CN111269154B - 一种含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法 - Google Patents
一种含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属有机化学技术领域，具体为含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法。本发明方法是在以乙醇/水为绿色溶剂(体积比v:v＝4:1)，由苯甲醛、芳基重氮盐、焦亚硫酸钾和均三甲氧基苯在甲酸催化条件下，于加热条件下反应，由均三甲氧基苯亲核进攻被酸活化的苯甲醛中间体形成烯基酮中间体，另外，芳基重氮盐、焦亚硫酸钾作用产生亚磺酸盐中间体，再在酸作用下与烯基酮中间体进一步反应得到含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。本发明所述化合物合成方法优点在于由苯甲醛出发，条件温和、简单高效、官能团兼容性强、底物的适用范围广，可以由高度商品化的原料一步合成各种含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。
Description
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法
背景技术
含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物为一类含有磺酰基片段的有机化合物。其传统合成方法为使用相应的亚磺酸钠与醛及均三甲氧基苯进行反应，在酸的作用下制得。
二氧化硫插入反应是一种得到广泛关注的新型有机合成策略，具体而言，即为在有机化学反应中“插入”一分子二氧化硫，从而合成含含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。其优势在于避免了传统含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物合成路线中强酸性磺酸或磺酰氯的使用与制备，而可通过一步直接完成磺酰基官能团的构建，具有简单高效、绿色环保的优点。近年来，针对现有含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法仍依赖于磺酰氯及亚磺酸盐类化合物的局限性，通过二氧化硫插入反应合成含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的反应方法得到了一定研究。[(a)D.Zheng,Y.An,Z.Li,J.Wu,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2451；(b)S.Chen,Y.Li,M.Wang,X.Jiang,Green Chem.2019,DOI:10.1039/c9gc03841h；(c)Y.Meng,M.Wang,X.Jiang,Angew.Chem.Int.Ed.2019.DOI:10.1002/anie.201911449；(d)J.Wen,X.Yang,Z.Sun,J.Yang,P.Han,Q.Liu,H.Dong,M.Gu,L.Huang,H.Wang.Green Chem.2019,DOI:10.1039/c9gc03580j；(e)R.R.Kuchukulla,F.Li,Z.He,L.Zhou,Q.Zeng.Green Chem.2019,21,5808.]
发明内容
本发明目的在于提供一种简便、高效的含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法。
本发明提供的含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法，是利用醛、均三甲氧基苯、焦亚硫酸盐和重氮盐化合物，在乙醇和水混合溶剂(体积比v:v＝4:1)中、酸催化及加热条件下的四组分反应，高效构建含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。
醛是一类极重要的化工原料，因此，以醛为原料，通过二氧化硫插入反应直接合成含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的方法具有极广阔的应用前景。本发明的优势在于(1)使用醛作为直接反应原料，焦亚硫酸钾作为二氧化硫源，再与均三甲氧基苯以及重氮盐反应的步骤简单；(2)使用二氧化硫插入策略，使用已非常成熟商业化的醛类化合物作为反应原料，无需预先合成磺酰氯或亚磺酸盐类化合物即可方便高效地合成各种磺酰类产物，具有广阔的药物化学与工业合成价值；(3)溶剂使用绿色环保的乙醇和水，具有对环境友好的优点。
本发明方法是在乙醇和水绿色混合溶剂中，由重氮盐、焦亚硫酸钾、均三甲氧基苯以及醛类化合物在酸催化条件下加热反应，由重氮盐、焦亚硫酸钾作用产生亚磺酸钾中间体，再在酸作用下与均三甲氧基苯、醛，进一步反应得到含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。
具体而言，本发明方法是在乙醇和水混合溶剂(体积比v:v＝4:1)中，由苯甲醛、均三甲氧基苯、焦亚硫酸钾和芳基重氮盐在甲酸作催化剂条件下，于60摄氏度下反应，由均三甲氧基苯亲核进攻被酸活化的苯甲醛中间体形成烯基酮中间体，另外，芳基重氮盐、焦亚硫酸钾作用产生亚磺酸盐中间体，再在酸作用下与烯基酮中间体进一步反应得到含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。其反应式为：
式中，(alkyl)Ar1为吸电子或供电子基团取代的苯基或烷基，吸电子基团为硝基、氯、溴、三氟甲基、酰基、酯基和羧基中的任意一种，供电子基团为烷基或烷氧基，其中烷基为环状烷基或链状烷基。
