CN111272866A - 一种提高石英晶体微天平灵敏度的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种提高石英晶体微天平灵敏度的方法及应用，利用石英晶体微天平中内置的加热模块提高检测时的工作温度来实现检测灵敏度的提高。该方法可用于检测溶液离子浓度、核酸杂交、蛋白检测物。本发明有利于促进痕量的测定。
Description
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，涉及石英晶体微天平，特指一种提高石英晶体微天平提高石英晶体微天平灵敏度的方法及应用。
背景技术
石英晶体微天平(Quartz crystal microbalance，简称QCM)是一种利用石英晶体压电效应检测表面质量变化的仪器；当外部施加一个电场时，晶体会产生机械振动，当石英晶体的厚度为电极的机械振荡波半波长奇数倍时就会发生共振，关于真空中其共振频率变化(Δfn)与面均质量变化的关系由Sauerbrey方程可以得到。
其中n＝1，3，5，7，9，11，13时，fn与Δfn是n阶的频率及其变化值，c是常数，对于AT切割的5MHz的QCM芯片来说，约为17.7ng Hz-1cm-2；QCM用作生物传感具有无需标记及实时在线监测等优点，QCM被广泛应用于化学、物理、生物、医学和表面科学等研究领域中，用以进行气体、液体的成分分析以及微质量的测量、薄膜厚度进行检测等。此外，QCM在真空镀膜领域作为在线厚度监测设备已取得巨大的成功，在表面质量检测和化学检测方面也得到了广泛的应用。
研究发现，QCM频率变化和表面接枝的高分子膜的厚度呈线性关系(F-T)，而能够发现该F-T线性关系的关键是采用了表面引发聚合(surface initiated polymerization，SIP)的研究策略。SIP对于SLL模型的意义就如同热蒸镀加工技术对于Sauerbrey方程的意义：Sauerbrey方程第一次指出对于真空中超薄金属膜层，F-T之间成线性关系，热蒸镀加工真正实现了厚度上纳米尺度可控的超薄金属膜的制备，使得Sauerbrey方程关于超薄金属膜层F-T线性关系被验证。Huck组和本研究组最早尝试了使用QCM监测SIP过程。研究发现，通过SIP在液态环境下在表面上固定高分子层，其厚度也一样在纳米尺度上可控，因而发现了F-T之间的线性关系，据此逐步建立了表面多层膜结构分析的简单物理模型，建立了SLL模型。
QCM检测灵敏度(Sensitivity)和最低检测限(limit of detection)：QCM检测灵敏度依赖于石英晶体的振动基频，检测物的密度以及石英晶体的剪切模量，对于最常见的5MHz-QCM芯片其检测灵敏度约为～20ng/cm2per Hz。对于具有更高振动频率的QCM芯片来说，检测灵敏度可进一步提高，但这要求芯片中石英晶体片层的厚度更薄，这对加工工艺提出了较高要求，较难实现。QCM的最低检测限受QCM检测灵敏度和数据读取准确因素的双重影响，对于数据准确性为0.1Hz的QCM信号，QCM最低检测限约为2ng/cm2每秒。但实际上对于绝大多数QCM设备来说在长时间内想得到具有0.1Hz准确性的QCM数据是很难的，正是这些限制让QCM在与取得巨大商业成功的表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)技术来说应用受到很多限制，SPR最低检测限LOD约为～0.1ng/cm2检测灵敏度可达1ng/cm2per angle。一些研究者认为QCM已没有进一步研究的价值。在此背景下，我们发现利用提高QCM的工作温度从而有效提高其检测的灵敏度，即提高其最低检测限。通常QCM检测是在室温下进行(如25℃)，部分医学检测物在37℃下检测。
发明内容
针对现有技术，本发明提供了一种提高石英晶体微天平灵敏度的方法及检测方法，一方面提高石英晶体微天平的灵敏度，另一方面提供多种物质的高灵敏度检测方法。
本发明是通过以下技术手段实现上述技术目的的。
一种提高石英晶体微天平灵敏度的方法，其特征在于，在利用所述石英晶体微天平进行测量时，利用石英晶体微天平中内置的加热模块使其工作温度达到40-573℃，但低于检测物耐受高温限制。
进一步地，所述工作温度为40-100℃。
提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测溶液离子浓度、核酸杂交、蛋白检测物。
提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测溶液离子浓度。
进一步地，检测水溶液时，工作温度为40-90℃
提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测核酸杂交。
进一步地，检测核酸时，工作温度为60℃～90℃。
提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测蛋白检测物
进一步地，检测抗体时，工作温度为35℃～40℃。
本发明的有益效果：
石英谐振器的温度依赖性是影响QCM传感器高稳定性的重要因素之一。通常，温度通过改变石英的弹性常数、电场和压电性能来影响石英谐振器。由于没有足够的数据来确定压电常数和介电常数的温度导数，过去完全忽略了温度对电场和压电常数的影响。温度在-60到+100范围内对AT型石英晶体的影响可用扩展到三阶的幂级数表示：
QCM的谐振频率随温度的变化可以表示为：
Δf＝a1f0(T-T0)+a2f0(T-T0)2+a3f0(T-T0)3+...
