CN116057164A - 细胞培养自动填充系统 - Google Patents

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Abstract

提供了用于培养细胞的细胞培养系统。所述细胞培养系统包括：细胞培养容器，该细胞培养容器具有用于培养细胞的细胞培养室；进口，液体可流动通过该进口以填充细胞培养容器；和出口，流体可通过该出口离开细胞培养容器。所述系统还包括至少一个填充传感器，其被布置成在填充细胞培养容器期间，检测到达细胞培养容器的预定位置处的填充液位的细胞培养容器中的液体，其中，所述至少一个填充传感器可在细胞培养容器中的液体到达填充液位时产生检测信号。还包括致动器，其响应于检测信号而改变细胞培养容器的取向。

Description

细胞培养自动填充系统
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119要求2020年7月30日提交的系列号为63/058,796的美国临时申请的优先权权益，本文以该申请的内容为基础并将其通过引用全文纳入本文。
技术领域
本公开涉及用于细胞培养设备的多位置支承件，具体涉及具有直立构造和倾斜构造的多位置支承件。
背景技术
许多类型的细胞培养制品被构造成提供用于培养细胞的堆叠或可堆叠单元。例如，T形烧瓶通常被制成具有平坦的顶表面和底表面，以允许堆叠T形烧瓶，从而节约空间。一些改良的T形烧瓶在烧瓶内具有多个平行培养表面以减少与填充和排空有关的时间和精力。其他培养设备是具有多个平行或堆叠的培养表面的多部件组件。在大多数此类堆叠的培养组件的情况中，每个培养层被隔离开以减小下方的培养层上的静水压力。随着堆叠的层数增加，静水压力的潜在影响增加。
一种示例性的细胞培养制品是康宁公司(Corning)的HYPERStackTM系统。HYPERStackTM系统包括由单独的堆叠层形成的多个模块，它们可通过柔性管互连，柔性管连接到管连接器。模块互连以填充和排空HYPERStackTM系统。阀和其他装置可用于控制流体流入和流出HYPERStackTM系统。这些阀和其他装置的使用可能繁琐，并且提供了潜在的泄漏位置。
当前用于填充和排空HYPERStackTM系统的工艺是不一致的，因为填充和排空方案涉及在各种阶段倾斜HYPERStackTM系统以便产生更好的结果。在没有配件驱动该方案的情况下，用户不得不使用实验室中的手头任何东西，例如管夹、试管架、门挡等。需要一种多位置支承件，其可用于在填充和排空程序期间处理细胞培养设备并且以多种倾斜角可靠地放置细胞培养设备。
即使具有改进的配件或多位置支承件，手动填充和排空仍需要用户多加小心注意。例如，可能过快地填充了单元或填充了过多的培养基，这可导致容器上有不适当的应力和/或可阻塞通气口过滤器。这些问题可造成容器在使用期间泄漏或污染。当用户试着一次填充或使用多个细胞培养装置时，这些问题被放大。为了避免这些问题，需要半自动或全自动细胞培养系统，当用培养基填充单元时，所述系统可对单元进行监测。
发明内容
根据本公开的实施方式，提供了一种细胞培养系统。所述细胞培养系统包括：细胞培养容器，该细胞培养容器具有用于培养细胞的细胞培养室；进口，液体可流动通过该进口以填充细胞培养容器；和出口，流体可通过该出口离开细胞培养容器。所述系统还包括至少一个填充传感器，其被布置成在填充细胞培养容器期间，检测到达细胞培养容器的预定位置处的填充液位的细胞培养容器中的液体。当细胞培养容器中的液体到达填充液位时，所述至少一个填充传感器可产生检测信号。所述系统还包括：致动器，其响应于检测信号而改变细胞培养容器的取向。
在本公开的实施方式的另外的方面中，所述至少一个填充传感器可包括第一填充传感器，其被布置成检测到达第一填充液位的细胞培养容器中的液体，并且当细胞培养容器中的液体到达第一填充液位时，该第一填充传感器可产生第一检测信号。致动器接着响应于第一检测信号而将细胞培养容器的取向从第一取向改变成第二取向。
所述至少一个填充传感器还可包括第二填充传感器，其被布置成检测到达第二填充液位的细胞培养容器中的液体，并且当细胞培养容器中的液体到达第二填充液位时，该第二填充传感器可产生第二检测信号。所述系统接着响应于第二检测信号而可停止填充细胞培养容器。第二填充液位与第一填充液位不同。
作为一些实施方式的一方面，细胞培养容器是多层细胞培养容器。
作为另一方面，所述系统还可包括控制器，其用于接收所述至少一个传感器的检测信号并且响应于检测信号而控制致动器。所述系统还可包括泵，该泵流体连接到细胞培养容器的进口。所述控制器可控制泵的流速。
根据一些实施方式的方面，细胞培养包括填充侧和面向支承件侧。填充侧是其中设置有进口和出口的地方，而面向支承件侧与填充侧相邻并且在第一取向中，面向细胞培养容器下方的基本水平的支承构件。在第一取向中，面向支承件侧相对于支承构件处于第一角度，并且出口距离支承构件为第一距离，进口比出口更靠近支承构件。在第二取向中，面向支承件侧相对于支承构件处于复合角度，所述复合角度包括(i)面向支承件侧的长与支承件之间的第二角度和(ii)面向支承件侧的宽与支承构件之间的第三角度。而且，在第二取向中，出口距离支承构件为第二距离，第二距离大于第一距离。
根据一些实施方式的方面，细胞培养容器可以包括多个细胞培养室，该多个细胞培养室也被称为堆叠体或层，每个室彼此上下堆叠，其中，每个细胞培养室的底表面包括细胞培养表面。细胞培养容器可以包括最顶表面，最底表面，以及在最顶表面与最底表面之间延伸的四侧。第一侧包括进口接入柱或填充柱的一部分和出口接入柱或排放柱的一部分；第三侧与第一侧相对；第二侧与第一侧和第三侧相邻，并且沿着与第一侧相邻的端部包括进口接入柱或填充柱的一部分；第四侧与第二侧相对并且与第一侧和第三侧相邻，并且沿着与第一侧相邻的端部包括出口接入柱或排入柱的一部分。在容器的最顶表面上，可以沿着容器的一侧设置进口端口或填充端口以及出口端口或排放端口，并且它们被布置在容器的该侧的相对角落中或相对端部处。细胞培养容器还可以包括进口接入柱或填充柱，其与每个室以及进口端口或填充端口连通。细胞培养容器还可以包括出口接入柱或排放柱，其与每个室以及出口端口或排放端口连通。进口接入柱或填充柱从容器的顶部上的进口端口或填充端口垂直延伸到容器中的最底部的室，并且可以被设置在容器的角落中。出口接入柱或排放柱从容器的顶部上的出口端口或排放端口垂直延伸到容器中的最底部的室。进口接入柱或填充柱可以被设置在容器的角落中，并且出口接入柱或排放柱可以被设置在容器的同一侧上，但是在与进口接入柱或填充柱相对的容器的角落中。在第一取向中，细胞培养容器处于孵育取向中，并且最顶表面包括进口端口和出口端口。在第一填充取向中，细胞培养容器从第一取向旋转90度，以使得出口端口在垂直方向上位于进口端口的上方，并且最顶表面面向外而不是面向上。在第二填充取向中，细胞培养容器从第一填充取向旋转90度，以使得与进口和出口柱相对的侧面与支承表面水平。出口端口和进口端口远离支承表面并相互水平，并且最顶表面面向外。
