CN111298142A - 一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 - Google Patents
一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111298142A CN111298142A CN202010247927.0A CN202010247927A CN111298142A CN 111298142 A CN111298142 A CN 111298142A CN 202010247927 A CN202010247927 A CN 202010247927A CN 111298142 A CN111298142 A CN 111298142A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nano
- cancer
- ultrasonic
- microbubble
- microbubbles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 23
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 9
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 claims description 4
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims 1
- 239000002101 nanobubble Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000009214 sonodynamic therapy Methods 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- -1 CD44-PEG2000-DSPE Chemical compound 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000181 Ethylene propylene rubber Polymers 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920002505 N-(Carbonyl-Methoxypolyethylene Glycol 2000)-1,2-Distearoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 238000011500 cytoreductive surgery Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCCNC(=O)OCCOC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
- A61K41/0033—Sonodynamic cancer therapy with sonochemically active agents or sonosensitizers, having their cytotoxic effects enhanced through application of ultrasounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种纳米超声微泡及其制备方法和应用，纳米超声微泡为壳核结构，其中内核为液态氟碳纳米粒子、姜黄素，外壳为脂质薄膜，所述脂质薄膜表面偶联有CD44抗体。本发明制备得到的纳米超声微泡成像性好，可作为超声显像对比剂、CT对比剂及MRI造影剂，是一种多功能造影剂，在靶向造影方面显示出独特的优越性。纳米超声微泡在接受超声激发后可实现纳米级向微米级的转变，释放包裹药物提高声动力治疗疗效。由于其纳米级粒径、声敏剂姜黄素及CD44抗体的共同作用，使其在对肿瘤治疗中发挥出良好的靶向性及治疗效果，可用于对卵巢癌、宫颈癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、食管癌的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医用配制品技术领域，具体涉及一种纳米超声微泡及其制备方法和应用。
背景技术
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌患者早期无明显症状体征，故75％患者确诊时已处于晚期。目前卵巢癌的主要治疗手段包括细胞减灭术和以顺铂为基础的联合化疗。然而，减瘤术后辅以化疗对于三期和四期卵巢癌患者的完全临床缓解率只有50％～80％，开始对化疗有效的患者，往往由于癌细胞对化疗物产生耐药性，最终仍会复发。这一现象在肿瘤干细胞理论提出后得到了很好的解释，由于目前临床上对卵巢癌常规的化疗都是针对处于增殖阶段的肿瘤细胞，虽然肿瘤能达到消退或缓解，但并没有将肿瘤干细胞完全清除，往往在一段时间后会复发。因此，卵巢癌治疗的关键应是加强针对卵巢癌肿瘤干细胞的治疗,从根源上消除卵巢癌复发转移的可能性，实现对卵巢癌干细胞的早发现、早治疗。
