CN111315862A - 具有包含柱结构的歧管的细胞培养设备 - Google Patents
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Abstract
一种细胞培养设备包括细胞培养模块，所述细胞培养模块包括多个细胞培养室。歧管沿着细胞培养模块的侧面将多个细胞培养室连接在一起。歧管包括连接到细胞培养模块的侧面的侧壁基础结构以及作为侧壁基础结构的整体部分形成的柱结构。柱结构限定了通过歧管并且到达细胞培养室入口以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
Description
交叉引用
本申请要求2017年11月6日提交的题为“Cell Culture Apparatuses withManifolds Including Column Structures”(具有包含柱结构的歧管的细胞培养设备)的第62/582,086号美国临时申请的优先权权益，通过引用将该申请的详细内容全文纳入本文。
技术领域
本公开涉及用于培养细胞的设备，具体地，涉及具有包含柱结构的歧管的细胞培养设备。
背景技术
构造了许多类型的细胞培养制品以提供用于培养细胞的堆叠或可堆叠单元。例如，T形烧瓶通常被制成具有平坦的顶部和底表面，这使得能够堆叠T形烧瓶，从而节约空间。一些改良的T形烧瓶在烧瓶内具有多个平行培养表面以减少与填充和排空有关的时间和精力。其他培养设备是具有多个平行或堆叠的培养表面的多部件组件。操纵堆叠的细胞培养装置可能具有挑战性。需要填充这些装置，通常在其侧面上进行，然后翻转以使细胞培养表面是水平的。填充和操纵这些大型装置可能具有挑战性，而当这些大型装置填充有液体时，它们可能很重。此外，维持这些装置的完整性和无菌性是重要的。
一种示例性的细胞培养制品是康宁公司(Corning)的HYPERStackTM系统。HYPERStackTM系统包括由各个组合堆叠(stackette)层形成的多个模块，其可通过连接到管接头的挠性管互连。模块互连以填充和排空HYPERStackTM系统。阀和其他装置可用于控制流体流入和流出HYPERStackTM系统。这些阀和其他装置的使用可能繁琐，并且提供了潜在的泄漏位置。需要容量增加并且流动控制特征得到改进的改进的细胞培养制品。此外，期望在更易于操作、填充和排空的细胞培养制品中减少泄漏和污染的风险，最大程度地减少昂贵的培养基和贵重的细胞的浪费使用。
发明内容
在第1方面中，一种细胞培养设备，其包括：细胞培养模块，其包括多个细胞培养室；以及沿着细胞培养模块的侧面将多个细胞培养室连接在一起的歧管，所述歧管包括连接到细胞培养模块的侧面的侧壁基础结构以及作为侧壁基础结构的整体部分形成的柱结构，所述柱结构限定了通过歧管并到达细胞培养室入口以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
根据第2方面，提供了如方面1所述的细胞培养设备，其中，所述细胞培养设备包括多个细胞培养模块，所述歧管包括歧管区段，每个歧管区段与其中的一个细胞培养模块相关。
根据第3方面，提供了如方面2所述的细胞培养设备，其中，每个歧管区段包括侧壁基础结构区段和柱结构区段，所述柱结构区段作为侧壁基础结构区段的整体部分来形成。
根据第4方面，提供了如方面3所述的细胞培养设备，其中，相邻的歧管区段的柱结构区段互连并且流体连通。
根据第5方面，提供了如方面4所述的细胞培养设备，其中，相邻的歧管区段的柱结构区段通过密封圈互连。
根据第6方面，提供了如方面5所述的细胞培养设备，其中，密封圈密封相邻的歧管区段的柱结构区段之间的界面。
根据第7方面，提供了如方面5或6所述的细胞培养设备，其中，密封圈包括相对较厚的部分，其通过相对较薄的部分分开，所述相对较薄的部分为凹口形式，并且限定了相比于厚部分挠性增加的区域。
根据第8方面，提供了如方面5-7中任一方面所述的细胞培养设备，其中，每个柱结构区段包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
在第9方面中，一种形成细胞培养室的方法，所述方法包括：将一个细胞培养模块堆叠在另一个细胞培养模块上，所述细胞培养模块包括多个细胞培养室；以及使用歧管连接细胞培养室，所述歧管包括侧壁基础结构以及作为侧壁基础结构的整体部分形成的柱结构，所述柱结构限定了通过歧管并到达细胞培养室以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
根据第10方面，提供了如方面9所述的方法，其中，所述歧管包括歧管区段，所述方法包括：将每个歧管区段连接到其中的一个细胞培养模块。
根据第11方面，提供了如方面10所述的方法，其中，每个歧管区段包括侧壁基础结构区段和柱结构区段，所述柱结构区段作为侧壁基础结构区段的整体部分来形成。
在第12方面中，提供了一种如方面11所述的方法，其包括：使相邻歧管区段的柱结构区段连接，以使得相邻歧管区段的柱区段流体连通。
在第13方面中，提供了如方面12所述的方法，其包括：通过密封圈连接相邻歧管区段的柱结构区段。
在第14方面中，提供了如方面13所述的方法，其中，使用密封圈密封相邻歧管区段的柱结构区段之间的界面。
在第15方面中，提供了如方面13或14所述的方法，其中，密封圈包括相对较厚的部分，其通过相对较薄的部分分开，所述相对较薄的部分为凹口形式，并且限定了相比于厚部分挠性增加的区域。
在第16方面中，提供了如方面13-15中任一方面所述的方法，其中，每个柱结构区段包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
在第17方面中，一种细胞培养设备，其包括：至少两个细胞培养模块，每个细胞培养模块包括至少两个细胞培养室；以及将所述至少两个细胞培养歧管连接在一起的歧管，所述歧管包括多个歧管区段，每个歧管区段包括侧壁基础结构区段以及作为侧壁基础结构区段的整体部分形成的柱结构区段，所述柱结构区段连接在一起并且限定了通过歧管并到达细胞培养室以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
在第18方面中，提供了如方面17所述的细胞培养设备，其中，相邻的歧管区段的柱结构区段通过密封圈互连。
在第19方面中，提供了如方面18所述的细胞培养设备，其中，密封圈密封相邻的歧管区段的柱结构区段之间的界面。
在第20方面中，提供了如方面18所述的细胞培养设备，其中，每个柱结构区段包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