(Het)Ar2为吸电子或供电子基团取代的苯基或杂环取代基，吸电子基团为氟、氯、溴、碘、酰基取代基中的任意一种，供电子基团为烷基、烷氧基和取代氨基基团中的任意一种，杂环为缺电子或富电子杂环。
本发明合成方法的具体步骤如下：
(1)在室温下，向干燥的试管中加入0.5mmol的均三甲氧基苯，1.1.mmol的芳基重氮盐化合物、1.1mmol焦亚硫酸钾、1.0mmol苯甲醛、1.0mmol的甲酸，用塞子塞好反应管后处于空气中，后加入2.0mL的乙醇和0.5mL的水，置于60℃加热装置中搅拌24h；
(2)继TLC监测完全反应后，将反应液倒入乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应磺酰类化合物。
上述反应收率最高可达80％以上。
该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS等方法表征并得以确认。
本发明中，所用的溶剂优选乙醇和水混合溶剂(体积比：v:v＝4:1)，次备选项可为乙醇、甲醇、水等质子溶剂。在以上若干单溶剂中反应收率会有一定降低。
本发明中，为吸电子或供电子基团取代的苯基或烷基，吸电子基团为硝基、氯、溴、三氟甲基、酰基、酯基和羧基中的任意一种，供电子基团为烷基或烷氧基，其中烷基为环状烷基或链状烷基。。
本发明中，吸电子或供电子基团取代的苯基或杂环取代基，吸电子基团为氟、氯、溴、碘、酰基取代基中的任意一种，供电子基团为烷基、烷氧基和取代氨基基团中的任意一种，杂环为缺电子或富电子杂环。
本发明中，所用的酸催化剂为甲酸，次备选项可为特戊酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸等有机酸及无机酸。更换酸催化剂反应收率会有一定降低。
本发明中，以均三甲氧基苯为1.0当量计，焦亚硫酸钾的用量优选为2.2当量，较次备选用量为2.0-2.5当量；醛的用量为2.0当量，较次备选用量为2.5-3.0当量；甲酸用量为2.0当量，较次备选用量为0-1.0当量，重氮盐的用量为2.2当量，较次备选用量为1.0-1.5当量。以上替换会对反应收率造成一定降低。
本发明中，反应温度优选为60℃，备选温度为50℃，在上述范围内改变反应温度对反应收率无显著影响。
本发明中，所用的二氧化硫源优选为焦亚硫酸钾，次备选项可为焦亚硫酸钠，DABSO等。更换二氧化硫源反应收率会有一定降低。本发明中选用焦亚硫酸钾为二氧化硫源的主要原因为廉价、高效、便于后处理及分离分析。
本发明方法是在乙醇和水混合溶剂(体积比v:v＝4:1)中，由苯甲醛、均三甲氧基苯、焦亚硫酸钾和芳基重氮盐在甲酸作催化剂条件下，于60摄氏度下反应，由均三甲氧基苯亲核进攻被酸活化的苯甲醛中间体形成烯基酮中间体，另外，芳基重氮盐、焦亚硫酸钾作用产生亚磺酸盐中间体，再在酸作用下与烯基酮中间体进一步反应得到含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物。
具体实施方式下面通过具体实施例进一步描述本发明。
实施例1
在室温下，向干燥的试管中加入2.2当量的焦亚硫酸钾、2.2当量的芳基重氮盐，1.0当量的均三甲氧基苯、2.0当量的苯甲醛以及2.0当量甲酸，用塞子塞好反应管后加入2mL乙醇和0.5mL水，置于60℃加热装置中搅拌24h。继TLC监测完全反应后，将反应液用0.1M碳酸氢钠淬灭后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用3：1石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应1,3,5-三甲氧基-2-(苯基(甲苯磺酰基)甲基)苯(例1)。
化合物例1的结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.48(m,4H),7.25(dd,J＝5.4,1.5Hz,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.15(s,1H),6.05(s,2H),3.78(s,3H),3.64(s,6H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.7,143.4,138.3,134.5,130.3,128.8,127.9,127.6,104.4,91.1,67.8,55.6,55.3,21.6.
实施例2
在室温下，向干燥的试管中加入2.2当量的焦亚硫酸钾、2.2当量的芳基重氮盐，1.0当量的均三甲氧基苯、2.0当量的4-三氟甲基苯甲醛以及2.0当量甲酸，用塞子塞好反应管后加入2mL乙醇和0.5mL水，置于60℃加热装置中搅拌24h。继TLC监测完全反应后，将反应液用0.1M碳酸氢钠淬灭后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用3：1石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应1,3,5-三甲氧基-2-(甲苯磺酰基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯(例2)。
化合物例2的结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,4H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.17(s,1H),6.03(s,2H),3.78(s,3H),3.61(s,6H),2.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.1,143.8,138.8,137.7,125.5,124.8,124.7,122.8,103.4,91.0,66.9,55.6,55.4,21.6.