声动力学疗法是在光动力疗法基础上建立和发展起来的一种崭新的肿瘤治疗方法。相比于光动力治疗，声动力学疗法更具有临床应用潜质：(1)超声波激发声敏剂，无需光动力治疗的微创引导如内镜和穿刺导入光纤等有创操作，可做到无创治疗。(2)超声波能穿透深部组织(可深入组织数十厘米)，这使声动力学疗法具有治疗人体深部肿瘤病灶的能力。(3)注射声敏剂后，声动力学疗法可以对深部肿瘤病灶行多次治疗，无耐药性产生。(4)成本低，不需要CT/MRI超声引导或内镜、腔镜和手术暴露肿瘤后导入光纤行激光治疗，更易临床推广。目前认为主要包括单线态氧机制和超声空化机制。声动力学疗法的有效实施，依赖于三个关键因素：合适的声敏剂、理想的运载体、充足的氧供应。
卵巢癌组织解剖部位较深，声动力治疗相比其他治疗方式具有穿透力强,对正常组织毒副作用小,选择性强的优点。声动力疗法中，普遍采用超声微泡作为声敏剂及治疗所用药物的运载体，然而目前常用的超声微泡多为微米级，超声微泡是指一类直径在1～8μm、内含气体、外部包有一层膜的微气泡，能显著提高超声诊断的特异性和敏感性，但微米级超声微泡很难穿过血管内皮间隙到达相应的靶组织，且体内存留时间短，极大限制了特定靶组织的递药与显影，故亟需一种成像效果好、靶向性强的纳米超声微泡。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种纳米超声微泡及其制备方法和应用，通过在脂质薄膜中包裹液态氟碳纳米粒子、姜黄素，并在薄膜表面偶联CD44抗体，得到同时具有良好成像效果且对肿瘤治疗靶向性强的纳米超声微泡，该微泡成像效果优异，不仅是一种良好的超声显像对比剂，还可以作为一种CT对比剂及MRI造影剂，是一种潜在的多功能造影剂。同时，由于微泡为纳米级别且表面运载基因治疗药物CD44抗体，大大增强了其对肿瘤治疗的靶向性，可有效解决声动力疗法中，超声微泡显像性及靶向性差的问题。
本发明的技术方案之一：一种纳米超声微泡，为壳核结构，其中内核为液态氟碳纳米粒子、姜黄素，外壳为脂质薄膜，所述脂质薄膜表面偶联有CD44抗体。
进一步地，所述脂质薄膜以二棕榈酰磷脂酰胆碱为膜材。
进一步地，所述液态氟碳纳米粒子为全氟己烷。
液态氟碳纳米粒子是一种常温下呈液状的全氟化碳化合物，具有良好的生物相容性和高氧气携载性；液态氟碳纳米粒子聚集后能产生明显增强的回声信号而无背景信号干扰，可用来增强超声显像；同时,因液态氟碳具有不被X线穿透的特性，液态氟碳纳米粒子还可以作为一种CT对比剂及MRI造影剂，是一种潜在的多功能造影剂，在靶向造影方面显示出独特的优越性；液态氟碳纳米粒子另一个重要特性是具有相变性：即液态氟碳同其他挥发性液体一样，在外界压力减小至气化压力阈值或温度升高至沸点以上时，能够发生液-气相转变。气化的微泡在超声的作用下会发生空化效应并释放药物，其产生的剪切力对细胞本身也会产生破坏作用。同时由于液态氟碳纳米粒子的相变性，使得纳米超声微泡在超声的激发下从纳米级变成微米级，有利于更好的进入到肿瘤组织部位。
姜黄素是从中药姜黄的根茎中提取的一种脂溶性酚类化合物，也是一种肿瘤耐药逆转剂，可有效逆转肿瘤干细胞耐药性。姜黄素在本发明中纳米超声微泡中同时还作为声敏剂，姜黄素作为声敏剂具有较强的声敏特性和声动力作用，但是由于其为非水溶性，导致其不能通过口服或静脉注射等方式应用于肿瘤治疗研究，限制了其在声动力治疗中的进一步应用。本发明中，通过使用纳米级微泡作为其运载体，有效增强了其亲水性，从而改善了其在体内的分布，使其能得到有效运用。而且，利用纳米级微泡运载声敏剂姜黄素，增大了声敏剂的体积，使其可通过EPR效应被动靶向滞留于肿瘤组织中，减少在非肿瘤组织的聚集，增加声敏剂的靶向性。
CD44是细胞外的基质-透明质酸的主要受体，参与细胞与细胞之间及细胞与基质之间的粘附。CD44与很多上皮性恶性肿瘤的发生有关，例如卵巢癌、宫颈癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、食管癌等，CD44在这些肿瘤细胞中高度表达，在正常组织中则不表达。通过在纳米超声微泡表面偶联CD44抗体，将用于治疗疾病的物质与声敏剂连接在一起，形成靶向性声学敏感剂，可定向到达肿瘤组织，药物可抑制癌基因的表达，又能利用超声激活声敏剂的声化学效应破坏肿瘤组织，可达到基因治疗和SDT联合杀伤恶性肿瘤的目的。
本发明的技术方案之二：上述纳米超声微泡的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺溶于氯仿，真空旋转蒸发成膜至氯仿完全除去，加入磷酸盐缓冲液，旋转水化得到胶束溶液。
步骤2.将CD44抗体与步骤1所得胶束溶液在磷酸盐缓冲液中混合均匀后孵育过夜，得到CD44-PEG2000-DSPE。
通过使用PEG修饰CD44抗体，增加其稳定性，降低单核吞噬细胞的作用，从而增加药物在肿瘤部位的蓄积，增强治疗效果。
步骤3.将二棕榈酰磷脂酰胆碱、步骤2中所得CD44-PEG2000-DSPE、胆固醇、姜黄素溶于有机溶剂中，真空旋转蒸发去除有机溶剂，形成均一脂质薄膜。
步骤4.在步骤3所形成的均一脂质薄膜上加入脱气水水合得到半透明的乳光混悬液；
步骤5.分散步骤4所得乳光混悬液；
步骤6.在步骤5所得溶液中，逐滴加入液态氟碳纳米粒子，之后乳化得到纳米超声微泡。
进一步地，步骤1中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的摩尔比为3-5:1；真空旋转蒸发温度为40-45℃，转速为110-130rpm；旋转水化温度为55-65℃，转速为50-70rpm，时间为0.5-1.5小时。
进一步地，步骤2中，CD44抗体与胶束溶液中磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的摩尔比为1:45-55，磷酸盐缓冲液的温度为0-7℃；步骤3中，二棕榈酰磷脂酰胆碱、CD44-PEG2000-DSPE、胆固醇、姜黄素的摩尔比5-10:0.5-1:0.5-2:1-3，有机溶剂为氯仿和甲醇的混合液，其中氯仿和甲醇的体积比为1:1-3，真空旋转蒸发温度为40-45℃。
