CN111272715B - 一种基因测序仪的荧光成像系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基因测序仪的荧光成像系统，包括：光学系统；图像传感器，其包括荧光探测单元组和滤光片，每个荧光探测单元包括相邻的四个像元，每个荧光探测单元覆盖有一个滤光片单元，每个滤光片单元包括第一透射区和第二透射区；第一透射区覆盖在荧光探测单元中的两个像元上，仅用于透射第一种荧光标记物受激发产生的第一波段荧光；第二透射区覆盖在荧光探测单元中的其他两个像元上，仅用于透射第二波段荧光标记物受激发产生的第二波段荧光。从而本荧光成像系统可采用第二种荧光标记方法识别碱基，并且不需要复杂的结构即可高效读取基因分子的碱基序列。

Description

一种基因测序仪的荧光成像系统
技术领域
本发明涉及基因测序技术领域，具体涉及一种基因测序仪的荧光成像系统。
背景技术
基因测序是指分析特定DNA片段的碱基序列，也就是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤(G)的排列方式。目前普遍使用荧光标记的方法进行基因测序，基因测序仪中成像系统的作用是用激光激发基因测序芯片上荧光标记物产生荧光，并收集荧光信号，再根据荧光成像识别碱基的类型。
现有技术中四种碱基有两种荧光标记方法进行识别，如下：
第一种荧光标记方法：四类碱基结合四种不同的荧光标记物而产生四个不同的荧光波段，对四个波段荧光分别成像，以此识别碱基；
第二种荧光标记方法：只用两种荧光标记物，即只产生两个荧光波段。第一类碱基结合第一种荧光标记物，产生第一种波段荧光；第二类碱基结合第二种荧光标记物，产生第二种波段荧光；第三类碱基结合两种荧光标记物，同时产生两种波段荧光；第四类碱基不结合荧光标记物，不产生荧光。通过对两个波段荧光分别成像，能够识别碱基。
目前的测序仪，对于第一种荧光标记方法，需要获得四幅图像，对于第二种荧光标记方法，需要获得两幅图像，每幅图像对应一种荧光波段。
四幅或者两幅图像可以通过两种成像方式获得。第一种成像方式：光路中只有一个相机，每次成像获得一种荧光波段图像，通过切换滤光片和激发光，再依次获得另外一种或者三种荧光波段图像，这种方式时间利用率低，不利于提高测序通量；第二种成像方式：光路中有两个或者四个相机，同时对两种或者四种荧光波段进行成像，这种方式需要多个光路和相机，不利于减小仪器体积。而只需要一个筒镜支路、通过在相机像元上设置像元滤光片实现光谱分光进行基因测序的方法尚未有报道。
发明内容
本申请提供一种结构简单，且测序效率高的荧光成像系统。
一种实施例中提供一种基因测序仪的荧光成像系统，包括：
光学系统，其用于发射出一束激光至阵列有若干个四种基因分子的基因测序芯片上，并透射出一束由基因分子被激光照射激发产生的荧光；
图像传感器，其包括荧光探测单元组和滤光片，荧光探测单元组安装在光学系统透射的荧光的光路上，荧光探测单元组包括若干个阵列的荧光探测单元，每个荧光探测单元与基因测序芯片上的每个基因分子一一对应；每个荧光探测单元包括相邻的四个像元，每个荧光探测单元覆盖有一个滤光片单元，每个滤光片单元包括第一透射区和第二透射区；第一透射区覆盖在荧光探测单元中的两个像元上，仅用于透射第一种荧光标记物受激发产生的第一波段荧光；第二透射区覆盖在荧光探测单元中的其他两个像元上，仅用于透射第二波段荧光标记物受激发产生的第二波段荧光。
进一步地，荧光探测单元的四个像元阵列呈田字型，对应的，滤光片的第一透射区和第二透射区阵列呈曰字型。
进一步地，光学系统为有限共轭距成像光学系统。
进一步地，光学系统包括激光发生器、分光镜和光学成像单元，激光发生器用于发射激光，分光镜倾斜安装在激光发生器发射的激光的光路上，分光镜用于将激光发生器发射的激光反射至基因测序芯片上，及用于透射基因分子上的荧光标记物被激光激发产生的荧光，光学成像单元安装在分光镜反射激光的光路上和透射荧光的光路上。