实施例3
在室温下，向干燥的试管中加入2.2当量的焦亚硫酸钾、2.2当量的芳基重氮盐，1.0当量的均三甲氧基苯、2.0当量的4-硝基苯甲醛以及2.0当量甲酸，用塞子塞好反应管后加入2mL乙醇和0.5mL水，置于60℃加热装置中搅拌24h。继TLC监测完全反应后，将反应液用0.1M碳酸氢钠淬灭后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用3：1石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应1,3,5-三甲氧基-2-((4-硝基苯基)(甲苯磺酰基)甲基)苯(例2)。化合物例3的结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.05(m,2H),7.91-7.71(m,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.18(s,1H),6.02(s,2H),3.79(s,3H),3.59(s,6H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.3,147.0,144.1,142.4,137.3,130.9,129.0,128.8,122.9,102.8,91.0,66.4,55.6,55.4,21.6.
实施例4
在室温下，向干燥的试管中加入2.2当量的焦亚硫酸钾、2.2当量的芳基重氮盐，1.0当量的均三甲氧基苯、2.0当量的2-苄氧基苯甲醛以及2.0当量甲酸，用塞子塞好反应管后加入2mL乙醇和0.5mL水，置于60℃加热装置中搅拌24h。继TLC监测完全反应后，将反应液用0.1M碳酸氢钠淬灭后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用3：1石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应2-((2-(苄氧基)苯基)(甲苯磺酰基)甲基)-1,3,5-三甲氧基苯(例4)。
化合物例4的结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.19(m,4H),7.18-7.10(m,2H),7.10-6.97(m,3H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(s,1H),5.97(s,2H),4.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.67(d,J＝11.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.57(s,6H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,156.0,143.1,138.5,137.0,132.8,128.8，128.7，128.6,128.2,127.6,127.3,123.1,120.3,111.3,104.0,91.1,69.9,59.8,55.3,21.5.
实施例5
在室温下，向干燥的试管中加入2.2当量的焦亚硫酸钾、2.2当量的芳基重氮盐，1.0当量的均三甲氧基苯、2.0当量的甲醛以及2.0当量甲酸，用塞子塞好反应管后加入2mL乙醇和0.5mL水，置于60℃加热装置中搅拌24h。继TLC监测完全反应后，将反应液用0.1M碳酸氢钠淬灭后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用3：1石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应目标化合物1,3,5-三甲氧基-2-(甲苯磺酰基甲基)苯(例5)。
化合物例5的结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),5.99(s,2H),4.49(s,2H),3.80(d,J＝1.1Hz,3H),3.50(s,6H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.9,159.6,143.6,137.3,128.8,128.7,98.4,90.2,55.4,55.3,51.7,21.5.
本技术领域中的技术人员应当认识到，以上的实例仅是用来说明本发明，而非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化，变型都将落在本发明的权利要求范围内。
Claims (5)
1.一种含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物的合成方法，其特征在于，在溶剂中，由醛、重氮盐、二氧化硫源和均三甲氧基苯在酸催化剂的催化条件下，于50-60摄氏度下反应，由均三甲氧基苯亲核进攻被酸活化的苯甲醛中间体形成烯基酮中间体，另外，重氮盐、二氧化硫源作用产生亚磺酸盐中间体，再在酸作用下与烯基酮中间体进一步反应得到含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物，
反应式如下：
式中，(alkyl)Ar1为吸电子或供电子基团取代的苯基或烷基，吸电子基团为硝基、氯、溴、三氟甲基、酰基、酯基和羧基中的任意一种，供电子基团为烷基或烷氧基；
(Het)Ar2为吸电子或供电子基团取代的苯基或杂环取代基，吸电子基团为氟、氯、溴、碘、酰基取代基中的任意一种，供电子基团为烷基、烷氧基和取代氨基基团中的任意一种，杂环为缺电子或富电子杂环；
具体步骤如下：
(1)在室温下，向干燥的试管中加入一定量的均三甲氧基苯，一定量的重氮盐、一定量的二氧化硫源、一定量的醛、一定量的酸催化剂，后加入一定量的溶剂，置于50-60℃加热装置中搅拌24h；
(2)继TLC监测完全反应后，将反应液倒入乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并采用石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相进行柱层析分离，即可得到相应含磺酰基的芳基和/或烷基甲烷类化合物；
其中，
所用的溶剂为乙醇和水混合溶剂；
所用的二氧化硫源为焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠和DABSO中的任意一种；
所用的酸催化剂为甲酸、特戊酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用的溶剂中乙醇和水体积比：v:v＝4:1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用的酸催化剂为甲酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用的二氧化硫源为焦亚硫酸钾。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以均三甲氧基苯为1.0当量计，二氧化硫源的用量为2.0-2.5当量；醛的用量为2.5-3.0当量；酸催化剂的用量为1.0当量，重氮盐的用量为1.0-1.5当量。
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