进一步地，步骤5中，分散转速为7000-9000r/min，分散时间为4-6min；步骤6中，溶液与液态氟碳粒子的体积比为1:7-9；乳化具体采取细胞破碎仪进行，70-90％Power，80-100s。
本发明的技术方案之三：上述纳米超声微泡的应用，作为超声显像对比剂，CT对比剂，MRI造影剂，以及在癌症治疗的应用。
进一步地，所述纳米超声微泡可用于对癌症治疗的声动力治疗。
进一步地，所述癌症为卵巢癌、宫颈癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、食管癌。
本发明的有益效果：
1)本发明中，通过将液态氟碳纳米粒子包裹于脂质薄膜内，可有效解决声动力治疗过程中的乏氧问题，结合液态氟碳纳米粒子液气相变产生微气泡，使得纳米超声微泡超声显像效果显著增强，可作为一种超声显像对比剂、CT对比剂及MRI造影剂，是一种多功能造影剂，在靶向造影方面显示出独特的优越性；
2)通过利用纳米级微泡运载声敏剂姜黄素，实现了纳米超声微泡的声动力治疗作用，并在微泡表面偶联用于肿瘤治疗的CD44抗体，进一步提高了纳米超声微泡用于肿瘤治疗的靶向性；
3)通过液态氟碳纳米粒子的相变性，使得纳米超声微泡在超声的激发下从纳米级变成微米级，有利于更好的进入到肿瘤组织部位；
4)姜黄素作为声敏剂的同时，也是一种肿瘤耐药逆转剂，可有效逆转肿瘤干细胞耐药性；通过在纳米超声微泡表面偶联CD44抗体，将用于治疗疾病的物质与声敏剂连接在一起，形成靶向性声学敏感剂，可定向到达肿瘤组织，药物可抑制癌基因的表达，又能利用超声激活声敏剂的声化学效应破坏肿瘤组织，可达到基因治疗和声动力治疗联合杀伤恶性肿瘤的目的，使得本发明制备得到的纳米超声微泡的治疗效果显著增强，对卵巢癌、宫颈癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、食管癌均具有较好疗效。
附图说明
图1为效果验证例1中纳米超声微泡超声激发前电镜图。
图2为效果验证例1中纳米超声微泡超声激发后电镜图。
图3为效果验证例2中小鼠尾静脉注射纳米超声微泡前后超声造影效果图。
图4为效果验证例3中对小鼠皮下瘤治疗结束后，各组小鼠体内肿瘤组织对比图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
实施例1：
步骤1.将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(mPEG2000-DSPE)和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺(Mal-PEG2000-DSPE)按摩尔比4:1溶于氯仿，42℃、120rpm下真空旋转蒸发成膜至氯仿完全除去，加入磷酸盐缓冲液(PBS)，60℃，60rpm下旋转水化1小时得到胶束溶液；
步骤2.将纳米CD44抗体与步骤1所得胶束溶液中磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺以摩尔比1：50在磷酸盐缓冲液中混合均匀，4℃孵育过夜得到CD44-PEG2000-DSPE；
步骤3.将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)与CD44-PEG2000-DSPE、胆固醇及姜黄素以摩尔比为9:1:0.45:1.6溶于3mL氯仿和6mL甲醇的混合液中；
步骤4.用旋转蒸发仪在42℃真空旋转蒸发去除有机溶剂，形成均一脂质薄膜，加入脱气水水合得到半透明的乳光混悬液；
步骤5.将步骤4中所得乳光混悬液在高速分散均质机上以8000r/min分散5min；
步骤6.按全氟己烷与步骤5所得溶液体积比1：8逐滴加入全氟己烷，之后用细胞破碎仪在80％Power下乳化90s，得到纳米超声微泡。
对比例1：
本对比例与实施例1的区别在于，制备纳米超声微泡时，不添加CD44-PEG2000-DSPEPEG修饰的CD44抗体。
效果验证例1：
TEM检测：
1)取少量实施例1制备得到的纳米超声微泡悬浊液，用去离子水稀释后,滴少许于敷有支撑膜的铜网上,静置约5分钟后,用滤纸小片从铜网边缘吸干多余液体,置于透射电子显微镜下观察纳米超声微泡的大小和形态。结果如图1所示。
2)将其放在超声治疗仪上，在1MHz，0.3W条件下处理2分钟后，置于透射电子显微镜下观察纳米超声微泡的大小和形态。结果如图2所示。
由图1可以看出，本发明制备得到的纳米超声微泡为纳米级圆球形小颗粒。由图2可以看出，纳米超声微泡在经超声激发后，变成微米级囊泡，可见本发明制备得到的纳米超声微泡在超声激发后可实现纳米级向微米级的转变。
效果验证例2：
纳米超声微泡的体内成像实验：
1)将未注射实施例1制备得到的纳米超声微泡的小鼠放置在超声仪上进行成像；
2)对上述小鼠尾静脉注射200uL实施例1制备得到的纳米超声微泡，5min后，将其放置在超声仪器进行成像。
小鼠注射实施例1制备得到的纳米超声微泡前后超声仪成像如图3所示，从该图可看出，小鼠注射微泡后肿瘤部位成像明显比注射前的成像清晰，说明本发明技术方案制备得到的纳米超声微泡进行超声成像可获得更佳的成像效果。
效果验证例3：
纳米超声微泡的体内治疗效果验证：
将36只荷皮下瘤的小鼠随机分为1-6共6组，每组6只，其中第1组为对照组，仅注射生理盐水，第2组-第6组分别按以下方法进行治疗：
第2组：对本组小鼠仅进行超声处理；