T0是参考温度；f0是T0时的谐振频率；a1、a2和a3是三个常数。
α-石英是目前最常用的压电材料。发现α-石英基谐振器的压电性能从300℃开始下降，远低于573℃到β相的转变。随着温度的升高，石英基谐振器的性能有望进一步提高。这一策略为提高石英谐振频率开辟了新的可能，并促进了其在许多不受高温限制的领域的应用。通过提高QCM系统工作温度，可以其他条件不发生改变的前提下提高QCM的芯片基本共振频率(f0)，而目前公知f0提高后可有效地增强QCM的灵敏度。经过实验验证，在液态环境下，从25℃下提高工作温度55℃，可以将检测信号高5倍左右，从而有利于QCM在某些痕量检测应用的开展。温度进一步提高，则灵敏度继续提升。
附图说明
图1是分别在25℃、37℃、55℃条件下通入浓度依次递减的PBS缓冲液时频率与耗散的响应。
图2是分别在25℃、37℃、55℃条件下通入浓度依次递减的NaCl缓冲液时频率与耗散的响应。
图3是在20℃条件下分别通入PM、1M、Control溶液后引起的频率变化。
图4是在40℃条件下分别通入PM、1M、Control溶液后引起的频率变化。
具体实施方式
下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明所述的提高石英晶体微天平灵敏度的方法，是利用所述石英晶体微天平进行测量时，利用石英晶体微天平中内置的加热模块使其工作温度达到40-573℃，但低于检测物耐受高温限制；较佳的，所述工作温度为4-100℃。
所述提高石英晶体微天平灵敏度的方法可用于检测溶液离子浓度、核酸杂交、蛋白检测物。检测水溶液时，工作温度为40-90℃；检测核酸时，工作温度为60℃～90℃；检测抗体时，工作温度为35℃～40℃。
本发明所述的提高石英晶体微天平灵敏度的方法，可以通过以下方式进行验证：首先制备系列浓度梯度的某种溶液，在不改变除温度外任何其他条件的情况下，提高QCM系统工作温度，进而比较在不同温度下QCM对此溶液由浓度差引起的频率(△F)和耗散(△D)信号的变化以及最低检测限。在某一温度条件下，依次通入浓度递减的同一种溶液，此时△F和△D均会发生相应的变化，比较在不同温度下的△F和△D的变化量，若在低温情况下，通入两个特定浓度C1,C2(C2由C1稀释得到)时，△F和△D信号较小，而在高温条件下，依然是在浓度为C1,C2之间，此时可以检测到△F和△D的值较低温情况下取得的信号更大；并且在低温情况下通入Cn与Cn+1溶液时△F和△D不再变化，其中n为正整数，而在较高的温度下通入Cn与Cn+1溶液时依然可以检测出△F和△D变化，则说明提高QCM的工作温度可以提高其检测灵敏度，即提高其最低检测限。
实施例1：
检测磷酸缓冲液(PBS)溶液，将PBS配置成不同的浓度的稀释溶液，在较低温度下依次通入浓度由高至低的PBS溶液至QCM芯片表面，在通入液体时泵速为50μL/min，时间为10min，然后静止30min后通入由此浓度稀释而得到的低浓度PBS溶液。实时监测溶液置换之间的频率信号和耗散信号变化，直至通入相邻浓度的PBS溶液后频率和耗散不再发生变化位置，比较不同温度下的检测限。
具体的实验步骤如下：
步骤一：溶液制备：将国药购置的PBS(1x)溶液稀释2倍得到溶液A，接着从溶液A中取出一部分2.5倍稀释得到溶液B，然后从溶液B中取出一部分溶液5倍稀释得到溶液C，循此往复将上一溶液5倍稀释得到其稀释溶液，溶液稀释至0.0032mmol/L后25倍稀释,直至将溶液稀释为1.024×10-6mmol/L即得到溶液K。
步骤二：将QCM芯片放于紫外臭氧清洗机中30分钟，然后用去离子水和乙醇进行清洗后氮气吹干干燥；将QCM的服役温度设置为25℃，将去离子水通入QCM传感器，待QCM频率曲线达到稳定状态，即基线状态。
步骤三：分别取1ml上述溶液A-K依次通入石英晶体微天平传感器，每次通入液体的时间为10min，泵速为50μL/min，当溶液A通入QCM中，频率和耗散值会发生相应的变化，当通入液体10分钟后基线已经达到稳定。10分钟后关闭压力泵使QCM静止30min后通入溶液B，此时由于浓度差变化，所以频率和耗散均会有响应，溶液B的通入方法与溶液A相同。随后将C-K溶液依次通入QCM。
步骤四：将QCM的服役温度设置为37℃，重复步骤二、步骤三。
步骤五：将QCM的服役温度设置为55℃，重复步骤二、步骤三。
实验结果见图1，通入浓度逐渐降低的PBS溶液，随着实验中工作温度的上升，频率变化△F和耗散变化△D逐渐增大。其中25℃、37℃、55℃下频率变化分别为-1.5Hz、-2.65Hz、-24.32Hz；能量耗散变化分别为10.03、22.36、54.62。在25℃的温度下不能很好的区分溶液浓度差，而提升到温度37和55℃可以更好地检测到溶液的浓度差，即说明提高QCM的工作温度可以提高其灵敏度。
实施例2：
将案例1中的PBS溶液换成NaCl溶液，起始浓度设定为0.16mmol/L，操作步骤同案例1，实验结果见图2，通入浓度逐渐降低的NaCl溶液，随着实验中工作温度的上升，可以有效的扩大频率变化△F和耗散变化△D。其中25℃、37℃、55℃下频率变化分别为-0.8Hz、-1.31Hz、-3.46Hz；能量耗散变化分别为5.43、5.36、9.32。在25℃及37℃的温度下都不能很好的区分溶液的浓度差，而提升温度55℃下可以较好检测到溶液的浓度变化，即说明提高QCM的工作温度可以提高其灵敏度。