在一些实施方式的另外方面中，所述至少一个填充传感器附接于细胞培养容器的外部并且通过细胞培养容器的壁检测填充液位。细胞培养容器可包括多个细胞培养室和连接该多个细胞培养室的歧管，同时，所述至少一个填充传感器可附接于歧管。细胞培养容器可包括多个细胞培养室和连接该多个细胞培养室的进口接入柱或填充柱，同时，所述至少一个填充传感器可附接于进口接入柱。在一些实施方式中，所述至少一个填充传感器可从细胞培养容器拆下并可重复使用。所述至少一个填充传感器可以是光学传感器、穿透光束传感器或光电传感器中的至少一种。
作为实施方式的另一个方面，所述系统包括被布置成检测系统的管内流体压力的流量控制装置。响应于等于或大于预定压力值的管内流体压力，流量控制装置可造成系统的流速减小。
在另外的方面中，所述系统还包括在细胞培养容器的出口处的阀。所述阀可在细胞培养容器的出口处或附近关闭流体路径，以停止填充细胞培养容器。所述阀可以是在连接到出口的管的外部上的夹管阀。响应于来自所述至少一个填充传感器中的一个填充传感器的检测信号和/或管内流体压力，所述阀可被设计成关闭流体路径。
在一些实施方式的另外方面中，所述系统还包括用于支承细胞培养容器的多位置支承件。致动器可附接于多位置支承件并且可改变多位置支承件相对于多位置支承件被放置在其上的水平支承表面的取向。
在一些实施方式的另外的方面中，致动器具有可调式长度，包括第一长度和第二长度。在第一长度，细胞培养容器处于第一取向，在第二长度，细胞培养容器处于第二取向。第一长度可以大于第二长度。致动器可包括螺线管、压电材料、气动活塞和液压活塞中的至少一种。
一些实施方式的另外的方面包括的系统还包括第三填充传感器，其被布置成检测到达第三填充液位的细胞培养中的液体。当细胞培养容器中的液体到达第三填充液位时，第三填充传感器可产生第三检测信号，该第三填充液位与第一填充液位和第二填充液位不同。控制器可被构造成基于来自第三填充传感器的第三检测信号，减慢细胞培养容器的填充速率。
作为一些实施方式的一个方面，在用液体填充细胞培养容器期间，液体先到达第一填充液位，再到达第二填充液位。在一些实施方式中，在用液体填充细胞培养容器期间，液体在到达第一填充液位之后且在到达第二填充液位之前，到达第三填充液位。
作为实施方式的一个方面，基于来自第二填充传感器的第二检测信号，控制器可停止填充细胞培养容器。
在一些实施方式的另外方面中，多位置支承件包括：主基底，在直立构造中，该主基底靠在支承构件上；支承表面，在直立构造中，该支承表面从主基底垂直偏移，所述支承表面支承细胞培养容器并且细胞培养容器位于其上；和中间表面，该中间表面在主基底与支承表面之间延伸，其中，中间表面在界面处与主基底相遇，所述界面以斜角延伸到主基底的边。多位置支承件具有倾斜构造，其中，多位置支承件围绕界面旋转以使得支承表面比直立构造中更靠近支承构件，并且支承表面支承着其上的细胞培养容器。
多位置支承件还可包括次级基底，在直立构造中，该次级基底靠在支承构件上。在一些实施方式中，支承表面是第一支承表面，并且多位置支承件还包括位于主基底与次级基底之间的第二支承表面，第二支承表面支承细胞培养容器并且细胞培养容器位于其上。第一支承表面和第二支承表面可处于基本上相同的平面中，该平面倾斜向主基底。多位置支承件还可包括支承凸缘，其接合细胞培养容器的填充侧以将细胞培养容器约束在第一支承表面和第二支承表面上。多位置支承件还可包括从第一支承表面向外延伸的另一支承凸缘，其接合细胞培养容器的尾侧，该尾侧与填充侧相对。第二支承表面可与支承构件间隔开。在一些实施方式的方面中，支承表面在相对于主基底的边呈斜角的另一界面处与中间表面相遇。两个界面相对于主基底的边的斜角可以大致相同。
根据另外的实施方式，提供了一种改变细胞培养设备的填充角度的方法，所述细胞培养设备包括具有多个细胞培养模块的细胞培养容器，所述细胞培养模块通过流体歧管和空气歧管流体连接在一起。所述方法包括：将细胞培养设备连接到多位置支承件，所述多位置支承件包括倾斜构造和直立构造；在细胞培养设备受多位置支承件支承并且多位置支承件处于直立构造或倾斜构造中的任一构造中时，填充细胞培养设备；用细胞培养模块外的第一填充传感器检测细胞培养设备何时被填充到第一填充液位；基于第一填充传感器的检测，将多位置支承件从倾斜构造和直立构造中的一种构造改变成倾斜构造和直立构造中的另一种构造；用细胞培养模块外的第二填充传感器检测细胞培养设备何时被填充到第二填充液位，所述第二填充液位不同于所述第一填充液位；以及基于第二填充传感器的检测，停止填充。
在所述方法的一些实施方式的方面中，多个细胞培养模块各自包含多个层的细胞培养室。
在所述方法的另外的方面中，多位置支承件可包括：主基底，在直立构造中，该主基底靠在支承构件上；支承表面，在直立构造中，该支承表面从主基底垂直偏移，所述支承表面支承多层细胞培养设备并且多层细胞培养设备位于其上；和中间表面，该中间表面在主基底与支承表面之间延伸，其中，中间表面在界面处与主基底相遇，所述界面以斜角延伸到主基底的边。在倾斜构造中，多位置支承件围绕界面旋转以使得支承表面比直立构造中更靠近支承构件，并且支承表面支承着其上的多层细胞培养设备。
在所述方法的一些实施方式的方面中，填充的步骤包括：在细胞培养设备受多位置支承件支承并且多位置支承件处于直立构造中时，填充细胞培养设备。所述方法还可包括：通过使多位置支承件围绕界面旋转，利用多位置支承件来倾斜细胞培养设备。在所述方法的另外的方面中，多位置支承件从倾斜构造和直立构造中的一种构造改变到另一种构造包括：移动附接于多位置支承件的致动器。
本文描述了细胞培养填充系统，其通过在用液体培养基填充容器或排空容器期间自动控制细胞培养容器的取向和/或流速，半自动或全自动地填充及排空细胞培养系统，所述取向可在直立构造与倾斜构造之间切换，所述直立构造和倾斜构造将细胞培养容器置于相对于水平面成不同的角度取向。通过提供具有不同角度取向的细胞培养容器，可以更加可靠、一致和有效的方式实现改进的填充和排空结果。进一步地，在倾斜构造中，细胞培养容器的填充侧(前部)提供有复合角度，其中，空气歧管在上下和前后方向上均向上升高。
附图说明
图1是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，包括歧管的细胞培养设备的透视图。
图2是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，与图1的细胞培养设备一起使用的多个组合堆叠层的示意图。
