CN111317832A - 一种制备放射性药物的冻干药盒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备放射性药物的冻干药盒及其制备方法和应用。冻干药盒由生长抑素类似物P2045、氯化亚锡、抗坏血酸、α‑D‑葡庚糖酸钠、盐酸和超纯水组成；生长抑素类似物P2045、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂抗坏血酸和α‑D‑葡庚糖酸钠的质量比为0.01～0.5：1～10：5～30：10～100。制备方法包括：(1)将生长抑素类似物P2045、抗坏血酸和α‑D‑葡庚糖酸钠分别用超纯水溶解；(2)将氯化亚锡溶于稀盐酸，制备氯化锡溶液；(3)将(1)和(2)中各个溶液混合均匀、灭菌过滤、分装、冷冻干燥、压盖密封，得到制备放射性药物的冻干药盒。本发明的制备放射性药物的冻干药盒稳定性好、放射化学纯度高，同时制备方法更加简单快捷。

Description

一种制备放射性药物的冻干药盒及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于放射性药物领域，具体地说，涉及一种制备放射性药物的冻干药盒及其制备方法和应用。
背景技术
生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)广泛存在于人体肿瘤中，绝大多数神经内分泌肿瘤、胃肠胰内分泌肿瘤含有SSTR，如垂体瘤、脑膜瘤、髓样甲状腺瘤、胰腺癌、胰岛细胞癌等。此外，在小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤组织中SSTR也有较高的表达，各种肿瘤中SSTR的阳性率如下表1所示。目前SSTR已成为多种肿瘤诊治的一个有效靶点。
表1各种肿瘤中SSTR的阳性率
Figure BDA0002428180980000011
P2045是一种类似于生长抑素的环状寡肽，化学结构为环酪氨酸-D-色氨酸-赖氨 酸-苏氨酸-苯丙氨酸-(N-甲基)高半胱氨酸(乙酰基-β-2,3-二氨基丙酸-(4-氨基)苯丙氨酸-半胱氨酸-苏氨酸-丝氨酸)。P2045可用核素188Re和99mTc标记，并可特异性地结合到SSTR上。188Re-P2045可直接特异性地杀伤SSTR阳性的肿瘤细胞。如下所示的式I和式II分别为P2045和188Re-P2045的化学结构。
Figure BDA0002428180980000021
式I P2045的结构
Figure BDA0002428180980000022
式II 188Re-P2045的结构
188Re是一个核性质十分适于治疗的放射性核素，其主要发射β射线和15％的γ射线，半衰期为16.98小时，其β射线最大能量为2.12MeV，这样高能的β射线在软组织的最大射程为10.4mm，平均穿透深度为3.1mm，适合内照射治疗；其γ射线的能量为155KeV，适合显像监测药物体内分布，进行药代动力学研究。其最主要的有点是可以方便的从188W-188Re发生器制备得到，发生器可以经生理盐水淋洗后得到高比活度的Na188ReO4生理盐水溶液。188W-188Re发生器配合药盒即可方便地得到制剂。
核素标记的P2045已在临床上显示出优异的诊疗特性，且安全性较好。CarolA.Nelson 等人发现188Re-P2045可抑制小鼠胰腺癌细胞的生长，而且未发现组织学和血液学不良反应 (Nelson CA et al.Society of Nuclear Medicine.2014；55:2020-2025)。Martin J.Edelman等开展的一项188Re-P2045治疗晚期肺癌的Ⅰ期临床研究，8例接受188Re-P2045治疗的患者中有5 例病情稳定期在8周以上，中位总体生存期达到11.5个月，主要不良反应为温和的淋巴细胞减少症(Edelman MJ et al.J Thorac Oncol.2009；4:1550–1554)。