在第21方面中，一种细胞培养设备，其包括：细胞培养模块，其包括多个细胞培养室；将细胞培养室连接在一起的流体歧管，所述流体歧管包括侧壁基础结构和柱结构，所述柱结构限定了允许对细胞培养室进行填充和排空的流体流动路径；以及空气歧管，其将所述至少两个细胞培养歧管连接在一起，所述空气歧管包括侧壁基础结构和柱结构，所述空气歧管的柱结构限定了允许对细胞培养室进行填充和排空的流体流动路径，其中，空气歧管的柱结构包括一个或多个缩进结构，其向空气歧管的柱结构提供颈缩区域。
根据第22方面，提供了如方面21所述的细胞培养设备，其中，空气歧管包括歧管区段，每个歧管区段与所述至少两个细胞培养模块中的一者相关，并且每个歧管区段包括侧壁基础结构区段和柱结构区段，所述柱结构区段作为侧壁基础结构区段的整体部分来形成。
根据第23方面，提供了如方面22所述的细胞培养设备，其中，每个柱结构区段包括缩进结构。
根据第24方面，提供了如方面21-23中任一方面所述的细胞培养设备，其还包括具有内部体积的立管，所述立管位于空气歧管的柱结构与空气歧管的柱结构的空气出口管之间。
根据第25方面，提供了如方面21-24中任一方面所述的细胞培养设备，其还包括与空气歧管的柱结构流体连通的空气出口管，所述空气出口管的中心轴侧向偏离空气歧管的柱结构的中心轴。
在一个附加的方面中，提供了一种细胞培养设备，其包括：包括多个细胞培养室的细胞培养模块；每个细胞培养室具有顶部、底部和侧壁，从而限定了用于培养细胞的内部空间；其中，每个细胞培养室包括在细胞培养室的侧壁中的至少一个入口，流体可通过该入口流入和流出细胞培养室；其中，所述多个细胞培养室彼此堆叠以形成细胞培养模块；歧管，其包括侧壁基础结构和柱；其中，所述歧管沿着细胞培养模块的侧面排列；其中，所述歧管提供了从歧管开口出发，通过细胞培养入口到每个细胞培养室的流体路径；其中，所述歧管开口在堆叠在最顶部的细胞培养室上方延伸；并且其中，所述柱在歧管内侧提供了扩大的体积，从而使流体能够通过歧管流到细胞培养室入口。
本文所述的培养设备可以堆叠成多层培养室组件，其中，各个室或各组室通过一个或多个歧管彼此连接。所述歧管包括作为歧管的整体部分形成的柱结构。所述柱结构可以便于将所述培养设备作为封闭或开放系统来使用，并且可以促进填充和/或排空所述培养设备而不需要只在填充和/或过程中有的任何翻转或重新定位培养组件。当结合附图阅读时，根据以下详述将更容易地理解该优点和其他优点。
附图说明
图1是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的包括歧管的细胞培养设备的透视图；
图2是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于图1的细胞培养设备的具有组合堆叠层的堆叠体的示意图；
图3A是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于图1的细胞培养设备的多个模块连接器的示意图；
图3B是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于图1的细胞培养设备的单一歧管连接器的示意图；
图3C是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于图1的细胞培养设备的包括柱结构的歧管的示意图；
图3D是图3C的包括柱结构的歧管的侧视示意图；
图4是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于图1的细胞培养设备的另一种歧管的示意图；
图5是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的图1的细胞培养设备沿着线5-5的截面图；
图6是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的包括歧管的细胞培养设备的另一个实施方式的示意图；
图7根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了其中对多个细胞培养设备进行平行填充的填充操作；
图8根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了其中对多个细胞培养设备进行连续填充的另一种填充操作；
图9根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了包括歧管的细胞培养设备的另一个实施方式；
图10根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了沿着图9的线10-10的细胞培养设备的截面图；
图10A根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了对图9的细胞培养设备的歧管进行组装的方法；
图11是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的用于细胞培养设备的歧管的另一个实施方式的示意图；
图12根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了其中对多个细胞培养设备进行平行填充的填充操作；
图13根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了其中对多个细胞培养设备进行连续填充的另一种填充操作；
图14根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了用于细胞培养设备的歧管的另一个实施方式；
图15根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，例示了细胞培养设备的另一个实施方式的前视图；
图16例示了图15的细胞培养设备的另一个前视图；
图17例示了图16的细胞培养设备的侧视图；
图18例示了图16的细胞培养设备的截面图；
图19是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的沿着线19-19的图15的细胞培养设备的截面图，其例示了填充过程；
图20A是例示了填充线的图19的截面图；
图20B是例示了填充线行进的图19的截面图；以及
图20C是例示了填充线行进的图19的截面图.