第3组：对本组小鼠注射对比例1中制备得到的纳米超声微泡；
第4组：对本组小鼠注射对比例1中制备得到的纳米超声微泡，并进行超声处理；
第5组：对本组小鼠注射实施例1中制备得到的纳米超声微泡；
第6组：对本组小鼠注射实施例1中制备得到的纳米超声微泡，并进行超声处理。
其中注射生理盐水及注射纳米超声微泡采取的具体操作方式为：通过小鼠尾静脉注射，注射频率为隔天一次，单次注射剂量为5mg/kg体重。超声处理采取的具体操作方式为：使用超声仪作用于肿瘤部位，在1M、0.3W条件下，处理3min，治疗频率为每隔一天超声处理一次。
每组治疗周期为7天，治疗结束后，处死小鼠取出肿瘤组织，如图4所示。
由图4可以看出，治疗组的小鼠的皮下瘤组织较对照组的均有所变小。其中，第5组和第6组中均使用了由本发明的技术方案制备得到的含有CD44抗体的纳米超声微泡，这两组的治疗效果明显好于前四组，说明本发明中制备得到的纳米超声微泡在对肿瘤治疗中可发挥较好的效果。对第3组及第5组治疗后的肿瘤组织进行比较，对第4组及第6组治疗后的肿瘤组织进行比较可发现，采用含CD44抗体的纳米超声微泡的治疗效果比采用不含CD44抗体的纳米超声微泡的治疗效果要好，这是由于CD44抗体提高了纳米超声微泡的靶向性及治疗效果，使其能更好地发挥对肿瘤的治疗作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种纳米超声微泡，其特征在于，为壳核结构，其中内核为液态氟碳纳米粒子、姜黄素，外壳为脂质薄膜，所述脂质薄膜表面偶联有CD44抗体。
2.根据权利要求1所述纳米超声微泡，其特征在于，所述脂质薄膜以二棕榈酰磷脂酰胆碱为膜材。
3.根据权利要求1所述纳米超声微泡，其特征在于，所述液态氟碳纳米粒子为全氟己烷。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述纳米超声微泡的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺溶于氯仿，真空旋转蒸发成膜至氯仿完全除去，加入磷酸盐缓冲液，旋转水化得到胶束溶液；
步骤2.将CD44抗体与步骤1所得胶束溶液在磷酸盐缓冲液中混合均匀后孵育过夜，得到CD44-PEG2000-DSPE；
步骤3.将二棕榈酰磷脂酰胆碱、步骤2中所得CD44-PEG2000-DSPE、胆固醇、姜黄素溶于有机溶剂中，真空旋转蒸发去除有机溶剂，形成均一脂质薄膜；
步骤4.在步骤3所形成的均一脂质薄膜上加入脱气水水合得到半透明的乳光混悬液；
步骤5.分散步骤4所得乳光混悬液；
步骤6.在步骤5所得溶液中，逐滴加入液态氟碳纳米粒子，之后乳化得到纳米超声微泡。
5.根据权利要求4所述纳米超声微泡的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的摩尔比为3-5:1；真空旋转蒸发温度为40-45℃，转速为110-130rpm；旋转水化温度为55-65℃，转速为50-70rpm，时间为0.5-1.5小时。
6.根据权利要求4所述纳米超声微泡的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，CD44抗体与胶束溶液中磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的摩尔比为1:45-55，磷酸盐缓冲液的温度为0-7℃；所述步骤3中，二棕榈酰磷脂酰胆碱、CD44-PEG2000-DSPE、胆固醇、姜黄素的摩尔比5-10:0.5-1:0.5-2:1-3，有机溶剂为氯仿和甲醇的混合液，其中氯仿和甲醇的体积比为1:1-3；真空旋转蒸发温度为40-45℃。
7.根据权利要求4所述纳米超声微泡的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，分散转速为7000-9000r/min，分散时间为4-6min；所述步骤6中，溶液与液态氟碳粒子的体积比为1:7-9，乳化具体采取细胞破碎仪进行，70-90％Power，80-100s。
8.一种根据权利要求1-3任一项所述纳米超声微泡的应用，其特征在于，作为超声显像对比剂，CT对比剂，MRI造影剂，以及在癌症治疗的应用。
9.根据权利要求8所述纳米超声微泡的应用，其特征在于，所述纳米超声微泡可用于对癌症的声动力治疗。
10.根据权利要求8所述纳米超声微泡的应用，其特征在于，所述癌症为卵巢癌、宫颈癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌或食管癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010247927.0A CN111298142A (zh) | 2020-04-01 | 2020-04-01 | 一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010247927.0A CN111298142A (zh) | 2020-04-01 | 2020-04-01 | 一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111298142A true CN111298142A (zh) | 2020-06-19 |
Family