图3是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，呈直立构造的支承着图1的细胞培养设备的多位置支承件的侧视图。
图4是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，图3的多位置支承件的透视图。
图5是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，图4的多位置支承件的平面图。
图6是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，呈倾斜构造的图3的多位置支承件的侧视图。
图7是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，呈倾斜构造的图6的多位置支承件的端视图。
图8是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于第一取向的细胞培养自动填充系统的透视图。
图9是处于第二取向的图8的细胞培养自动填充系统的透视图。
图10是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，一种细胞培养设备的透视图。
图11是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于第一填充取向的图10的细胞培养设备的侧视图。
图12是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于第二填充取向的图10的细胞培养设备的侧视图。
图13是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于孵育取向的图10的细胞培养设备的侧视图。
附图不必按比例绘制。图中使用的相同附图标记表示相同的部分、步骤等。但应理解，在给定的附图中使用附图标记来表示某部件并不会对另一附图中用相同附图标记标出的部件构成限制。另外，使用不同附图标记来表面部件不旨在表示附图标记不同的部件不能是相同或相似的。
具体实施方式
在以下具体实施方式中，参照构成具体实施方式的一部分的附图，其中以说明性方式显示了装置、系统和方法的多个具体的实施方式。应理解，设想了其他实施方式并且可以做出这些实施方式而不会偏离本公开的范围或精神。因此，以下具体实施方式不旨在是限制意义上的。
除非另外说明，本文中使用的所有科技术语的含义具有本领域通用的含义。本文提供的定义是用来帮助理解本文经常用到的某些术语，不对本公开的范围构成限制。
在本说明书和所述权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括具有多个所指对象的实施方式，除非文中有明确的相反表示。如本说明书和所附权利要求书所用，术语“或”一般在其包括“和/或”的意义上使用，除非文中有明确的相反表示。
如在本文中所使用的，“具有”、“具备”、“含有”、“包括”、“包含”、“含”等以其开放含义使用，通常意为“包括但不限于”。
本公开描述了能够用液体培养基自动填充和/或自动排空细胞培养容器的液体培养基的细胞培养系统。应设想，所述系统的实施方式可包括本文所述的各种部件的不同组合，这些部件包括下述中的一种或多种：细胞培养容器；用于检测细胞培养容器的填充液位的填充传感器；用于在填充期间改变细胞培养容器的取向的致动器；用于支承细胞培养容器的多位置支承件；控制器；压力传感器；以及各种连接器、配件、管和歧管。本文所述的实施方式使用填充传感器，以在容器的填充或排空期间监测液体培养基的液位，并且根据填充液位对细胞培养容器重新取向或调整填充速率。本文公开的系统和方法能够实现细胞培养容器的半自动或全自动填充和/或排空。因此，提供的细胞培养系统和方法降低了泄漏、污染和细胞培养系统上的其他胁迫的风险，并且降低了填充或排空程序期间所需的用户监测和关注的程度。
如上所述，本公开描述了用于多层细胞培养设备的多位置支承件。所述多位置支承件可以通过将板弯曲以包括主基底来形成，所述主基底在直立构造中靠在支承构件上。提供了支承表面，在直立构造中，该支承表面从主基底垂直偏移并且支承相对于支承表面成某角度或相对于水平面呈某角度的多层细胞培养设备。多位置支承件还包括中间表面，其在主基底与支承表面之间延伸。中间表面在界面处与主基底相遇，所述界面以斜角延伸到主基底的边。多位置支承件具有倾斜构造，其中，多位置支承件围绕支承表面上的界面旋转，以使得支承表面相比于直立构造中更靠近支承构件，并且支承表面支承着其上的多层细胞培养设备。
多层细胞培养设备包括细胞培养模块，其包括在细胞培养室中的多个生长或培养表面，所述细胞培养室通过歧管连接在一起以形成细胞培养装置。所述细胞培养模块可通过歧管进一步连接到另外的细胞培养模块以形成堆叠的细胞培养装置。所述多个培养表面以多层构造堆叠。所述歧管可包括作为歧管的整体部分形成的一体式柱结构。柱结构包括进口端口并且提供了至少一部分的来自进口端口的流体流动路径，其与细胞培养模块中的单独的细胞培养室流体连通。歧管和相关的柱结构可以提供其中柱结构可连接到柔性管的封闭系统，以在细胞培养设备的使用期间，使细胞培养室与环境隔离。
在本公开的实施方式中，可使用一个或多个传感器来测量细胞培养容器或歧管中的填充液位。跨细胞培养装置的填充速率可能有所不同，因此，如果用户试图一次填充多个容器，每个细胞培养设备上的传感器可确定每个具体容器的要重新取向或改变流体流量的适当时间。
参考图1，细胞培养设备10包括三个细胞培养模块12、14和16，每个细胞培养模块包含多层细胞培养室18，它们彼此上下堆叠以形成多层细胞培养设备10。每个细胞培养模块12、14和16采用两个歧管20和22。液体可以通过第一歧管20进入和离开细胞培养模块12、14和16。因此，第一歧管20可以被称为流体歧管。空气可以通过第二歧管22进入和离开细胞培养模块12、14和16。因此，第二歧管22可以被称为空气歧管。
细胞培养模块12、14和16可以各自包括多个组合堆叠层24，当堆叠在一起时，该多个组合堆叠层24形成多个细胞培养室18，在该多个细胞培养室18之间具有导管空间(空气空间)25，如图2所示。图2是多个组合堆叠层24的示意图，该多个组合堆叠层24堆叠在一起以形成层状细胞培养室18和细胞培养表面26，细胞培养表面26包括气体可渗透、液体不可渗透的膜28，例如，组合堆叠层24包括导管空间25以允许气体在细胞培养室18与细胞培养设备10的外部之间传递。回来参考图1，细胞培养模块12、14和16可以通过间隔件31、33和35彼此分离。间隔件31、33和35可以为单个细胞培养模块12、14和16提供结构支撑。在一些实施方式中，间隔件31和/或33可以由另外的组合堆叠层24替代，以提供总数目更高的细胞培养室18。进一步地，在细胞培养模块12的上方可以提供立管体积，以捕获残余空气，而不使空气驻留在细胞培养室18中。