附图不必按比例绘制。图中使用的相同附图标记表示相同的部分、步骤等。但应理解，在给定的附图中使用附图标记来表示某部件并不会对另一附图中用相同附图标记标出的部件构成限制。另外，使用不同附图标记来表面部件不旨在表示附图标记不同的部件不能是相同或相似的。
具体实施方式
在以下具体实施方式中，参照构成具体实施方式的一部分的附图，其中以说明性方式显示了装置、系统和方法的多个具体的实施方式。应理解，设想了其他实施方式并且可以做出这些实施方式而不会偏离本公开的范围或精神。因此，以下具体实施方式不旨在是限制意义上的。
除非另外说明，本文中使用的所有科技术语的含义具有本领域通用的含义。本文提供的定义是用来帮助理解本文经常用到的某些术语，不对本公开的范围构成限制。
在本说明书和所述权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括具有多个所指对象的实施方式，除非文中有明确的相反表示。如本说明书和所附权利要求书所用，“或”字通常在其包括“和/或”的含义上使用，除非文中有明确的相反表示。
如在本文中所使用的，“具有”、“具备”、“含有”、“包括”、“包含”、“含”等以其开放含义使用，并且一般意为“包括但不限于”。
本公开尤其描述了细胞培养模块，其包括在细胞培养室中的多个生长或培养表面，所述细胞培养室通过歧管连接在一起以形成细胞培养模块。细胞培养模块还可以通过歧管连接到另外的细胞培养模块以形成堆叠的细胞培养设备。所述多个培养表面以多层构造堆叠。所述歧管包括作为歧管的整体部分形成的一体式柱结构。柱结构包括入口端口，并且提供了从入口端口出发的流体流动路径的至少一部分，其与细胞培养模块中的单个细胞培养室流体连通。所述歧管可以被构造成至少部分根据歧管和柱结构的构造，允许从顶部向下，从底部向上和/或同时从顶部向下及从底部向上对各个细胞培养室或成组细胞培养室进行填充。歧管和相关的柱结构可以提供柱结构可连接到挠性管的封闭系统，以在细胞培养设备的使用期间，使细胞培养室与环境隔离。在另一个实施方式中，歧管和相关的柱结构可以提供开放系统，其中，流体可从环境直接倒入柱结构中(例如，通过移除盖子倒入)。
具有多个堆叠层或者可堆叠形成各个层的几乎任何细胞培养制品可适于包括如本文所述的歧管。这些细胞培养制品的实例包括T形烧瓶、TRIPLE-FLASK细胞培养容器(Nunc.,Intl.公司)、HYPERFlaskTM细胞培养容器(康宁股份有限公司(Corning,Inc.))、CellSTACKTM细胞培养室(康宁股份有限公司)、
模块(康宁股份有限公司)、CELLFACTORY培养设备(Nunc,Intl.公司)、HYPERStackTM以及题为Cell Culture System withManifold(具有歧管的细胞培养系统)的第9,752,111号美国专利中所述的细胞培养制品。
参考图1，细胞培养设备10包括三个细胞培养模块12、14和16，每个细胞培养模块包含多个细胞培养室18，它们彼此堆叠以形成多层细胞培养设备10。每个细胞培养室18是具有顶部、底部和侧壁的单独的细胞培养层，所述顶部、底部和侧壁限定了用于培养细胞的内部空间。在实施方式中，顶部、底部、侧壁或这些的组合可以是气体可渗透的。在实施方式中，在每个细胞培养室的侧壁中具有入口，其毗邻或连接到歧管20和22，以允许流体从歧管20或22流到每个细胞培养室18中。每个细胞培养模块12、14和16采用两个歧管20和22。液体可以通过第一歧管20进入和离开模块12、14和16的细胞培养室。因此，第一歧管20可以被称为流体歧管。空气可以通过第二歧管22进入和离开细胞培养模块12、14和16。因此，第二歧管22可以被称为空气歧管。
如图1所示，入口可以是带倒钩的入口34，当装置以细胞培养构造布置以使得细胞培养室18水平时，所述入口在最顶部的组合堆叠件或细胞培养室18上方延伸。
图2示出了细胞培养室18的构造。细胞培养模块12、14和16可以各自包括多个组合堆叠层24(也被称为细胞培养室18)，当堆叠在一起时，形成了多个细胞培养室18并且在其间具有导管空间(空气空间)25。图2是堆叠在一起以形成层状细胞培养室18的多个组合堆叠层24的示意图。细胞培养室18各自可以由大致透明的底部细胞培养表面26和大致透明的顶表面29以及侧壁(未示出)限定。细胞培养表面26毗邻导管空间25。细胞培养表面26可以包括气体可渗透，液体不可渗透的膜28。这便于在细胞培养室18与导管空间25之间传递气体，以通过气体可渗透、液体不可渗透的膜28与细胞培养设备10的外部气体连通。当在细胞培养室18中培养细胞时，细胞通过重力落到细胞培养表面26上，其中，它们在细胞培养室18中由细胞培养基浸泡，并且细胞能够通过位于其上的气体可渗透、液体不可渗透的膜28而获得氧气。回来参考图1，细胞培养模块12、14和16可以通过间隔件31、33和35彼此分离。间隔件31、33和35可为各个细胞培养模块12、14和16提供结构支撑。在一些实施方式中，间隔件31和/或33可以由另外的组合堆叠层24替代，以提供总数目更高的细胞培养室18。组合堆叠体24限定了细胞培养室18，它们堆叠在一起以形成模块12、14和16。进一步地，在细胞培养模块12的上方可以提供立管体积，以捕获残余空气，而不使空气驻留在细胞培养室18中。
