CN111239408B - 特定凝集素组合在构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化的测试工具方面的应用 - Google Patents

特定凝集素组合在构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化的测试工具方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种特定凝集素组合在构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的测试工具方面的应用。所述特定凝集素组合选自凝集素RCA120、PHE‑E+L、EEL、AAL和DSA；肝纤维化样本与乙肝肝炎样本相比，其中RCA120、PHE‑E+L和EEL显著下调，AAL、DSA显著上调。另外，本发明还构建了精确的测试模型：

Description

特定凝集素组合在构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化的 测试工具方面的应用
技术领域
本发明涉及一种特定凝集素组合在构建有关肝纤维化测试工具方面的应用。
背景技术
我国是慢性肝炎特别是乙型肝炎的高流行区，约有1.2亿人长期携带乙肝(Hepatitis B，HB)病毒，慢性肝炎患者大约有3000万。约有30万慢性肝炎患者发展为肝硬化和肝癌患者。研究发现，80％-90％的肝癌患者经历“慢性肝炎－肝硬化－肝癌”的过程。肝纤维化(Hepatic Fibrosis，HF)是指慢性肝脏疾病发展的过程，肝细胞被反复破坏后再生，胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化的进一步发展，可引起肝脏的结构紊乱，肝细胞结节样再生，形成假小叶结构，即肝硬化。肝纤维化在组织学上是可逆的如果在此期间给与积极治疗，仍可逆转。否则，肝纤维化进展至肝硬化阶段，逆转会非常困难，预后相对较差。寻求非损伤性检查，进行肝纤维化的诊断，有助于提前介入，减缓乃至逆转肝硬化的发展进程，这是预防肝癌的关键。
唾液是人体的体液之一，由三个主要的腺体分泌。唾液中蛋白质的来源于唾液腺分泌以及血液通过被动扩散以及主动运输至唾液中。唾液是一种十分理想的检测材料，具有取材方便，对患者无侵入性，可多次取样等优点。近些年的研究表明，唾液蛋白能够反映生理机能，并在一些疾病(诸如干燥综合症，囊胞性纤维症以及肿瘤等)的无损检测方面具有广阔的应用前景。虽然唾液中的蛋白质与血清中的蛋白质种类有一定的重合，但是在血液循环中的生物标志物并非都适用于唾液的检测。并且同一蛋白在血清和唾液之间的丰度上也存在着明显的差异。因此，在实际应用上针对这两种生物检测材料在检测方法和检测靶标等方面不尽相同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无损伤取样的快速、准确鉴别肝纤维化(HF)的方案。
本申请通过大量的实验和分析，最终确立了针对唾液样本的特定凝集素组合能够用来确定受试者是否为肝纤维化患者；并且，构建了肝纤维化的诊断模型，通过ROC曲线分析评估其诊断能力。
总结应用方案如下：
第一方面，特定凝集素组合构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的测试工具的应用，所述特定凝集素组合选自RCA120、PHE-E+L、EEL、AAL和DSA(可以是这五种凝集素之任一或任意组合)；肝纤维化样本与乙肝肝炎样本相比，其中RCA120、PHE-E+L和EEL显著下调，AAL、DSA显著上调。
上述测试工具为凝集素芯片、试剂盒或凝集素检测智能终端。
第二方面，一种用于基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的智能终端，包括处理器和程序存储器，所述程序存储器存储的程序被处理器加载时执行以下步骤：
获取唾液样本的凝集素测试结果，所述凝集素测试结果体现凝集素RCA120、DSA和PHE-E+L对应的糖蛋白糖链的表达水平；
根据所述凝集素测试结果，计算以下模型HF(Model HF)的检测值；
Figure GDA0003952859050000021
将计算得到的检测值输出显示，并提示鉴别结论；若检测值≥0.1701，则表明唾液样本所属主体为肝纤维化患者(HF)，反之检测值＜0.1701，则为乙肝肝炎患者(HB)。
这里所说的“提示鉴别结论”，可以是直接输出是否属于肝纤维化患者(HF)的结论，也可以仅给出检测值、参考值和鉴别依据，或者二者兼有。