如本文所述的细胞培养模块或其部分可以由任何合适的材料形成。优选地,旨在接触细胞或培养基的材料可与细胞和培养基相容。通常，细胞培养模块由聚合材料形成。合适的聚合物材料的实例包括聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚苯乙烯共聚物、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯丁二烯共聚物、完全氢化的苯乙烯聚合物、聚碳酸酯PDMS共聚物和聚烯烃，如聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚丙烯共聚物和环烯烃共聚物等。
在一些实施方式中，培养模块含有气体可渗透、液体不可渗透的膜28，以允许在细胞培养室18之间进行气体传递，以及最终与细胞培养组件的外部气体传递。这样的培养模块可包括毗邻所述膜并且在细胞培养室外部的间隔件或间隔层，以允许堆叠的单元之间有空气流动。包含这种堆叠的气体可渗透的培养单元的细胞培养设备的一个商购实例是康宁公司的HYPERStackTM细胞培养设备。用于形成膜的合适的气体可渗透的聚合物材料的实例包括聚苯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚烯烃、乙烯-乙酸乙烯酯、聚甲基戊烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)或可相容的含氟聚合物、硅酮橡胶或共聚物、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)或这些材料的组合。只要制造以及与细胞生长的相容性允许，可以使用各种聚合物材料。优选地，所述膜具有某厚度，该厚度允许穿过膜有效地传递气体。例如，聚苯乙烯膜的厚度可以是约0.003英寸(约75微米)，但是各种厚度同样也允许细胞生长。因此，所述膜可以具有任何厚度，优选地，所述厚度在约25微米至250微米之间，或在约25微米至125微米之间。所述膜允许气体在组件的室与外部环境之间自由交换，并且可以采取任何尺寸或形状。优选地，所述膜对设备的制造、处理和操纵耐用。
如上文所提到的，可以使用歧管20和22将细胞培养模块12、14和16连接在一起。歧管20包括侧壁基础结构30和柱结构32，所述柱结构32作为侧壁基础结构30的整体部分形成，从而提供单一的歧管20。柱结构32包括倒钩结构34，并且提供了来自倒钩结构34的流体流动路径的至少部分，该流体流动路径与细胞培养模块12、14和16中的单独的细胞培养室18流体连通。歧管20可以被构造成允许填充和排空细胞培养室18。
歧管22也包括侧壁基础结构30’和柱结构32’，所述柱结构32’作为侧壁基础结构30’的整体部分形成，从而提供单一的歧管22。柱结构32’包括倒钩结构34’，并且提供了从细胞培养模块12、14和16中的单独的细胞培养室18到倒钩结构34’的流体流动路径的至少部分。歧管22可以被构造成通过允许空气进入和离开细胞培养设备10而允许填充和排空细胞培养室18。在一些实施方式中，柱结构32’可以从所示的位置偏移，以控制进入到柱结构32’中的介质流量。
对于典型的填充程序，细胞培养设备10可被放置成使其左侧朝下，面向支承表面或托盘。在该取向中，具有歧管20和22的细胞培养设备10的前部向下倾斜以用于填充开始时的第一填充取向(参见图3的侧视图)。接着开始液体培养基流到细胞培养容器中。例如，利用蠕动泵，培养基可通过倒钩结构34泵送到较低的柱结构32中，或者容器可通过重力诱导的流动来填充。随着液体培养基在细胞培养设备10中并且升高到预定位置处的第一填充液位，细胞培养设备10[以及填充盘(若使用)]重新取向成第二填充位置。在该第二填充取向中，填充可继续直到液体培养基到达细胞培养设备10中的最终填充液位。在到达最终的填充液位后，培养基的流动即停止，并且可关闭或夹紧歧管20、22的进口和出口以关闭系统。此时，细胞培养设备10准备好用于细胞培养。
如上所述，本公开的实施方式包括一种类型的填充托盘或多位置支承件。下文示出了多位置支承件的细节以更好地理解细胞培养设备10的填充和/或排空过程的性质，包括细胞培养设备10的第一和第二填充取向的性质以及细胞培养设备10如何从第一取向移动到另一取向。
参考图3，使用多位置支承件50，细胞培养设备10可以在细胞培养设备以侧面40放置且倾斜的情况下填充和排空，如图3所示。使用多位置支承件50，细胞培养设备10可以相对于支承构件42或水平面成预定的倾斜角θ1(例如，在约10度至约12度之间)可靠地以侧面40放置。最靠近流体歧管20的侧面40被放置在多位置支承件50上，以使得流体歧管20比空气歧管22低。如下文将更详细描述的，多位置支承件50可以在直立构造(如图3所示)与倾斜构造之间倾斜，以使得细胞培养设备10相对于水平面成不同的角度定位。
参考图4和5，多位置支承件50以孤立的形式示出并且作为整体式弯曲板形成，其包括底部52、顶部54，相对的端部56和58以及相对的边60和62。在边62处，多位置支承件50包括位置接片64和66，其将细胞培养设备10(图3)的底边缘68与直立站立位置的多位置支承件50接合，并且帮助保持细胞培养设备10在多位置支承件50上就位。在一些实施方式中，细胞培养设备10的底边缘68可以提供有凹陷特征71和73，其尺寸和位置被设计成接收位置接片64和66。位置接片64和66可以包括弯部75，其可用于抓取底边缘68并抑制细胞培养设备10侧向移动离开多位置支承件50。
多位置支承件50包括主基底70，其在多位置支承件50呈如图所示的直立构造的情况下靠在支承构件(例如桌子或实验台)上。提供了主支承表面72，在直立构造中，主支承表面72从主基底70垂直偏移并且支承其上的细胞培养设备10。多位置支承件50还包括中间表面74，其在主基底70与主支承表面72之间延伸。中间表面74在界面76处与主基底70相遇，界面76作为以斜角延伸到多位置支承件50的边60和62的弯部来形成。中间表面74还在界面77处与主支承表面72相遇，界面77作为以斜角延伸到边60和62的弯部来形成。在一些实施方式中，界面76和77相对于边60和62的斜角可以大致相同(例如，相差在5度范围内)或者它们可以不同。