如本文所述的细胞培养模块或其部分可以由任何合适的材料形成。优选地，用于接触细胞或培养基的材料可与细胞和培养基兼容。通常，细胞培养模块由聚合材料形成。合适的聚合物材料的实例包括聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚苯乙烯共聚物、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯丁二烯共聚物、完全氢化的苯乙烯聚合物、聚碳酸酯PDMS共聚物和聚烯烃，如聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚丙烯共聚物和环烯烃共聚物等。
在一些实施方式中，培养单元含有气体可渗透、液体不可渗透的膜28，以允许在细胞培养室18之间进行气体传递，并最终与细胞培养组件的外部气体传递。这样的培养单元可包括毗邻所述膜并且在细胞培养室外部的间隔件或间隔层，以允许堆叠的单元之间有空气流动。包含这种堆叠的气体可渗透的培养单元的细胞培养设备的一个商购实例是康宁公司的HYPERStackTM细胞培养设备。用于形成膜的合适的气体可渗透的聚合材料的实例包括聚苯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚烯烃、乙烯乙酸乙烯酯、聚甲基戊烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、或可相容的含氟聚合物、硅酮橡胶或共聚物、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)或这些材料的组合。只要制造以及与细胞生长的相容性允许，可以使用各种聚合材料。优选地，所述膜具有某厚度，该厚度允许穿过膜有效地传递气体。例如，聚苯乙烯膜的厚度可以是约0.003英寸(约75微米)，但是各种厚度同样允许细胞生长。因此，所述膜可以具有任何厚度，优选地，所述厚度在约25微米至250微米之间，或在约25微米至125微米之间。所述膜允许气体在组件的室与外部环境之间自由交换，并且可以为任何尺寸或形状。优选地，所述膜对设备的制造、处理和操纵有耐久性。
如上文参考图1所提到的，可以使用歧管20和22将细胞培养模块12、14和16以及它们各自的细胞培养室18连接在一起。也就是说，歧管20和22提供了将培养基和细胞引入到歧管中，并且引入到各自细胞培养室18中的流体路径。歧管20包括侧壁基础结构30和柱结构32，所述柱结构32作为侧壁基础结构30的整体部分形成，从而提供单一的歧管20。柱结构在歧管内侧提供了扩大的体积，以能够使流体通过歧管流到细胞培养室18。歧管包括歧管开口，如图1所示，其为倒钩结构34。在实施方式中，当设备以细胞培养取向布置时，歧管开口在堆叠在最顶部的细胞培养室18的上方延伸。柱结构32包括倒钩结构，并且提供了从倒钩结构到细胞培养模块12、14和16中的单个细胞培养室18的流体流动路径的至少一部分。歧管20可以被构造成允许通过例如端口52(如图2所示)来填充和排空细胞培养室18。柱结构32提供了扩大的体积，以允许更快且更有效地填充和排空细胞培养室18。
歧管22也包括侧壁基础结构30’和柱结构32’，所述柱结构32’作为侧壁基础结构30’的整体部分形成，从而提供单一的歧管22。柱结构32’包括倒钩结构34’，并且提供了从细胞培养模块12、14和16中的单个细胞培养室18到倒钩结构34’的至少部分的流体流动路径。歧管22可以被构造成通过允许空气进入和离开细胞培养设备10而允许填充和排空细胞培养室18。
参考图3A-3C，其例示了包括歧管20的任选的歧管组件36的示意图。首先参考图3A，其例示了模块连接器40、42和44的前视图。模块连接器40、42和44由合适的材料形成，所述材料用于独立地密封细胞培养模块12、14和16中的每一者，并且在细胞培养室18与单一的连接器46之间提供密封。如可见到的，模块连接器40、42和44各自包括周界48，其密封到歧管连接器46。模块连接器40、42和44还包括具有多个端口52的模块连接器主体50，每个端口52向各个细胞培养室18提供进口和出口。在实施方式中，当组装具有三个模块的设备时，这些模块连接器可以被固定到模块上以在歧管20与模块48之间有效的连接。