实施例3：
本实验为SNP杂交实验，首先将一个DNA分子单链(probe)通入QCM，下一步用MCH对已经沉积在芯片表面的probe进行固定，接着依次通入PM、1M、Control，其序列见下表1，进行DNA双链杂交，观察在不同温度下PM、1M、Control分别与probe杂交后引起的△F之间的差异，若在高温下能扩大PM、1M、Control分别与probe因杂交引起的差异，则说明高温扩大了其信号，亦即QCM的灵敏度有所提高。
表1 DNA序列一览表
| probe | AGATCAGTGCGTCTGTACTAGCACA |
| PM | TGTGCTAGTACAGACGCACTGATCT |
| 1M | TGTGCTAGTACAGACACACTGATCT |
| Control | AGATCAGTGCGTCTGTACTAGCACA |
所述PM是和probe能够完全碱基互补配对，DNA 1M是和probe DNA有一个碱基不能互补配对，Control是和probe DNA完全不能够进行互补配对。
具体操作步骤如下：
步骤一：溶液准备：将DNA序列1M溶解于K2PO4溶液，配制混合有1mol/L NaCl的TEbuffer：10mmol/L Tris buffer,pH7.6和1mmol/L EDTA。
步骤二：将QCM芯片放于紫外臭氧清洗机中30分钟，然后用去离子水和乙醇进行清洗后干燥；将QCM的温度设置为20℃，待QCM频率曲线达到稳定状态，即基线状态。
步骤三：将置于冰箱中-20℃DNA分子单链(probe)取出离心后，溶解于200μL K2PO4溶液中。首先将K2PO4通入QCM中，泵速50μL/min，时间10min。接着通入200μL probe溶液，静止10小时后，继续通入K2PO4，泵速50μL/min，时间10min。此时配制0.01mmol/L MCH溶液B。将去离子水通入QCM中10min，泵速为50μL/min。随后将溶液B通入QCM中，泵速50μL/min，时间10min，关闭压力泵，静置2小时后通入去离子水，泵速50μL/min，时间10min。
步骤四：通入TE buffer，泵速50μL/min，时间10min。将置于冰箱中-20℃DNA分子单链PM取出离心后，溶解于500μL TE buffer溶液中得到溶液C，将溶液C通入QCM中，泵速50μL/min，时间10min。关闭压力泵，静置8小时后通入TE buffer。将QCM的温度设定为63摄氏度，持续1小时，此时DNA双链解螺旋，我们称此过程为冲洗。下一步将温度调回至20℃，通入TE buffer，泵速50μL/min，时间10min。通入目标DNA1M溶液，冲洗，通入DNA序列control溶液，最后通入TE buffer。
步骤五：将QCM芯片放于紫外臭氧清洗机中30分钟，然后用去离子水和乙醇进行清洗后干燥；将QCM的温度设置为40℃，待QCM频率曲线达到稳定状态，即基线状态。
步骤六：重复步骤三和四
20℃和40℃的结果对比见图3、图4，在20℃的SNP杂交实验中，当通入PM、1M、Control时由于DNA杂交引起的频率变化分别是-11.42Hz、-5.21Hz、-2.89Hz；在40℃的SNP杂交实验中，当通入PM、1M、2M时由于DNA杂交引起的频率变化分别是-23.75Hz、-3.45Hz、0Hz。较20℃温度下的SNP实验，40℃的条件下能够有效的扩大因不同序列DNA杂交引起的频率变化，即说明提高温度可以有效的扩大QCM的信号，QCM的灵敏度有所增加。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种提高石英晶体微天平灵敏度的方法，其特征在于，在利用所述石英晶体微天平进行测量时，利用石英晶体微天平中内置的加热模块使其工作温度达到40-573℃，但低于检测物耐受高温限制。
2.根据权利要求1所述的提高石英晶体微天平灵敏度的方法，其特征在于，所述工作温度为40-100℃。
3.权利要求1所述提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测溶液离子浓度。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，检测水溶液时，工作温度为40-90℃。
5.权利要求1所述提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测核酸杂交。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，检测核酸时，工作温度为60℃～90℃。
7.权利要求1所述提高石英晶体微天平灵敏度的方法的应用，其特征在于，用于检测蛋白检测物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，检测抗体时，工作温度为35℃～40℃。
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