多位置支承件50还包括次级基底79，其在多位置支承件50呈直立构造的情况下靠在支承构件上。提供了次级支承表面78，在直立构造中，次级支承表面78从次级基底79垂直偏移并且支承其上的细胞培养设备10。次级支承表面78和主支承表面72处于相同的平面，该相同的平面与水平面成一角度并且还倾斜向主基底70和次级基底79。多位置支承件50还包括另一中间表面80，其在次级基底79与次级支承表面78之间延伸。中间表面80在界面82处与次级基底79相遇，界面82作为垂直于多位置支承件50的边60和62的弯部来形成。另一中间表面84在主基底70与次级支承表面78之间延伸。中间表面84在界面86处与主基底70相遇，界面86也作为垂直于边60和62延伸的弯部来形成。在端部56处提供了把手特征88。把手特征88还可包括支承凸缘90，在直立构造中，支承凸缘90从次级基底79垂直偏移并且支承其上的细胞培养设备10。端部58提供有支承凸缘94，其从主支承表面72垂直向外延伸并且用于将细胞培养装置10保持在主支承表面72上。
图3例示了处于直立构造的多位置支承件50，其中，在该多位置支承件50上支承着细胞培养设备10。在直立构造中，细胞培养设备10具有尾部100，在相对于水平面成角θ1(在10度与12度之间)时，尾部100比前部102高。然而，顶部到底部的角度与水平面平行(0度)。该直立构造可以将细胞培养设备10置于初始填充位置以开始填充细胞培养设备10，其中，前部102比尾部100低，由此提供更缓和的填充角度，这可减少流体中发生起泡并且通过空气歧管及与其连接的过滤器抽出空气。
随着细胞培养设备10在多位置支承件50处于直立构造的情况下得到填充，细胞培养设备10中的流体液位向着空气歧管22升高并且向着连接到空气歧管的过滤器升高。过滤器的润湿可减小从细胞培养设备10离开的空气流动速率，由此使内部加压，这可导致细胞培养设备10中具有不期望的环境。为了减少流体到达过滤器的可能性，使多位置支承件50设置有倾斜构造，其中，多位置支承件50连同细胞培养设备10一起旋转而无需抬起多位置支承件50或细胞培养设备10中的任一者。通过向细胞培养设备10的尾部角落110施加力F，多位置支承件50连同细胞培养设备10一起可简单地手动倾斜，这造成多位置支承件50和细胞培养设备10围绕界面76旋转。由于界面76以斜角延伸到多位置支承件50的边60和62，因此，该倾斜改变了前部到尾部的角度以及顶部到底部的角度，从而增加了连接有过滤器的空气歧管的顶部的标高。根据下文所述的实施方式，这种倾斜操作还可通过自动化细胞培养系统进行而不需要手动施加力F。然而，所示和所述的相同的多位置支承件50既可用于手动倾斜也可用于自动化倾斜。
参考图6，多位置支承件50和细胞培养设备10如图所示呈倾斜构造，其中，前部102现在比尾部100高，并且提供了相对于水平面的角θ2(在11度与13度之间)。如图可见，在倾斜构造中，细胞培养设备10的侧面40与尾部100之间的角落112靠在支承构件上。参考图7，在相对于水平面呈角θ3(在7度与9度之间)时，顶部116比底部114高。该倾斜构造由此向多位置支承件50和细胞培养设备10提供了θ2(前部到尾部)和θ3(顶部到底部)的复合角，这可被称为末端填充位置。一旦细胞培养设备10得到了填充，则离细胞培养设备10的顶部116最近的多位置支承件50的边60可以向上旋转直到细胞培养设备10处于直立站立位置。因此，在整个填充过程中仅使用多位置支承件50即可操纵细胞培养设备10而无需从多位置支承件50抬起细胞培养设备10。按照相反的顺序，可以进行排空细胞培养设备10。
上述多位置支承件可用于操纵细胞培养设备而无需在填充或排空操作期间将细胞培养设备从多位置支承件分开来处理。由于更高的填充和排空速率以及简单快速的角度变化程序，多位置支承件因此可增加工艺效率并节约用户时间。多位置支承件还可以提供清楚简要的控制方案，这可减少失误，降低产品失效和/或损坏的可能性，减少由于方法的托架使用多位置支承件和固定的倾斜角导致的角度变化。提供具有复合倾斜角的多位置支承件减少了润湿附接于空气歧管的过滤器的变化。在一些实施方式中，多位置装置可以由不锈钢形成，其可提供增加的耐久性并符合优质生产规范(GMP)。为了降低制造成本，多位置设备可以由金属制动器上的片材材料形成。可进行修改而不会产生大量的设备更新的成本。
参考图8和9，其示出了细胞培养系统200，该细胞培养系统200能够实现细胞培养设备200的自动化填充。虽然图8和9未详细示出细胞培养设备210，但是其可具有与本公开其他地方所述的细胞培养设备相同的结构和特征。同样地，图8和9示出了多位置支承件250，其类似于本公开其他地方所述的多位置支承件。因此，以下描述将着重于图8和9所示的另外的部件和特征，因为它们涉及自动化填充细胞培养系统200。
细胞培养设备210包括三个细胞培养模块212、214和216，每个细胞培养模块包含多层细胞培养室(参见图2)，它们彼此上下堆叠以形成多层细胞培养设备210。每个细胞培养模块212、214和216配备两个歧管220和222。液体可以通过第一歧管220进入和离开细胞培养模块212、214和216。因此，第一歧管220可以被称为流体歧管。空气可以通过第二歧管222进入和离开细胞培养模块212、214和216。因此，第二歧管222可以被称为空气歧管。
系统200包括第一填充传感器302，其被布置成检测细胞培养设备210中的液体培养基在第一填充液位303处的存在与否。还可提供第二填充传感器304，以检测细胞培养设备210中的液体培养基在第二填充液位305处的存在与否。任选地，可提供第三或更多个填充传感器(未示出)，以用于额外的功能。例如，可提供第三填充传感器，以检测细胞培养设备210中的液体培养基在第三填充液位307处的存在与否。该第三填充液位307例如可用于改变(例如，减慢)液体培养基填充细胞培养设备210的速率。如图8和9所示，第一填充液位303、第二填充液位305和第三填充液位307的位置位于第二歧管222上。歧管上的填充液位303、305和307的位置提供了用于测量细胞培养设备210的填充液位的有用且可及的位置，因为这些位置在填充期间位于细胞培养设备210的顶部，因此代表了逐渐更接近细胞培养210的最终填充液位的各填充液位。此外，歧管222可提供液体培养基液位的清楚无阻的视图，从而允许通过各种传感器类型容易地检测液体培养基液位。在一些实施方式中，第二填充液位305指示了细胞培养设备210的最终填充液位。填充传感器302、304可以是能够检测液体培养基到达细胞培养设备210中的某个位置的本领域已知的任何类型的传感器。在一些实施方式中，传感器包括光学传感器、穿透光束传感器或光电传感器中的至少一种。