Carol A.Nelson等报道了一种P2045冻干药盒，并用核素188Re标记，应用于AR42J胰腺癌小鼠模型的研究(Nelson CA et al.Society of Nuclear Medicine.2014；55:2020-2025)。该冻干药盒的成分包括53μg P2045、25mgα-D-葡庚糖酸钠、850μg氯化亚锡以及100μg乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)；另外需要准备20mg龙胆酸及10mg抗坏血酸。将此冻干药盒用1100MBq Na188ReO4溶解后沸水浴加热15分钟，同时将龙胆酸与抗坏血酸用生理盐水溶解，待药盒反应液冷却至室温后，将龙胆酸-抗坏血酸溶液加入至药盒反应液中，即可得到188Re-P2045制剂。该技术的特点为两步法反应，第一步需要先将药盒用高活性Na188ReO4溶液溶解、沸水浴加热，第二步待溶液冷却后再加入抗氧化剂。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种制备放射性药物的冻干药盒及其制备方法和应用。本发明的制备放射性药物的冻干药盒稳定性好、放射化学纯度高，同时制备方法更加简单快捷。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
本发明的第一目的是提供一种制备放射性药物的冻干药盒，冻干药盒由生长抑素类似物 P2045、氯化亚锡、抗坏血酸、α-D-葡庚糖酸钠、盐酸和超纯水组成。
现有的制备放射性药物的冻干药盒包括独立包装的两部分，其中一部分包括P2045、α-D- 葡庚糖酸钠、氯化亚锡以及乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)；另一部分包括抗氧化剂：龙胆酸及抗坏血酸。使用时，第一部分的冻干药盒用1100MBq Na188ReO4溶解后沸水浴加热，待反应液冷却至室温后，再将第二部分的龙胆酸-抗坏血酸的溶液加入至反应液中，制备得到188Re-P2045制剂。如此，现有的药盒中包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)，但EDTA-2Na 本身也是一种金属离子螯合剂，可能在反应中会与一部分188Re离子螯合，导致目标化合物的放射化学纯度下降；另外，游离的EDTA-2Na进入体内可以与体内的钙离子等金属离子络合，有降低血钙的风险。而抗氧化剂包括龙胆酸和抗坏血酸两种，且独立包装，因此药盒在使用时，需要进行两步法反应，在第二步才加入两种抗氧化剂保护目标化合物。因此，使用试剂种类多且操作步骤多，影响了使用的便捷性。
本申请中，对冻干药盒的组方和工艺做了改进。首先，相较于文献配方，本发明提供的冻干药盒中不含EDTA-2Na，能够避免188Re离子的损失，也避免游离的EDTA-2Na可能对人体造成的风险。其次，本申请的冻干药盒的抗氧化剂仅使用抗坏血酸，并且将抗氧化剂抗坏血酸直接添加在冻干药盒中，该抗氧化剂不仅可以保护目标化合物，还可以保护药盒中的氯化亚锡不被氧化，且制备得到的目标化合物仍然具有较好的稳定性。因此，在实际应用时只需通过一步法反应即可得到188Re-P2045制剂，不需再进行第二步，不需要再额外加入抗氧化剂，可以节省成本，同时简化了使用步骤，提高了使用便捷性。
进一步的方案，所述的生长抑素类似物P2045、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠的质量比为0.01～0.5：1～10：5～30：10～100。
由于氯化亚锡极易被氧化的特点，本发明提供的药盒增加了氯化亚锡的含量，并且药盒中的抗氧化剂可以有效保护氯化亚锡不被氧化，极大提高了冻干药盒的稳定性。使用本申请冻干药盒所得的188Re-P2045制剂，其放射化学纯度更高，稳定性更好。
进一步的方案，所述的生长抑素类似物P2045、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠的质量比为0.03：1：6：16。
本发明的第二目的是提供一种上所述方案所述制备放射性药物的冻干药盒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将生长抑素类似物P2045、抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠分别用超纯水溶解；
(2)将氯化亚锡溶于稀盐酸，制备氯化锡溶液；
(3)将(1)和(2)中各个溶液混合均匀、灭菌过滤、分装、冷冻干燥、压盖密封，得到制备放射性药物的冻干药盒。
进一步的方案，所述步骤(1)中，在无菌操作条件下，将氯化亚锡溶于稀盐酸，所述氯化锡的质量与稀盐酸的摩尔数的比值为1～10：0.001～0.1。
优选的，每份药盒中，将1～10mg的氯化亚锡溶于0.001～0.1mmol的稀盐酸中。