图3B例示了任选的单一的歧管连接器46。单一的歧管连接器46由合适的材料形成，所述材料用于在所有的模块连接器40、42和44与歧管20的侧壁结构30之间密封。单一的歧管连接器46包括周界48以及密封到歧管20的侧基础壁的中间部分49和51。单一的歧管连接器46还包括单一的歧管连接器主体54，其密封到模块连接器40、42和44的周界48，从而限定模块开口56、58和60。每个模块开口56、58和60的尺寸被设置成用于将模块连接器40、42和44的端口52暴露给歧管20与细胞培养室18之间的流体流动路径。
参考图3C，其例示了歧管20，并且包括侧壁基础结构30和柱结构32，所述柱结构32作为侧壁基础结构30的整体部分形成，从而提供单一的歧管20。侧壁基础结构30向着单一的歧管连接器46密封，从而在歧管20与细胞培养模块12、14和16之间提供不漏液体的密封。在一些实施方式中，柱结构32可以包括倒钩结构34，其可促进与用于在封闭系统中进行填充或排空操作的管连接。倒钩结构可以是与柱结构32分离的部件，或者可以与柱结构32成为整体。如果倒钩结构34是分离的部件，则可以使用将倒钩结构34附接于柱结构32的任何合适的方法，例如粘合剂、热结合、超声焊接、红外焊接、激光焊接等。分开形成倒钩结构34可以在组装期间增加对细胞培养设备10的可及性。与柱结构32整体形成倒钩结构34可以消除将倒钩结构34附接于柱结构32的步骤。图3D例示了歧管20的侧视图。
简要参考图4，歧管22和相关的歧管组件66可以包括与图3A-3C的歧管组件相同的特征。侧壁基础结构30’靠着单一的歧管连接器36’和模块连接器40’、42’和44’密封，从而在歧管22与细胞培养模块12、14和16之间提供不漏液体的密封。
参考图5，其例示了通过图1的线5-5的细胞培养设备10和歧管组件36的截面图。歧管组件36包括歧管20，其包括柱结构32。柱结构32提供流体流动路径P，其在歧管20与模块连接器40、42和44之间延伸并且通过端口52通往彼此堆叠的细胞培养室18。具体地，单一的连接器46位于歧管20的后方并且在歧管20与模块40、42和44之间密封。在一些实施方式中，在歧管20、单一的歧管连接器36和模块连接器40、42和44之间可以使用粘合剂或其他密封剂材料68。因此，流体流动路径P从倒钩结构34延伸，通过柱结构32并通过端口52进入到细胞培养室18中，所述端口52向细胞培养室18提供进口和出口。柱结构32提供放大的体积以提高流体流入和流出细胞培养室18，这提高了可填充和排空所述装置的速度。
各部件可通过任何合适的方法连接，包括粘合剂、热结合、超声焊接、红外焊接、激光焊接等。为了适应激光焊接，可以将黑色混到围绕每个连接器的外周延伸的一部分聚合物中。
图6例示了具有歧管组件72并且所述歧管组件72包括模块连接器74的12层(单个细胞培养模块)细胞培养设备70的示意图。在实施方式中，可以忽略上文所述的单一的歧管连接器。
参考图7，其例示了在填充操作期间的多个细胞培养设备10。在该实例中，细胞培养设备10均在柱结构32处连接到共同的流体进入线76以用于平行填充。柱结构32’连接到过滤器75。图8例示了使用歧管20和22两者来彼此连接的多个细胞培养设备10以用于连续填充。如可见到的，在不需要任何的侧转细胞培养设备10，然后将细胞培养设备10翻转成竖直的情况下，即可完成填充操作，而所述翻转可能是笨重的。或者，在实施方式中，例如，如图19所示，可以侧转所述装置以进行填充，或者在某个角处抬高以用于填充。
参考图9，细胞培养设备100的另一个实施方式包括三个细胞培养模块102、104和106，每个细胞培养模块包括多层细胞培养室108，如上所述。在该实施方式中，细胞培养模块102、104和106使用歧管110，其由多个歧管区段112、114和116形成，所述歧管区段112、114和116通过柱结构区段118、120和122连接在一起，所述柱结构区段118、120和122作为它们相应的歧管区段112、114和116的整体部分形成。如可见到的，从细胞培养设备100中移除了另一个空气流动歧管，从而暴露出了模块连接器124、126和128，它们与上文所述的那些模块连接器相似或相同。
参考图10，其例示了通过图9的线10-10的细胞培养设备100和歧管区段112、114和116的截面图。歧管110包括歧管区段112、114和116，其中，每个歧管区段112、114和116与细胞培养模块102、104和106相关。歧管区段112、114和116各自包括侧壁基础结构130、132和134以及柱结构区段118、120和122，所述柱结构区段118、120和122与相应的侧壁基础结构118、120和122整体形成。
参考图10，其例示了通过图9的线10-10的细胞培养设备100和歧管组件136的截面图。歧管组件136包括歧管110，其包括歧管区段112、114和116，每个歧管区段包括柱结构区段118、120和122。柱结构区段118、120和122提供了流体流动路径P，其通往彼此堆叠的细胞培养室138，如上文所述。模块连接器124、126和128位于歧管区段112、114和116的后方，并且在歧管区段112、114和116与细胞培养模块102、104和106之间密封。