细胞培养系统200还包括致动器300，其被布置成在填充期间将细胞培养设备210从第一取向(例如图8)移动到第二取向(例如图9)。图8和9中的平面400代表了支承构件的平面(支承构件例如桌子、实验台或者在上方支承着系统200的其他大致水平的表面)。在一些优选的实施方式中，当第一填充传感器302检测到液体培养基到达了第一填充液位303时，细胞培养设备210通过致动器300从图8所示的第一取向移动到图9所示的第二取向，在第一取向中，致动器300的活塞301伸展，在第二取向中，致动器的活塞301收缩。在一些实施方式的另外的方面中，一旦另一个填充传感器检测到液体培养基处于给定填充液位，则致动器300可将细胞培养设备210移动到另一取向。致动器300可包括螺线管或其他机构(例如，压电、气动或液压活塞、或发动机)，以根据需要伸展(例如，图8)和缩回(例如，图9)致动器300，从而实现期望的取向。致动器300可以与多位置支承件250成为一体或可附接于多位置支承件250。
填充传感器302、304和致动器300可连接到控制器(未示出)。具体地，当检测到液体培养基到达给定的填充液位(例如，303、305)后，填充传感器302、304即可将检测信号发送给控制器。控制器接着可控制致动器300以改变细胞培养设备210的取向，或者控制系统的其他部件(例如泵或阀)以便通过控制液体培养基进入到细胞培养设备210中的流量来控制填充速率。填充传感器还可与计时器耦连，使得细胞培养系统200的功能可在来自填充传感器的信号启动的计时器延迟时触发。
在一些实施方式中，第一填充传感器302的检测信号可造成填充短暂停止直到细胞培养设备处于期望的第二取向，此时可以恢复填充。
细胞培养系统200还可包括连接到第一歧管220的进口的填充端口310(例如，管子或其他流体导管)。填充端口310可以连接到泵或者将液体推进到细胞培养设备210中的其他装置。连接到第二歧管222的是排放端口312，其用于在填充期间从第二歧管222的出口排放流体(例如，空气)。
此外，细胞培养系统200可包括各种其他阀和传感器，以帮助监测和控制填充过程。例如，可在填充端口310和排放端口312之上或之中分别提供进口阀314和出口阀316中的一者或多者。进口阀314可关闭或限制填充端口310，以控制进入到细胞培养设备210中的液体的流量。出口阀316可关闭排放端口312，使得空气或其他流体不能逸出细胞培养设备，并且有效地停止填充过程。在一些实施方式中，进口阀314和出口阀316是分别夹紧和关闭进口和出口的夹管阀。例如，进口阀314和出口阀316可以是电磁夹管阀。由于夹管阀可在管的外侧使用，因此它们易于重复使用。另外，这种夹管阀可以足够地小，以不妨碍系统的操作人员可能使用的一次性夹子，使得操作人员在松开夹管阀之前将用一次性夹子简单地夹紧管线。
此外，在细胞培养系统200中可以使用各种流量或压力传感器。如图8和9所示，在填充端口310上可提供流量控制传感器318。在一些实施方式中，流量控制传感器318是内嵌式压力传感器，其用于在填充期间监测液体培养基的压力。流量控制传感器318可连接到控制器，该控制器控制着泵，以基于来自流量控制器318的反馈来调整液体培养基的流速。例如，如果压力过高，则可自动降低泵速。这种压力传感器可配备不锈箔面或使用后可清洁的其他表面，使得传感器可被重复使用。
在一些实施方式中，本文所述的用于自动填充的系统、装置和方法可与包含多个层或堆叠体的细胞培养容器一起使用。例如，在一些实施方式中，细胞培养容器可以是可购自康宁股份有限公司(Corning Incorporated，纽约州康宁市)的
Figure BDA0004113573390000151
培养容器。图10-13中示出了这样的细胞培养容器1000。图10根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，示出了细胞培养设备或容器1000的透视图。图11根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，示出了处于第一填充取向1060的图10的细胞培养设备1000的侧视图。图12是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于第二填充取向1070的图10的细胞培养设备1000的侧视图。图13是根据本文所示和所述的一个或多个实施方式，处于孵育取向1080的图10的细胞培养设备1000的侧视图。
如图10-13所示，细胞培养容器1000，例如
Figure BDA0004113573390000161
培养容器，其包括平坦的底表面1010和与底表面1010相对的平坦的顶表面1020，以及在底表面1010与顶表面1020之间垂直延伸的四个侧壁1011、1013、1015、1017。在底表面1010与顶表面1020之间可以设置多个层、细胞培养室或堆叠体1030，每个层或细胞培养室1030包括底部培养表面1035，其中，每个细胞培养室1030的一侧1011与填充柱1040和排放柱1050连通。细胞培养容器可以包括任何合适数目的细胞培养室1030。非限制性实例包括：包含1个堆叠体或培养室、2个堆叠体或培养室、5个堆叠体或培养室、10个堆叠体或培养室或者40个堆叠体或培养室的细胞培养容器。
填充柱1040和填充端口1045以及排放柱1050和排放端口1055允许直接接近室底部1035，从而通过在完全封闭的系统中倾倒、移液或经由管，为无菌填充和排空提供了更大的灵活性。填充柱1040和排放柱1050在细胞培养容器1000的顶表面1020处可以具有接入端口1045、1055，其中，接入端口可以具有螺纹以与盖子或管接合。在一些实施方式中，填充端口1045和排放端口1055被构造成与盖子接合，例如，通过螺纹或其他合适的连接而接合。在一些实施方式中，盖子可以包括多孔和/或疏水膜，以允许气体交换并同时最大程度地减少污染风险。在一些实施方式中，盖子可以包括可用于整体密封管的填充盖，以允许通过泵送或重力直接无菌式传递培养基和细胞。填充柱1040和排放柱1050可以位于细胞培养容器1000的同一侧1011上，并且在该侧1011的相对端部处。填充柱1040从细胞培养容器的底表面1010垂直延伸到细胞培养容器的顶表面1020，并且与其中的每个层或细胞培养室1030连通，其中，填充柱1040包括在细胞培养容器1000的顶表面1020处的填充端口1045，并且其中，期望的盖子和/或期望的管可以附接于填充端口1045。排放柱1050从细胞培养容器的底表面1010垂直延伸到细胞培养容器的顶表面1020，并且与其中的每个层或细胞培养室1030连通，其中，排放柱1050包括在细胞培养容器1000的顶表面1020处的排放端口1055，并且其中，期望的盖子和/或期望的管可以附接于排放端口1055。