进一步的方案，所述步骤(1)中，在无菌操作条件下，将生长抑素类似物P2045、抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠分别用超纯水溶解，混合，制成混合溶液；
进一步的方案，所述步骤(1)中，在惰性气体保护条件下，将氯化锡溶液滴入步骤(1) 制备的混合溶液中，充分混合均匀，定容。
本发明的第三目的是提供一种如上方案所述的制备放射性药物的冻干药盒的使用方法，包括：取Na188ReO4溶液注入所述的冻干药盒中进行标记，在密封条件下置沸水浴中加热20～60分钟，取出后冷却至室温，调pH，过滤灭菌，制得188Re-P2045制剂。
进一步的方案，用醋酸钠调节pH至4.0～6.0。
本发明的第四目的是提供一种如上方案所述的制备放射性药物的冻干药盒在制备188Re-P2045制剂中的应用；
优选的，制备的188Re-P2045制剂用于治疗生长抑素受体呈阳性的肿瘤，优选神经内分泌瘤、肺癌、胰腺癌。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
1、本发明的冻存药盒中不含有EDTA-2Na，提高了氯化亚锡的含量，且含有抗氧化剂，抗氧化剂可以有效保护氯化亚锡不被氧化，因此，本申请的冻存药盒的稳定性提高，用药安全性提高。本发明的冻存药盒在2～8℃冷藏保存6个月后，标记率仍然≥90％。
2、本发明将抗氧化剂直接添加在冻存药盒中，不仅能够提高冻存药盒的稳定性，还简化了药盒的使用步骤，实现了一步法反应，操作便捷，提高使用效率，提高了生产和应用便捷性，也降低了生产成本。
3、配合188W-188Re发生器，本发明的冻存药盒可以随时、方便地制备188Re标记的治疗生长抑素受体阳性肿瘤的制剂，放射化学纯度高、稳定性好，并且在靶器官中的摄取率高，靶向性好。
附图说明
附图作为本发明的一部分，用来提供对本发明的进一步的理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但不构成对本发明的不当限定。显然，下面描述中的附图仅仅是一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。在附图中：
图1是本发明试验例1中188Re标记P2045后15min丙酮相、饱和盐水相及甲醇醋酸铵相TLC扫描图谱；其中A为丙酮相，B为饱和盐水相，C为甲醇醋酸铵相；
图2是本发明试验例1中188Re-P2045配合物的HPLC图谱；
图3是本发明试验例3中P2045冻干药盒的长期稳定性分析的结果；
图4是本发明试验例4中188Re-P2045在动物体内的SPECT/CT显像结果，箭头所示的方向为肿瘤组织；
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 P2045冻干药盒的制备(30瓶)：
在无菌条件下，称取1.6gα-D-葡庚糖酸钠溶于8mL超纯水；称取600mg抗坏血酸溶于10mL超纯水；称取3mg P2045溶于3mL超纯水。
分别取7.5mLα-D-葡庚糖酸钠溶液、10mL抗坏血酸溶液、3mL P2045溶液并充分混合得到混合溶液。
在氮气保护下称取100mg二水氯化亚锡，溶于1mL 0.1mol/L稀盐酸。取0.9mL氯化亚锡稀盐酸溶液滴入上述混合溶液，边加边摇晃。最后加入超纯水定容至30mL。
充分混合均匀、并经过灭菌过滤器过滤后，分装，每瓶1mL，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件10毫托下压盖密封，即得P2045冻干冻干药盒。
实施例2 P2045冻干药盒的制备(30瓶)：
在无菌条件下，称取750mgα-D-葡庚糖酸钠溶于4mL超纯水；称取150mg抗坏血酸溶于4mL超纯水；称取0.3mg P2045溶于1mL超纯水。
分别取3.2mLα-D-葡庚糖酸钠溶液、4mL抗坏血酸溶液、1mL P2045溶液并充分混合得到混合溶液。
在氮气保护下称取37.5mg二水氯化亚锡，溶于1mL 0.05mol/L稀盐酸。取0.8mL氯化亚锡稀盐酸溶液滴入上述混合溶液，边加边摇晃。最后加入超纯水定容至30mL。
充分混合均匀、并经过灭菌过滤器过滤后，分装，每瓶1mL，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件10毫托下压盖密封，即得P2045冻干冻干药盒。
实施例3 P2045冻干药盒的制备(30瓶)：