柱结构区段118、120和122使用密封圈140和142来互连。密封圈140和142可以被容纳在护罩结构146a、146b和148a、148b中，并且包围柱结构区段118、120和122之间的界面152和154。密封圈140和142可以由适于将柱结构区段118、120和122连接在一起，但是还提供密封功能的任何材料，例如塑料或橡胶形成。密封圈140和142可以可释放地使用，或者永久地固定在护罩结构146与柱结构区段118、120和122之间，例如，通过焊接、粘合剂、重叠注塑等。进一步地，密封圈140和142可以由相对刚性材料或挠性材料或其组合来形成。密封圈140、142可以由弹性体形成，并且包括较厚的部分151和153，它们任选地通过相对较薄的部分155(例如凹口)分离，所述相对较薄的部分限定了挠性增加的区域，其可促进在界面152处靠着柱结构区段118、120和122密封。较厚的部分151和153在两个端部157和159处具有锥形引部，从而能够易于组装。
图10A例示了一种用密封圈140和142将柱结构区段118、120和122组装在一起的方法。柱结构区段118是上柱结构区段，其包括可形成为倒钩结构184的上端182，以及被容纳在密封圈140中的下端186。在一些实施方式中，下端186的壁厚度逐渐变小，以促进将下端186插入到密封圈140中。柱结构区段120是中间柱结构区段，其包括被容纳在密封圈140中的上端188以及被容纳在密封圈142中的下端190。下端190和上端188的壁厚度可以逐渐变小，以促进将上端188插入到密封圈140中，以及将下端190插入到密封圈142中。柱结构区段122是下柱结构区段，其包括被容纳在密封圈142中的上端192以及被封闭以防止流体从中通过的下端194。上端192的壁厚度逐渐变小，以促进将上端192插入到密封圈142中。
每个柱结构区段118、120和122包括护罩结构146a、146b、148a、148b。当组装时，相邻护罩结构146a、146b以及148a和148b面向彼此，从而形成围绕密封圈140和142的整个外周延伸的局部包壳。由相邻的护罩结构146所形成的这种局部包壳可保护密封圈140不被接触并且维持密封完整性。
在实施方式中，模块化细胞培养装置可以通过将一个细胞培养模块堆叠在另一个细胞培养模块上来组装，每个细胞培养模块包括多个细胞培养室；以及使用歧管连接各细胞培养室，所述歧管包括侧壁基础结构以及作为侧壁基础结构的整体部分形成的柱结构，所述柱结构限定了通过歧管并到达细胞培养室以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
参考图11，其例示了用于歧管组件165的歧管160的另一个实施方式，其类似于图3C的歧管。在该实施方式中，作为歧管160的整体部分的柱结构164的入口开口162位于歧管160的底部166，这与在顶部相反。柱结构164可以包括弯部168，以使得入口开口162面向外，从而促进填充和排空操作。
图12和13分别例示了使用图11的歧管进行多个细胞培养设备165的平行和连续填充。当装置竖直时(如图12所示)，或者当装置侧置时(例如如图19所示)，可发生填充。
参考图14，用于歧管组件172的歧管170的另一个实施方式包括作为歧管170的整体部分的柱结构174。在该实施方式中，柱结构174具有入口开口176，利用闭合结构178(例如盖子)，所述入口开口176是可打开和可闭合的。这种柱结构布置可提供开放系统，其中，细胞培养设备可通过将流体倒到柱结构174中来得到填充。歧管可用于一个或多个细胞培养模块。
参考图15-17，细胞培养设备200的另一个实施方式包括由图9的细胞培养设备提供的许多特征，并且包括三个细胞培养模块202、204和206，每个细胞培养模块含有多层细胞培养室208。如与图9的细胞培养设备一样，细胞培养模块202、204和206采用由多个歧管区段212、214和216形成的歧管210，所述歧管区段212、214和216通过柱结构区段218、221和222连接在一起，所述柱结构区段218、221和222作为它们相应的歧管区段212、214和216整体部分形成。另一个歧管220是空气流动歧管，其也由多个歧管区段222、224和226形成，所述歧管区段222、224和226通过柱结构区段228、230和232连接在一起，所述柱结构区段228、230和232作为它们相应的歧管区段222、224和226的整体部分形成。