ID=71146199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010247927.0A Pending CN111298142A (zh) | 2020-04-01 | 2020-04-01 | 一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111298142A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022001254A1 (zh) * | 2020-06-28 | 2022-01-06 | 南京超维景生物科技有限公司 | 超声造影剂组合物、超声造影剂及其制备方法、声致形变材料的应用 |
| CN113925965A (zh) * | 2020-07-14 | 2022-01-14 | 上海释康企业管理咨询合伙企业(有限合伙) | 用于声动力疗法的靶向声敏剂复合物及其应用 |
| CN115154472A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-10-11 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 一种具有靶向功能的治疗脑卒中的氢化可的松多功能超声微泡 |
| CN115554263A (zh) * | 2022-07-20 | 2023-01-03 | 清华大学 | 具有双重空化效应的复合结构微泡、空化方法及制备方法 |
| CN115747202A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-07 | 石河子大学 | 一种免疫原性细胞死亡的新型结核杆菌融合菌株的制备方法及应用 |
| EP4144379A4 (en) * | 2020-06-29 | 2024-05-15 | Nanjing Transcend Vivoscope Bio-Technology Co., Ltd | CONTRAST FILM-FORMING AGENT COMPOSITION, CONTRAST FILM-FORMING LIPID SOLUTION AND CONTRAST AGENT AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101125203A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-20 | 许川山 | 具有携氧功能的声敏剂 |
| CN105727320A (zh) * | 2016-01-30 | 2016-07-06 | 山西大学 | 检测小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用 |
| CN106729774A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-05-31 | 重庆医科大学 | 甘草次酸修饰的载丹参酮相变型纳米超声造影剂及其制备方法 |
| WO2019050963A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education | SONODYNAMIC THERAPY USING MICROBULLES AND METHODS AND SYSTEMS ULTRASOUNDED WITH PULSED WAVES |
| CN109646676A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-04-19 | 重庆医科大学 | 线粒体靶向的声响应性的多层次肿瘤深穿透声敏剂的制备方法 |
| CN110859971A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-03-06 | 哈尔滨医科大学 | 一种携ir-780的靶向声释氧纳米微聚体及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-04-01 CN CN202010247927.0A patent/CN111298142A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101125203A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-20 | 许川山 | 具有携氧功能的声敏剂 |
| CN105727320A (zh) * | 2016-01-30 | 2016-07-06 | 山西大学 | 检测小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用 |
| CN106729774A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-05-31 | 重庆医科大学 | 甘草次酸修饰的载丹参酮相变型纳米超声造影剂及其制备方法 |
| WO2019050963A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education | SONODYNAMIC THERAPY USING MICROBULLES AND METHODS AND SYSTEMS ULTRASOUNDED WITH PULSED WAVES |
| CN109646676A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-04-19 | 重庆医科大学 | 线粒体靶向的声响应性的多层次肿瘤深穿透声敏剂的制备方法 |