上述智能终端的具体形式可以是专门的自助终端设备，也可以是普通用户常用的手机、平板电脑等。
第三方面，一种计算机可读存储介质，存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器加载时执行以上列出的各个步骤。
第四方面，一种人机交互设备，包括显示屏，所述人机交互设备运行时显示屏依次显示以下界面：
唾液样本的凝集素测试结果的输入界面；所述凝集素测试结果体现凝集素RCA120、DSA和PHE-E+L对应的糖蛋白糖链的表达水平；
肝纤维化患者(HF)鉴别信息的输出界面；所述肝纤维化患者(HF)鉴别信息包括模型HF(Model HF)的参考值0.1701以及检测值和/或鉴别结论；所述模型HF(Model HF)为：
Figure GDA0003952859050000022
若检测值≥0.1701，则表明唾液样本所属主体为肝纤维化患者(HF)，反之检测值＜0.1701，则为乙肝肝炎患者(HB)。
该人机交互设备的具体形式可以是专门的自助终端设备，也可以是普通用户常用的手机、平板电脑等。其输入界面还可以包含预先的提示、确认信息(例如请用户确认身份信息、检测目的等)。所述唾液样本的凝集素测试结果的输入界面，可以是直接呈现这几种凝集素的输入项，也可以依次呈现涉及的每一种凝集素的输入项；具体人机交互方式还可以有多种改型，根据实际需要不难设置。
对于该人机交互设备，显示屏的画面显示内容，可以由人机交互设备内部的处理器、存储器运行既定程序进行数据处理得到，也可以连接远程服务器(在服务器运行既定程序进行数据处理)通过数据传送得到。
第五方面，一种基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的系统，包括：
A、用于获取唾液样本特定糖蛋白糖链结构的表达水平的设备，所述特定糖蛋白糖链结构分别由凝集素RCA120、DSA和PHE-E+L特异性识别；
B、上述的一种用于基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的智能终端。
该系统中，用于获取唾液样本特定糖蛋白糖链结构的表达水平的设备和用于基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的智能终端可以是集成一体的医疗诊断综合设备，也可以是分立的设备，甚至没有任何信号连接(例如可以由医护人员、患者等自行取送唾液样本的凝集素测试结果)。
上述用于获取唾液样本特定糖蛋白糖链结构的表达水平的设备包括凝集素芯片、孵育盒和生物芯片扫描系统，其中凝集素芯片上设置有所述的特定凝集素组合。
采用本发明的方案，能够根据唾液样本，快速、准确地鉴别受试者是否为肝纤维化患者(或仍然处于单纯的慢性肝炎阶段)。
附图说明
图1为PCA分析表明的肝纤维化(HF)的示意图。PCA分析显示了乙型肝炎(HB)和肝硬化(HC)存在一部分的重叠区，而处在重叠区部分的乙型肝炎患者已经出现肺部肝纤维化特征，为肝纤维化患者(HB)。
图2为小型凝集素芯片阵列图。
图3为两组样本间差异凝集素箱型图；图中星号的数量表征P-Value的数量级，通常规定为：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001。
图4为ROC曲线图及统计信息。
具体实施方式
前期基于凝集素芯片数据的PCA分析发现乙型肝炎患者唾液糖蛋白糖型与肝硬化患者虽然存在一定的差异，但仍有一部分重叠区，而处在重叠区部分的乙型肝炎患者已经出现肺部肝纤维化特征(图1)。基于此，我们设计并完成了如下实验。以下详细介绍本申请的相关验证实验及分析，发明人具体的研发过程不限于此。
一、研究方法：
1.1、唾液样本的收集及预处理
本实验所采用的HB患者和HF患者唾液样本均严格经过西北大学、陕西省人民医院以及西安交通大学第二附属医院的伦理审批(Human Research Ethics Committees(HRECs))。所有捐赠唾液样本的志愿者连同协助采样指导的临床医师均对本研究工作知情、同意且高度配合，在均一的采样要求之下完成唾液样本的采集。其具体要求为：样本捐献者需无糖尿病，除肝部外其他的器官应无炎症以及肿瘤等慢性疾病，在采样时捐献者需确定在采集唾液前3小时内未进食并且24小时内未服用药物，然后用洁净无菌的生理盐水(0.9％ NaCl)漱口三次，确保捐献者口腔卫生和无食物残渣的前提下，捐献者舌尖抵住上颚并于舌下收集自然分泌的唾液样本收集至2mL离心管，立即加入10μL蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitor Cocktail，Sigma-Aldrich,U.S.A)于冰浴暂存。在临床医师指导下共收集唾液样本178例：其中HB患者81例(HB，n＝81)，HF患者97例(HF，n＝97)，具体的样本信息如表1所示。