图15例示了连接到倒钩结构238和240(图16)的入口管234和出口管236，其分别提供了与柱结构区段218、221、222和228、230、232的流体连通。每个入口管234和出口管236通过接头242连接到其相应的倒钩结构238和240。接头242可以具有与倒钩结构238和240的锁定连接，以抑制从倒钩结构238和240无意地拆卸入口管234和出口管236，并且还促进接头242与倒钩结构238和240之间的密封接合。
还参考图18，歧管210和220配备有立管244和246，其具有与柱结构区段218和228流体连通的内部体积248和250。立管244和246提供了至少部分位于细胞培养模块202上方的内部体积248和250，以在填充操作期间为液体和/或空气提供保持位置。具体地，立管246提供的内部体积250的尺寸被设置成允许空气在填充操作期间逸出柱结构区段228、230和232，这促进了细胞培养模块202、204和206的填充，并且减少了由于空气被滞留在歧管210和220而导致的空气袋。提供立管246和内部体积250还可使柱结构区段228、230和232的体积减小，这也可促进填充操作期间空气的排出以及减少由于空气被滞留在歧管210和220而导致的空气袋。
具体地，每个柱结构区段228、230和232包括缩进结构254，其向每个柱结构区段228、230和232提供了颈缩区域，其提供了比不具有缩进结构254时的更小的体积。缩进结构254还向柱结构区段228、230和232提供了与柱结构区段218、220和222的体积不同的体积，从而在柱结构250和252之间提供不对称的柱结构体积布置。在一些实施方式中，可以基于由缩进结构254所提供的体积减小来选择立管246的内部体积250。在一些实施方式中，立管246的内部体积250可以是由缩进结构254所提供的体积减小的至少50％，例如至少75％，例如至少100％或更大。
具体参考图18，细胞培养设备200与图9的细胞培养设备100之间的另一个差异在于，倒钩结构240提供了与柱结构252偏离的空气出口260。具体地，空气出口260具有中心轴A1，其侧向偏离由柱结构区段228、230和232所提供的柱结构252的中心轴A2。空气出口260的偏离布置抑制了液体培养基流到空气出口260中，这可接着到达与空气出口260连接的空气过滤器。
参考图19，在填充操作期间，细胞培养设备200可以倾斜并被支撑在间隔块300上。然后可以通过歧管210来填充细胞培养设备200，并且通过歧管220来排出空气。
图20A-20C例示了接近填充过程结束的填充进展，其示出了填充线F。可以对缩进结构154和/或立管246的形状进行选择，以一旦在整个细胞培养设备200得到填充，减少或者甚至除歧管220内的空气袋。如通过图20C可见到的，可以对缩进结构154的形状进行选择，以提供壁，其被成形成当细胞培养设备200倾斜到由间隔块300提供的预定角时，所述壁与填充线F齐平。另外，空气出口260的偏离布置允许用培养基完全填充歧管220，同时减少液体培养基流到空气出口260中，因为空气出口不与柱结构252对齐。此外，缩进结构154和/或立管246的这一角度使得能够尽可能地接近完全填充但不会过度填充。装置的过度填充可造成在操纵装置时，培养基溢出装置，并且可造成污染。例如，通常，在从装置延伸的管301(例如参见图18))中存在通气过滤器。如果通气过滤器被富含蛋白质的培养基润湿，则通气过滤器可能变得堵塞。堵塞的通气过滤器可阻止系统被适当地填充或排空，因为流动路径被阻断了。如果使用者拆卸通气过滤器进行清洗或使装置流动，这可产生污染风险。因此，提供缩进结构154和立管角允许更完全地填充所述装置但不会发生可导致污染或阻塞流体流动路径的过度填充。
如本文所述的歧管或其部分可以由任何合适的材料形成。例如，歧管或其部件可以由生物相容性聚合材料形成。在各个实施方式中，歧管由形成细胞培养模块的一种或多种材料形成。
应理解，歧管或细胞培养模块可以具有任何合适的尺寸。在许多所示实施方式中，柱结构或其部件被描述成具有圆化截面形状，但是应理解，它们可以具有任何合适的截面形状，例如矩形、椭圆形等。还应理解，细胞培养模块可以包括任何数目的细胞培养室。在一些实施方式中，细胞培养模块例如具有10个堆叠的细胞培养室或12个堆叠的细胞培养室。可以使其中的多个细胞培养模块彼此堆叠以形成细胞培养设备。在实施方式中，在细胞培养模块中可以组装任何数目的堆叠的细胞培养室，并且使歧管配备任何数目的细胞培养室。
因此，公开了具有包含柱结构的歧管的细胞培养设备的实施方式。本领域技术人员应理解，可利用所公开的实施方式之外的实施方式来实践本文所述的细胞培养设备和方法。所公开的实施方式是为了说明而非限制。
Claims (22)
1.一种细胞培养设备，其包括：
包括多个细胞培养室的细胞培养模块；
每个细胞培养室具有顶部、底部和侧壁，从而限定了用于培养细胞的内部空间；
其中，每个细胞培养室包括在细胞培养室的侧壁中的至少一个入口，液体可通过该入口流入和流出细胞培养室；