进一步地，光学成像单元包括物镜和镜筒，物镜安装在分光镜反射激光的光路上，镜筒安装在分光镜透射荧光的光路上。
进一步地，激光发生器为双波长激光发生器，双波长激光发生器用于发射两种波长的激光，每种波长的激光用于激发一种荧光标记物产生荧光。
进一步地，分光镜与激光发生器发射的激光的光轴呈30°-60°倾斜设置。
进一步地，物镜的焦距为5-50mm。
进一步地，图像传感器为CMOS图像传感器或CCD图像传感器。
进一步地，图像传感器的像元间隔为2μm-12μm。
上述基因测序仪的荧光成像系统，由于荧光探测单元包括相邻的四个像元，在四个像元上覆盖有具有一个滤光片单元，滤光片单元包括第一透射区和第二透射区，第一透射区和第二透射区分别覆盖一个荧光探测单元中的两个像元，并且分别仅用于透射一种荧光标记物受激发产生的荧光。从而本荧光成像系统可采用第二种荧光标记方法识别碱基，通过像元识别透过的第一波段荧光和第二波段荧光，再通过两种荧光分别成像判断识别碱基的类型。因此，不需要复杂的结构即可高效读取基因分子的碱基序列。
附图说明
图1为一种实施例中荧光成像系统的成像原理示意图；
图2为一种实施例中荧光成像系统的结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
本实施例中公开了一种基因测序仪的荧光成像系统，本荧光成像系统为基因测序仪的一部分，用于对基因碱基进行识别成像，适用于高通量及小型化的基因测序仪，本荧光成像系统具有结构简单及识别测序效率高的优点。
如图1和图2所示，本实施例的荧光成像系统主要包括光学系统100和图像传感器200。荧光成像系统用于对基因测序芯片300上的基因分子310进行成像识别。
光学系统100包括激光发生器110、分光镜120和光学成像单元130，激光发生器110选择为双波长激光发生器，双波长激光发生器发射的两个特定波长和功率的激光，即第一波段激光和第二波段激光，第一波段激光和第二波段激光分别用于激发一种荧光标记物产生一种波段的荧光。
分光镜120倾斜安装在激光发生器110发射的激光的光路上，并与激光光轴呈45°倾斜设置，使得分光镜120将反射光90°反射出去。分光镜120用于将激光发生器110发射的激光反射至基因测序芯片300上，并用于透射基因测序芯片300上荧光标记物受激光激发产生的荧光。在其他实施例中，分光镜120与激光光轴可以呈30°-60°之间倾斜设置，只要能实现将激光反射至基因测序芯片300上即可。
基因测序芯片300上紧密阵列有若干个基因分子310，基因分子310为包括若干碱基的碱基链，测序过程中，对基因测序芯片300上每个基因分子310中的碱基类型进行逐一识别，其中，第一类碱基结合第一种荧光标记物，在第一波段激光的照射下，将激发产生第一波段荧光；第二类碱基结合第二种荧光标记物，在第二波段激光的照射下，产生第二波段荧光；第三类碱基结合两种荧光标记物，同时产生两种波段荧光；第四类碱基不结合荧光标记物，不产生荧光。
例如：腺嘌呤(A)结合第一种荧光标记物，胸腺嘧啶(T)结合第二种荧光标记物、胞嘧啶(C)同时结合第一种荧光标记物和第二种荧光标记物，鸟嘌呤(G)不结合荧光标记物。在第一波段激光和第二波段激光的照射下，四种碱基将产生不同波段的荧光，具体如下表所示：
表1：碱基激发荧光的对比情况表
第一波段荧光 第二波段荧光
腺嘌呤(A) Y N
胸腺嘧啶(T) N Y
胞嘧啶(C) Y Y
鸟嘌呤(G) N N
上表中，Y表示有荧光信号，N表示无荧光信号。
光学成像单元130主要用于聚焦成像，光学成像单元130具有多个部件，分别安装在分光镜120反射激光的光路上和透射荧光的光路上。
具体的，如图2所示，光学成像单元130包括物镜131和筒镜132，物镜131安装在分光镜120反射激光的光路上，位于分光镜120和基因测序芯片300之间，并且基因测序芯片300位于物镜131的光路聚焦位置。筒镜132安装在分光镜120透射荧光的光路上。物镜131和筒镜132内均设有透镜用于聚焦成像。