在一些实施方式中，细胞培养容器1000的室1030可以通过如本文公开的实施方式中所述的自动填充系统来填充。在其它实施方式中，细胞培养容器的室可以通过任何合适的手段，例如，通过重力，通过蠕动泵，或者通过倾倒来填充。在一些实施方式中，细胞培养容器1000可以附接于本文公开的自动填充系统和部件，例如，可以包括填充传感器的系统，以在用户干扰最小化的情况下自动化填充细胞培养容器1000的细胞培养室1030。可以在层流罩或洁净室环境中进行无菌连接。如果使用封闭填充系统，例如，通过重力或泵送进行的填充系统，则细胞培养容器可以移动到非无菌环境。
当填充细胞培养容器1000时，可用填充盖替换填充端口1045上的盖子，例如标准排放盖。细胞培养容器1000可以移动到第一填充取向1060，其中，细胞培养容器1000可以使其侧面1011在一侧来放置，并且填充端口1045在容器的最底部分附近，其中，容器放置或支承在工作表面1090上。在一些实施方式中，可以将排放端口1055上的标准排气盖替换为带有排气过滤器的排放填充盖，以降低背压。填充盖的管可以连接到来自容纳有细胞悬液的无菌分配容器的管。在一些实施方式中，来自分配容器的细胞悬液可以被泵送到细胞培养容器中以填充细胞培养室。细胞培养室初始可能不均匀地填充，但是在细胞培养容器的每个室或堆叠体中，培养基将流平。
一旦填充完成，可以将细胞培养容器移动成第二填充取向1070。在第一填充取向1060中，细胞培养容器以其侧面1011在一侧放置，并且填充端口1045在底部附近。在第二填充取向1070中，细胞培养容器移动90度，使得包含填充端口1045和排放端口1055的侧面1011位于容器的最顶位置。在第二填充取向1070中，与侧面1011相对的侧面1015被放置在支承件或工件表面1090上或者受支承件或工作表面1090支承。填充端口1045上的填充盖可以被替换，例如，被排气盖或实心盖替换。
细胞培养容器接着可被放置成孵育位置1080，其中，细胞培养容器1000的底表面1010和顶表面1020以及细胞培养室1030的底培养表面1035处于水平位置。例如，细胞培养容器1000可以具有处于平坦水平位置的顶表面1020和底表面1010，并且该平坦水平位置平行于其上放置有细胞培养容器的工作表面1090。因此，当细胞培养容器1000移动到孵育位置1080时，重力允许细胞培养基覆盖细胞培养容器中的每个室或堆叠体的表面。在一些实施方式中，用户或操纵器可以小心地倾斜细胞培养容器1000以帮助用培养基覆盖每个细胞培养室的表面，但是确保培养基不溢流过室的边缘而进入到接入柱中。在一些实施方式中，用户手动操纵或定位细胞培养室到各个位置中，例如，第一填充取向1060、第二填充取向1070和孵育取向1080。在一些实施方式中，定位细胞培养容器以用于填充的步骤是自动化的和通过操纵器进行。在实施方式中，操纵器的尺寸经过设计并且被构造成容纳一个或多个细胞培养容器，并且可以操纵或定位细胞培养容器以自动化填充或者具有最小化的用户手动参与。在一些实施方式中，操纵器可以是商购自四国工业株式会社(ShikokuIndustries Co.Ltd.，日本德岛市)的操纵器。
接着可将细胞培养容器放置在孵育器或温暖的房间中，放置在支承细胞培养容器的重量的平坦水平面上。在合适的孵育后，细胞培养容器可能被排空或者可能需要培养基更换。为了排空细胞培养容器，可用填充盖替换填充端口盖。细胞培养容器可以连接到无菌收集容器，并且来自细胞培养容器的培养基可以被转移到收集容器，例如通过重力或泵送进行。
因此，公开了细胞培养自动填充系统和相关方法的实施方式。本领域技术人员应理解，可利用所公开的实施方式之外的实施方式来实践本文所述的细胞培养自动填充系统和方法。所公开的实施方式是为了说明而非限制。

Claims (41)

1.一种细胞培养系统，其包括：
细胞培养容器，所述细胞培养容器包括用于培养细胞的细胞培养室；进口，液体可流动通过该进口以填充细胞培养容器；和出口，流体可通过该出口离开细胞培养容器；
至少一个填充传感器，其被布置成在填充细胞培养容器期间，检测到达细胞培养容器的预定位置处的填充液位的细胞培养容器中的液体，所述至少一个填充传感器被构造成当细胞培养容器中的液体到达填充液位时，产生检测信号；和
致动器，其被构造成响应于检测信号而改变细胞培养容器的取向。
2.如权利要求1所述的细胞培养系统，其中，所述至少一个填充传感器包括第一填充传感器，其被布置成检测到达第一填充液位的细胞培养容器中的液体，并且被构造成当细胞培养容器中的液体到达第一填充液位时，产生第一检测信号，
其中，所述致动器被构造成响应于第一检测信号而将细胞培养容器的取向从第一取向改变成第二取向。
3.如权利要求1或权利要求2所述的细胞培养系统，其中，所述至少一个填充传感器包括第二填充传感器，其被布置成检测到达第二填充液位的细胞培养容器中的液体，并且被构造成当细胞培养容器中的液体到达第二填充液位时，产生第二检测信号，
其中，所述系统被构造成响应于第二检测信号而停止填充细胞培养容器，并且
其中，第二填充液位与第一填充液位不同。
4.如权利要求1-3中任一项所述的细胞培养系统，其中，所述细胞培养容器是多层细胞培养容器。
5.如权利要求1-4中任一项所述的细胞培养系统，所述系统还包括控制器，其被构造成接收所述至少一个传感器的检测信号并且响应于检测信号而控制致动器。
6.如权利要求1-5中任一项所述的细胞培养系统，其还包括泵，所述泵流体连接到细胞培养容器的进口。
7.如权利要求6所述的细胞培养系统，其中，控制器被构造成控制泵的流速。
8.如权利要求2-7中任一项所述的细胞培养系统，
其中，细胞培养容器包括填充侧和面向支承件侧，填充侧是其中设置有进口和出口的地方，面向支承件侧与填充侧相邻并且在第一取向中，面向细胞培养容器下方的基本水平的支承构件，
其中，在第一取向中，面向支承件侧相对于支承构件处于第一角度，并且出口距离支承构件为第一距离，进口比出口更靠近支承构件，并且
其中，在第二取向中，面向支承件侧相对于支承构件处于复合角度，所述复合角度包括(i)面向支承件侧的长与支承件之间的第二角度和(ii)面向支承件侧的宽与支承构件之间的第三角度，并且
其中，在第二取向中，出口距离支承构件为第二距离，第二距离大于第一距离。
9.如权利要求1-8中任一项所述的细胞培养系统，其中，所述至少一个填充传感器附接于细胞培养容器的外部并且通过细胞培养容器的壁检测填充液位。
10.如权利要求9所述的细胞培养容器，其中，细胞培养容器包括多个细胞培养室和连接该多个细胞培养室的歧管，所述至少一个填充传感器附接于歧管。
11.如权利要求1-10中任一项所述的细胞培养系统，其中，所述至少一个填充传感器能从细胞培养容器拆下并能重复使用。