| CN110859971A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-03-06 | 哈尔滨医科大学 | 一种携ir-780的靶向声释氧纳米微聚体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| GANGJIAN JI 等: ""Preparation of novel curcumin-loaded multifunctional nanodroplets for combining ultrasonic development and targeted chemotherapy"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| 崔大祥 等编著: "《纳米技术与精准医学》", 31 March 2020 * |
| 杨大艳 等: ""多模态超声分子影像探针的研究进展"", 《临床超声医学杂志》 * |
| 王玉凤 等: ""靶向载姜黄素脂质微泡联合声光动力疗法对肝癌SMMC-7721 细胞的体内外治疗"", 《中国激光医学杂志》 * |
| 窦骏 主编: "《肿瘤干细胞》", 31 July 2009, 南京：东南大学出版社 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022001254A1 (zh) * | 2020-06-28 | 2022-01-06 | 南京超维景生物科技有限公司 | 超声造影剂组合物、超声造影剂及其制备方法、声致形变材料的应用 |
| EP4144379A4 (en) * | 2020-06-29 | 2024-05-15 | Nanjing Transcend Vivoscope Bio-Technology Co., Ltd | CONTRAST FILM-FORMING AGENT COMPOSITION, CONTRAST FILM-FORMING LIPID SOLUTION AND CONTRAST AGENT AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
| CN113925965A (zh) * | 2020-07-14 | 2022-01-14 | 上海释康企业管理咨询合伙企业(有限合伙) | 用于声动力疗法的靶向声敏剂复合物及其应用 |
| CN115554263A (zh) * | 2022-07-20 | 2023-01-03 | 清华大学 | 具有双重空化效应的复合结构微泡、空化方法及制备方法 |
| CN115554263B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-05-28 | 清华大学 | 具有双重空化效应的复合结构微泡、空化方法及制备方法 |
| CN115154472A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-10-11 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 一种具有靶向功能的治疗脑卒中的氢化可的松多功能超声微泡 |
| CN115154472B (zh) * | 2022-07-27 | 2024-05-07 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 一种具有靶向功能的治疗脑卒中的氢化可的松多功能超声微泡 |
| CN115747202A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-07 | 石河子大学 | 一种免疫原性细胞死亡的新型结核杆菌融合菌株的制备方法及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111298142A (zh) | 一种纳米超声微泡及其制备方法和应用 | |
| Zhang et al. | Size-modulable nanoprobe for high-performance ultrasound imaging and drug delivery against cancer | |
| Deng et al. | A laser-activated biocompatible theranostic nanoagent for targeted multimodal imaging and photothermal therapy | |
| Meng et al. | Ultrasound-responsive conversion of microbubbles to nanoparticles to enable background-free in vivo photoacoustic imaging | |
| Yang et al. | Dual ultrasound-activatable nanodroplets for highly-penetrative and efficient ovarian cancer theranostics | |
| Liu et al. | Low-intensity focused ultrasound (LIFU)-activated nanodroplets as a theranostic agent for noninvasive cancer molecular imaging and drug delivery | |