图像传感器200安装在筒镜132的光路聚焦位置，图像传感器200包括荧光探测单元组210和滤光片，荧光探测单元组210包括若干个阵列的荧光探测单元211，每个荧光探测单元211与基因测序芯片300上的每个基因分子310一一对应。即基因测序芯片300上的一个基因分子310的荧光标记物被激发产生的荧光将透射至对应的一个荧光探测单元211上，每个荧光探测单元211包括相邻的四个像元212，每四个像元212与一个基因分子310对应，从而每个荧光探测单元211可用于探测识别被读碱基是四种基因碱基中的哪一个。
每个荧光探测单元211上覆盖有一个滤光片单元220，滤光片单元220包括第一透射区221和第二透射区222，第一透射区221和第二透射区222为长方形区域，并且面积等于两个像元212并排的面积，第一透射区221和第二透射区222分别对应一个荧光探测单元211上的两个像元212。具体的，荧光探测单元211上的四个像元212呈“田”字型阵列，对应的，滤光片单元220的第一透射区221和第二透射区222呈“曰”字型阵列，第一透射区221覆盖在一个荧光探测单元211中的相邻的两个像元212上，第二透射区222覆盖在同一个荧光探测单元211中另外两个相邻像元212上。多个滤光片单元220阵列排列，第一透射区221连在一起，第二透射区222连在一起，从整体上看，长条形的第一透射区221和第二透射区222交替排列设置。为了方便生产，可将长方形的第一透射区221制成第一滤光片，或者叫AC滤光片，将长方形的第二透射区222制成第二滤光片，或者叫TC滤光片，两种长方形的第一滤光片和第二滤光片交替拼接在一起，形成本每个荧光探测单元211。也可以将第一滤光片和第二滤光片制成一个滤光片，长条形交替镀制两种滤光膜，分别叫做AC镀膜区和TC镀膜区。在其他实施例中，第一透射区221和第二透射区222可相互交错拼接，第一透射区221的四周均为第二透射区222，第二透射区222的四周均为第一透射区221；或者，第一透射区221和第二透射区222分部为对角位置的两个区域。
本实施例中，如图1所示，滤光片单元220的第一透射区221为标有AC标识的区域，仅用于透视第一波段荧光，对其他波段荧光阻隔；滤光片单元220的第二透射区222为标有TC标识的区域，仅用于透视第二波段荧光，对其他波段荧光阻隔。
具体识别原理为：激光发生器110同时发射第一波长激光和第二波长激光，第一波长激光和第二波长激光将分别照射在碱基上结合的第一种荧光标记物和第二种荧光标记物上，第一种荧光标记物和第二种荧光标记物分别激发出第一波段荧光和第二波段荧光。对于任意一个荧光探测单元211，覆盖滤光片单元220的第一透射区221(AC滤光片)的两个像元相有荧光信号，覆盖滤光片单元220的第二透射区222(TC滤光片)的两个像元相无荧光信号，则识别碱基为腺嘌呤(A)；覆盖滤光片单元220的第一透射区221(AC滤光片)的两个像元相无荧光信号，覆盖滤光片单元220的第二透射区222(TC滤光片)的两个像元相有荧光信号，则识别碱基为胸腺嘧啶(T)；覆盖滤光片单元220的第一透射区221(AC滤光片)的两个像元相有荧光信号，覆盖滤光片单元220的第二透射区222(TC滤光片)的两个像元相也有荧光信号，则识别碱基为胞嘧啶(C)；覆盖滤光片单元220的第一透射区221(AC滤光片)的两个像元相无荧光信号，覆盖滤光片单元220的第二透射区222(TC滤光片)的两个像元相也无荧光信号，则识别碱基为鸟嘌呤(G)。
在一个具体的实施例中，采用基因测序芯片300为4英寸的硅晶测序芯片，其上碱基荧光标记物方形阵列排布，间隔900nm。图像传感器200为CMOS图像传感器或CCD图像传感器，其像元间隔5.5μm，并覆盖有上述的滤光片220。物镜131的焦距为10mm，筒镜132的焦距为10mm×5.5μm×2/900nm＝122.222mm。在其他实施例中，物镜的焦距在5-50mm的范围内，图像传感器的像元间隔在2μm-12μm的范围内可根据实际需要选择。