在无菌条件下，称取3gα-D-葡庚糖酸钠溶于14mL超纯水；称取900mg抗坏血酸溶于8mL超纯水；称取15mg P2045溶于4mL超纯水。
分别取14mLα-D-葡庚糖酸钠溶液、8mL抗坏血酸溶液、4mL P2045溶液并充分混合得到混合溶液。
在氮气保护下称取300mg二水氯化亚锡，溶于2mL 0.03mol/L稀盐酸。取2mL氯化亚锡稀盐酸溶液滴入上述混合溶液，边加边摇晃。最后加入超纯水定容至30mL。
充分混合均匀、并经过灭菌过滤器过滤后，分装，每瓶1mL，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件10毫托下压盖密封，即得P2045冻干冻干药盒。
实施例4 P2045冻干药盒的制备(30瓶)：
在无菌条件下，称取800mgα-D-葡庚糖酸钠溶于5mL超纯水；称取300mg抗坏血酸溶于8mL超纯水；称取5mg P2045溶于4mL超纯水。
分别取5mLα-D-葡庚糖酸钠溶液、8mL抗坏血酸溶液、4mL P2045溶液并充分混合得到混合溶液。
在氮气保护下称取100mg二水氯化亚锡，溶于1mL 0.01mol/L稀盐酸。取1mL氯化亚锡稀盐酸溶液滴入上述混合溶液，边加边摇晃。最后加入超纯水定容至30mL。
充分混合均匀、并经过灭菌过滤器过滤后，分装，每瓶1mL，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件10毫托下压盖密封，即得P2045冻干冻干药盒。
实施例5 P2045冻干药盒的制备(30瓶)：
在无菌条件下，称取2gα-D-葡庚糖酸钠溶于10mL超纯水；称取500mg抗坏血酸溶于10mL超纯水；称取10mg P2045溶于5mL超纯水。
分别取10mLα-D-葡庚糖酸钠溶液、10mL抗坏血酸溶液、5mL P2045溶液并充分混合得到混合溶液。
在氮气保护下称取200mg二水氯化亚锡，溶于2mL 0.01mol/L稀盐酸。取2mL氯化亚锡稀盐酸溶液滴入上述混合溶液，边加边摇晃。最后加入超纯水定容至30mL。
充分混合均匀、并经过灭菌过滤器过滤后，分装，每瓶1mL，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件10毫托下压盖密封，即得P2045冻干冻干药盒。
实施例6 188Re–P2045制剂的制备：
根据患者体重，按10～60MBq/kg的剂量，在无菌条件下，取Na188ReO4生理盐水淋洗液注入P2045冻干药盒中进行标记；在密封条件下置沸水浴中加热20～60分钟，取出后冷却至室温，用1mol/L醋酸钠调节pH至4.0～6.0，过滤灭菌，制得188Re-P2045制剂。
具体的，本实施例中，取1800MBq Na188ReO4生理盐水淋洗液2mL注入实施例1中所得 P2045冻干药盒中进行标记，密封条件置于沸水浴中加热40分钟，取出并自然冷却至室温，用1mol/L醋酸钠调节pH至4.8。经灭菌过滤器过滤后即得188Re–P2045注射液。
该制剂为无色澄明液体，pH为4.0～6.0，放射化学纯度≥90％。在常温(10～30℃)下放置72小时后，放射化学纯度仍然≥90％。
试验例1制备的188Re-P2045制剂的标记率测定
采用三溶剂纸层析法和薄层层析法测定实施例6中188Re-P2045制剂的标记率。
取待测样适量，参照上行纸层析法滴在层析纸和薄层层析硅胶板上，分别置于系统1(展开剂为丙酮)、系统2(展开剂为饱和氯化钠溶液)及系统3(展开剂为甲醇：1.0M醋酸铵(1:1))。取出吹干，用薄层色谱扫描仪(TLC)，测量纸层析带及薄层层析板上放射性分布，计算Rf 值及各组分的峰面积。
采用三溶剂纸层析法和薄层层析法测定188Re-P2045制剂的放射化学纯度为95％(图1)。 HPLC分析法对三溶剂纸层析法和薄层层析法结果进行验证，证明该检测方法准确可靠(图 2)。
试验例2制得的188Re-P2045制剂的稳定性测定
将实施例6制得的188Re-P2045制剂分别至于恒温水浴(25℃)中冰箱冷藏室(2～8℃) 中，每隔8小时取样，用三溶剂纸层析法和薄层层析法测定其放射化学纯度。
结果，制得的188Re-P2045制剂在25℃保存72小时后，放射化学纯度仍然≥90％；在 2～8℃保存7天后，放射化学纯度仍然≥90％。
试验例3P2045冻干药盒长期稳定性观察：