12.如权利要求1-11中任一项所述的细胞培养系统，其还包括被布置成检测系统的管内流体压力的流量控制装置，
其中，流量控制装置被构造成响应于等于或大于预定压力值的管内流体压力而减小系统的流速。
13.如权利要求1-12中任一项所述的细胞培养系统，其还包括在细胞培养容器的出口处的阀，
其中，所述阀被构造成在细胞培养容器的出口处或附近关闭流体路径，以停止填充细胞培养容器。
14.如权利要求13所述的细胞培养系统，其中，所述阀是在连接到出口的管的外部上的夹管阀。
15.如权利要求13或权利要求14所述的细胞培养系统，其中，所述阀被构造成响应于来自所述至少一个填充传感器中的一个填充传感器的检测信号和/或管内流体压力而关闭流体路径。
16.如权利要求1-15中任一项所述的细胞培养系统，其中，所述至少一个填充传感器包括光学传感器、穿透光束传感器或光电传感器中的至少一种。
17.如权利要求1-16中任一项所述的细胞培养系统，其还包括多位置支承件，其被构造成支承细胞培养容器。
18.如权利要求17所述的细胞培养系统，其中，致动器附接于多位置支承件并且被构造成改变多位置支承件相对于多位置支承件被放置在其上的水平支承表面的取向。
19.如权利要求2-18中任一项所述的细胞培养系统，其中，致动器包括可调式长度，该可调式长度包括第一长度和第二长度，并且
其中，在第一长度，细胞培养容器处于第一取向，在第二长度，细胞培养容器处于第二取向。
20.如权利要求19所述的细胞培养系统，其中，第一长度大于第二长度。
21.如权利要求1-20中任一项所述的细胞培养系统，其中，致动器包括螺线管、压电材料、气动活塞和液压活塞中的至少一种。
22.如权利要求3-21中任一项所述的细胞培养系统，其还包括第三填充传感器，所述第三填充传感器被布置成检测到达第三填充液位的细胞培养中的液体，并且被构造成当细胞培养容器中的液体到达第三填充液位时，产生第三检测信号，第三填充液位与第一填充液位和第二填充液位不相同。
23.如权利要求22所述的细胞培养系统，其中，控制器被构造成基于来自第三填充传感器的第三检测信号，减慢细胞培养容器的填充速率。
24.如权利要求1-23中任一项所述的细胞培养系统，其中，在用液体填充细胞培养容器期间，液体先到达第一填充液位，再到达第二填充液位。
25.如权利要求22-24中任一项所述的细胞培养系统，其中，在用液体填充细胞培养容器期间，液体在到达第一填充液位后且在到达第二填充液位前到达第三填充液位。
26.如权利要求1-25中任一项所述的细胞培养系统，其中，控制器被构造成基于来自第二填充传感器的第二检测信号，停止填充细胞培养容器。
27.如权利要求17-26中任一项所述的细胞培养系统，其中，多位置支承件包括：
主基底，在直立构造中，该主基底靠在支承构件上；
支承表面，在直立构造中，该支承表面从主基底垂直偏移，所述支承表面支承细胞培养容器并且细胞培养容器位于其上；和
中间表面，该中间表面在主基底与支承表面之间延伸，其中，中间表面在界面处与主基底相遇，所述界面以斜角延伸到主基底的边；
其中，多位置支承件具有倾斜构造，其中，多位置支承件围绕界面旋转以使得支承表面比直立构造中更靠近支承构件，并且支承表面支承着其上的细胞培养容器。
28.如权利要求27所述的细胞培养系统，其中，多位置支承件还包括次级基底，在直立构造中，该次级基底靠在支承构件上。
29.如权利要求28所述的细胞培养系统，其中，支承表面是第一支承表面，多位置支承件还包括位于主基底与次级基底之间的第二支承表面，第二支承表面支承细胞培养容器并且细胞培养容器位于其上。
30.如权利要求29所述的细胞培养系统，其中，第一支承表面和第二支承表面处于基本上相同的平面中，该平面倾斜向主基底。
31.如权利要求29或权利要求30所述的细胞培养系统，其中，多位置支承件还包括支承凸缘，其接合细胞培养容器的填充侧以将细胞培养容器约束在第一支承表面和第二支承表面上。
32.如权利要求29-31中任一项所述的细胞培养系统，其中，多位置支承件还包括从第一支承表面向外延伸的另一支承凸缘，其接合细胞培养容器的尾侧，该尾侧与填充侧相对。
33.如权利要求29-32中任一项所述的细胞培养系统，其中，第二支承表面与支承构件间隔开。
34.如权利要求27-33中任一项所述的细胞培养系统，其中，支承表面在相对于主基底的边呈斜角的另一界面处与中间表面相遇。
35.如权利要求34所述的细胞培养系统，其中，两个界面相对于主基底的边的斜角大致相同。
36.一种改变细胞培养设备的填充角度的方法，所述细胞培养设备包括细胞培养容器，所述细胞培养容器包括多个细胞培养模块，所述多个细胞培养模块通过流体歧管和空气歧管流体连接在一起，所述方法包括：
将细胞培养设备连接到多位置支承件，所述多位置支承件包括倾斜构造和直立构造；
在细胞培养设备受多位置支承件支承并且多位置支承件处于直立构造或倾斜构造中的任一构造中时，填充细胞培养设备；
用细胞培养模块外的第一填充传感器检测细胞培养设备何时被填充到第一填充液位；
基于第一填充传感器的检测，将多位置支承件从倾斜构造和直立构造中的一种构造改变成倾斜构造和直立构造中的另一种构造；
用细胞培养模块外的第二填充传感器检测细胞培养设备何时被填充到第二填充液位，所述第二填充液位不同于所述第一填充液位；以及
基于第二填充传感器的检测，停止填充。
37.如权利要求36所述的方法，其中，多个细胞培养模块各自包含多个层的细胞培养室。
38.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中，多位置支承件包括：
主基底，在直立构造中，该主基底靠在支承构件上；
支承表面，在直立构造中，该支承表面从主基底垂直偏移，所述支承表面支承多层细胞培养设备并且多层细胞培养设备位于其上；和
中间表面，该中间表面在主基底与支承表面之间延伸，其中，中间表面在界面处与主基底相遇，所述界面以斜角延伸到主基底的边；
其中，在倾斜构造中，多位置支承件围绕界面旋转以使得支承表面比直立构造中更靠近支承构件，并且支承表面支承着其上的多层细胞培养设备。
39.如权利要求36所述的方法，其中，填充的步骤包括：在细胞培养设备受多位置支承件支承并且多位置支承件处于直立构造中时，填充细胞培养设备。
40.如权利要求37所述的方法，其还包括：通过使多位置支承件围绕界面旋转，利用多位置支承件来倾斜细胞培养设备。
41.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中，多位置支承件从倾斜构造和直立构造中的一种构造改变成另一种构造包括：移动附接于多位置支承件的致动器。
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