其中，多个细胞培养室彼此堆叠以形成细胞培养模块；
歧管，其包括侧壁基础结构和柱；
其中，所述歧管沿着细胞培养模块的侧面排列；
其中，所述歧管提供从歧管开口出发，通过细胞培养入口到每个细胞培养室的流体路径；
其中，所述歧管开口在堆叠在最顶部的细胞培养室上方延伸；
并且其中，所述柱在歧管内侧提供了扩大的体积，以能够使流体通过歧管流到细胞培养室入口。
2.如权利要求1所述的细胞培养设备，其包括彼此堆叠的多个细胞培养模块，并且所述歧管包括多个歧管，每个歧管沿着模块的侧面排列并且彼此堆叠；堆叠的歧管通过在相邻的堆叠的歧管之间的密封圈彼此流体连通。
3.如权利要求2所述的细胞培养设备，其中，密封圈在相邻的歧管区段的柱结构区段之间形成密封。
4.如权利要求3所述的细胞培养设备，其中，密封圈包括相对较厚的部分，其通过相对较薄的部分分开，所述相对较薄的部分为凹口形式，并且限定了相比于密封圈的厚部分挠性增加的区域。
5.如权利要求3所述的细胞培养设备，其中，每个柱包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
6.一种形成细胞培养设备的方法，所述方法包括：
将一个细胞培养模块堆叠在另一个细胞培养模块上，每个细胞培养模块包括多个细胞培养室；以及
使用歧管连接各细胞培养室，所述歧管包括侧壁基础结构以及作为侧壁基础结构的整体部分形成的柱，所述柱结构限定了通过歧管并到达细胞培养室以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述歧管包括歧管区段，所述方法包括：将每个歧管区段连接到其中的一个细胞培养模块。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中，每个歧管区段包括侧壁基础结构区段和柱结构，所述柱结构作为侧壁基础结构区段的整体部分来形成。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其包括：连接相邻歧管区段的柱区段，以使得相邻歧管区段的柱区段流体连通。
10.如权利要求9所述的方法，其包括：用密封圈连接相邻歧管区段的柱结构。
11.如权利要求10所述的方法，其中，使用密封圈密封相邻歧管区段的柱结构之间的界面。
12.如权利要求11所述的方法，其中，密封圈包括相对较厚的部分，其通过相对较薄的部分分开，所述相对较薄的部分为凹口形式，并且限定了相比于密封圈的厚部分挠性增加的区域。
13.如权利要求12所述的方法，其中，每个柱结构包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
14.一种细胞培养设备，其包括：
至少两个细胞培养模块，每个细胞培养模块包括至少两个细胞培养室；和
将所述至少两个细胞培养模块连接在一起的歧管，所述歧管包括多个歧管区段，每个歧管区段包括侧壁基础结构区段以及作为侧壁基础结构区段的整体部分形成的柱结构区段，所述柱结构区段连接在一起并且限定了通过歧管并到达细胞培养室以允许对细胞培养室进行液体培养基的填充和排空的流体流动路径。
15.如权利要求14所述的细胞培养设备，其中，相邻歧管区段的柱结构区段通过密封圈互连。
16.如权利要求15所述的细胞培养设备，其中，密封圈密封相邻歧管区段的柱结构区段之间的界面。
17.如权利要求16所述的细胞培养设备，其中，每个柱结构区段包括护罩结构，其中，相邻的护罩结构面向彼此，从而形成围绕密封圈的整个外周延伸的局部包壳。
18.一种细胞培养设备，其包括：
多个细胞培养模块，每个细胞培养模块包括多个细胞培养室；
将细胞培养室连接在一起的流体歧管，所述流体歧管包括侧壁基础结构和柱结构，所述柱结构限定了流体流动路径以允许对细胞室进行填充和排空；和
将所述至少两个细胞培养歧管连接在一起的空气歧管，所述空气歧管包括侧壁基础结构和柱结构，空气歧管的柱结构限定了流体流动路径以允许对细胞培养室进行填充和排空；
其中，空气歧管的柱结构包括一个或多个缩进结构，其向空气歧管的柱结构提供颈缩区域。
19.如权利要求18所述的细胞培养设备，其包括多个细胞培养模块，其中，空气歧管包括歧管区段，每个歧管区段与其中的一个细胞培养模块相关，并且每个歧管区段包括侧壁基础结构区段和柱结构区段，所述柱结构区段作为侧壁基础结构区段的整体部分来形成。
20.如权利要求19所述的细胞培养设备，其中，每个柱结构区段包括缩进结构。
21.如权利要求20所述的细胞培养设备，其还包括具有内部体积的立管，所述立管位于空气歧管的柱结构与空气歧管的柱结构的空气出口管之间。
22.如权利要求18所述的细胞培养设备，其还包括与空气歧管的柱结构流体连通的空气出口管，所述空气出口管的中心轴侧向偏离空气歧管的柱结构的中心轴。
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