本实施例提供的基因测序仪的荧光成像系统，由于荧光探测单元211包括相邻的四个像元212，在四个像元212上覆盖有具有一个滤光片单元220，滤光片单元220包括第一透射区221和第二透射区222，第一透射区221和第二透射区222分别覆盖一个荧光探测单元211中的两个像元212，并且分别仅用于透射一种荧光标记物受激发产生的荧光。从而本荧光成像系统可采用第二种荧光标记方法识别碱基，通过像元212识别透过的第一波段荧光和第二波段荧光，再通过两种荧光分别成像判断识别碱基的类型。因此，不需要复杂的结构即可高效读取基因分子的碱基序列。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，包括：
光学系统，其用于发射出一束激光至阵列有若干个基因分子的基因测序芯片上，并透射出一束由基因分子被激光照射激发产生的荧光；
图像传感器，其包括荧光探测单元组和滤光片，所述荧光探测单元组安装在所述光学系统透射的荧光的光路上，所述荧光探测单元组包括若干个阵列的荧光探测单元，每个所述荧光探测单元与基因测序芯片上的每个基因分子一一对应；所述荧光探测单元包括相邻的四个像元，每个所述荧光探测单元覆盖有一个滤光片单元，每个所述滤光片单元包括第一透射区和第二透射区；所述第一透射区覆盖在所述荧光探测单元中的两个像元上，仅用于透射第一种荧光标记物受激发产生的第一波段荧光；所述第二透射区覆盖在所述荧光探测单元中的其他两个像元上，仅用于透射第二波段荧光标记物受激发产生的第二波段荧光；多个所述滤光片单元阵列排列，所述第一透射区连在一起形成长条形，所述第二透射区连在一起形成长条形，长条形的所述第一透射区和所述第二透射区交替排列设置。
2.如权利要求1所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述荧光探测单元的四个像元阵列呈田字型，对应的，所述滤光片单元的第一透射区和第二透射区阵列呈曰字型。
3.如权利要求1或2所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述光学系统为有限共轭距成像光学系统。
4.如权利要求3所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述光学系统包括激光发生器、分光镜和光学成像单元，所述激光发生器用于发射激光，所述分光镜倾斜安装在所述激光发生器发射的激光的光路上，所述分光镜用于将所述激光发生器发射的激光反射至基因测序芯片上，及用于透射基因分子上的荧光标记物被激光激发产生的荧光，所述光学成像单元安装在所述分光镜反射激光的光路上和透射荧光的光路上。
5.如权利要求4所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述光学成像单元包括物镜和镜筒，所述物镜安装在所述分光镜反射激光的光路上，所述镜筒安装在所述分光镜透射荧光的光路上。
6.如权利要求4所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述激光发生器为双波长激光发生器，所述双波长激光发生器用于发射两种波长的激光，每种波长的激光用于激发一种荧光标记物产生荧光。
7.如权利要求4所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述分光镜与所述激光发生器发射的激光的光轴呈30°-60°倾斜设置。
8.如权利要求5所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述物镜的焦距为5-50mm。
9.如权利要求1所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述图像传感器为CMOS图像传感器或CCD图像传感器。
10.如权利要求1所述的基因测序仪的荧光成像系统，其特征在于，所述图像传感器的像元间隔为2μm-12μm。
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