| You et al. | Porphyrin-grafted lipid microbubbles for the enhanced efficacy of photodynamic therapy in prostate cancer through ultrasound-controlled in situ accumulation | |
| Liu et al. | Folate-targeted and oxygen/indocyanine green-loaded lipid nanoparticles for dual-mode imaging and photo-sonodynamic/photothermal therapy of ovarian cancer in vitro and in vivo | |
| Higbee‐Dempsey et al. | Indocyanine green–coated gold nanoclusters for photoacoustic imaging and photothermal therapy | |
| Fan et al. | Experimental investigation of the penetration of ultrasound nanobubbles in a gastric cancer xenograft | |
| Shen et al. | FA-NBs-IR780: Novel multifunctional nanobubbles as molecule-targeted ultrasound contrast agents for accurate diagnosis and photothermal therapy of cancer | |
| Zhou et al. | Folate-targeted perfluorohexane nanoparticles carrying bismuth sulfide for use in US/CT dual-mode imaging and synergistic high-intensity focused ultrasound ablation of cervical cancer | |
| JP2005503836A (ja) | 温度依存性造影剤による強化型超音波検出 | |
| Ma et al. | Diagnostic and therapeutic research on ultrasound microbubble/nanobubble contrast agents | |
| CN110237268B (zh) | 一种载有阿霉素的双响应脂质体微泡复合物的制备方法 | |
| Sun et al. | Evaluation of superparamagnetic iron oxide-polymer composite microcapsules for magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound cancer surgery | |
| CN108653754A (zh) | 一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂 | |
| CN111671923B (zh) | 一种肽功能化载金属卟啉相变纳米粒及其制备方法和应用 | |
| Xu et al. | Microwave-activated nanodroplet vaporization for highly efficient tumor ablation with real-time monitoring performance | |
| Wang et al. | Genetically engineered bacteria-mediated multi-functional nanoparticles for synergistic tumor-targeting therapy | |
| Wang et al. | Experimental study of tumor therapy mediated by multimodal imaging based on a biological targeting synergistic agent | |
| Wu et al. | Preparation of novel targeting nanobubbles conjugated with small interfering RNA for concurrent molecular imaging and gene therapy in vivo | |
| CN108379600A (zh) | 一种载氧液态氟碳的多功能造影剂及其制备方法 | |
| CN114558133B (zh) | 一种同时递送声敏剂和靶向抗体的超声靶向微泡及其制备方法和应用 | |
| Chen et al. | Manganese (iii)-chelated porphyrin microbubbles for enhanced ultrasound/MR bimodal tumor imaging through ultrasound-mediated micro-to-nano conversion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200619 |