采用实施例1的方案制备P2045冻干药盒，然后将新鲜的冻干药盒、分别存储2周、1个月、2个月、4个月及6个月的P2045冻干药盒(均为2～8℃冷藏保存)，均用1800MBqNa188ReO4生理盐水淋洗液标记，沸水浴中加热40分钟后冷却至室温，分别用三溶剂纸层析法和薄层层析法测定各188Re-P2045制剂的放射化学纯度，观察P2045冻干药盒的长期稳定性，并检测各制剂的无菌及内毒素指标。
结果如图3所示，P2045冻干药盒在2～8℃冷藏保存的条件下，6个月后，其标记率依然≥90％。其无菌和内毒素检查也仍符合标准。
试验例4 188Re–P2045在动物体内的靶向性研究：
取人胰腺来源的神经内分肿瘤细胞接种于小鼠，建立荷神经内分泌瘤小鼠模型。实施例 6中获得的188Re–P2045溶液，量取37MBq，通过尾静脉注射到荷瘤小鼠体内。利用1.5％异氟烷/氧气将其麻醉、固定在扫描床上，分别于1h、2h、4h、6h、10h和24h进行Nano-SPECT/CT 显像(采集计数大于5×105，能窗20％，能峰155keV)。24h的显像结果如附图4所示，箭头所示的方向为肿瘤组织。结果显示肿瘤组织部位放射性浓聚明显。188Re-P2045经肾脏代谢，非靶器官及非代谢器官几乎无放射性摄取，提示188Re-P2045制剂具有良好的靶向性。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种制备放射性药物的冻干药盒，其特征在于，冻干药盒由生长抑素类似物P2045、氯化亚锡、抗坏血酸、α-D-葡庚糖酸钠、盐酸和超纯水组成。
2.根据权利要求1所述的一种制备放射性药物的冻干药盒，其特征在于，所述的生长抑素类似物P2045、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠的质量比为0.01～0.5：1～10：5～30：10～100。
3.根据权利要求2所述的一种制备放射性药物的冻干药盒，其特征在于，所述的生长抑素类似物P2045、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠的质量比为0.03：1：6：16。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的制备放射性药物的冻干药盒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将生长抑素类似物P2045、抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠分别用超纯水溶解；
(2)将氯化亚锡溶于稀盐酸，制备氯化锡溶液；
(3)将(1)和(2)中各个溶液混合均匀、灭菌过滤、分装、冷冻干燥、压盖密封，得到制备放射性药物的冻干药盒。
5.根据权利要求4所述的制备放射性药物的冻干药盒的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在无菌操作条件下，将氯化亚锡溶于稀盐酸，所述氯化锡的质量与稀盐酸的摩尔数的比值为1～10：0.001～0.1；
优选的，每份药盒中，将1-10mg的氯化亚锡溶于0.001～0.1mmol的稀盐酸中。
6.根据权利要求4所述的制备放射性药物的冻干药盒的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在无菌操作条件下，将生长抑素类似物P2045、抗坏血酸和α-D-葡庚糖酸钠分别用超纯水溶解，混合，制成混合溶液。
7.根据权利要求7所述的制备放射性药物的冻干药盒的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在惰性气体保护条件下，将氯化锡溶液滴入步骤(1)制备的混合溶液中，充分混合均匀，定容。
8.一种如权利要求1-3任意一项所述的制备放射性药物的冻干药盒的使用方法，其特征在于，取Na188ReO4溶液注入所述的冻干药盒中进行标记，在密封条件下置沸水浴中加热20～60分钟，取出后冷却至室温，调pH，过滤灭菌，制得188Re-P2045制剂。
9.根据权利要求8所述的制备放射性药物的冻干药盒的使用方法，其特征在于，用醋酸钠调节pH至4.0～6.0。
10.一种如权利要求1-3任意一项所述的制备放射性药物的冻干药盒在制备188Re-P2045制剂中的应用；
优选的，制备的188Re-P2045制剂用于治疗生长抑素受体呈阳性的肿瘤，优选神经内分泌瘤、肺癌、胰腺癌。
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