表1用于肝硬化诊断凝集素芯片逐例检测的唾液样本信息
Figure GDA0003952859050000041
1.2、个例唾液蛋白的荧光标记与定量
取经Nano-drop定量的唾液样本100μg，等体积地加入0.1mol/L Na2CO3/NaHCO3pH9.3缓冲液，按照1mg:120μL利用DMSO溶解Cy3荧光干粉并向样本中加入5μL荧光溶液于室温孵育3小时，期间样本严格避光且保持震荡。反应结束后，向样本中加入10μL 4M羟胺溶液，于冰上反应5分钟，待充分封闭过量的游离荧光后，利用Sephadex G-25分子筛凝胶柱对蛋白样本进行分离。用新1.5mL离心管收集荧光样本并进行定量，荧光标记后的样本避光防止荧光基团猝灭，于-20℃贮藏。
1.3、凝集素芯片逐例检测唾液蛋白质糖链表达差异
本研究采用的是西北大学功能糖组学实验室设计的一款由14种凝集素构成的凝集素芯片，其可识别并结合常见的N-糖链与O-糖链结构。芯片的具体制备过程详见YannanQin等的报道，芯片示意图如图2所示，每张片基点制四个阵列，通过配套盖片上的胶条使芯片上的四个阵列彼此独立，形成彼此封闭的小室，使每张芯片可同时检测4个不同的蛋白样本。
在进行凝集素芯片检测样本之前，从4℃取出芯片，于37℃真空干燥器内负压回温30min，随后利用1×PBST于水平震荡摇床70rpm清洗5min×2次，再用1×PBS清洗5min×2次，以充分清洗未偶联至玻片上的游离凝集素。清洗完成后用小型载玻片离心机甩干残留的PBS。在上样前，向孵育盒的各阵列区域内先加入120μL凝集素芯片封闭液对玻片空白表面的环氧化基团进行封闭以降低荧光扫描时玻片背底的信号值。待孵育盒密封后于恒温孵育箱内37℃反应1h，封闭完成后，1×PBST清洗5min×2次，1×PBS清洗5min×2次，甩干后向孵育盒的各阵列区域内加入蛋白样本孵育体系(80μL凝集素芯片孵育液，8μL 4M羟胺，2μL0.1％ Tween-20，4μg Cy3标记的唾液蛋白样本，超纯水补足终体积至120μL)，于37℃恒温孵育3h，待反应结束后1×PBST清洗5min×2次，1×PBS清洗5min×2次，甩干并扫描。凝集素芯片最终的数据读取采用Axon公司所产的Genepix 4000B芯片扫描仪实现，扫描参数设定为：激发波长532nm，PMT功率70％，激发强度为100％。
1.4、凝集素芯片数据分析
凝集素芯片荧光信号的数值化过程通过GenePix Pro(4000B)软件完成，通过对每个阵列的数据提取，获得的数据包括：探针信号减去背景信号所获得的净差值FI(Fluorescent Intensity)、背景的标准方差SD(Standard Deviation)等数据。在分析过程中，首先根据各个点的FI/SD判断该点数据的有效性，取FI/SD≥1.5的点作为有效数据，计算各个探针标准归一化荧光信号值NFI(Normalized Fluorescent Intensity)，即用各个探针的Median FI值除以14个检测探针FI值之和，用算式表示为：NFIx＝Median FIx/(Median FI1+Median FI2+Median FI3+…+Median FI14)，据此可获得每个阵列上14种凝集素探针所对应的NFI并用作统计学分析。
二、研究结果：
2.1HB与HF两组间存在显著的差异凝集素
小型凝集素芯片结果总共显示了存在5种凝集素的相对荧光信号值在HB与HF中存在显著差异，包括RCA120,PHE-E+L,EEL在HF中显著下调，以及AAL，DSA在HF中显著上调，如图3、表2所示。
表2.乙肝与肝纤维化样本间显著差异的凝集素以及其特异识别的糖链信息
Figure GDA0003952859050000061
2.2构建肝纤维化诊断模型
基于以上显著差异的凝集素，本研究利用向前逐步逻辑回归构建了诊断模型，用以从乙肝患者中区分肝纤维化的患者。模型如下：
Figure GDA0003952859050000062
Model HF的构成凝集素有3种，分别为RCA120,DSA和PHE-E+L。ROC曲线如图4所示，统计结果如表3所示。
表3
曲线下的面积
Figure GDA0003952859050000071
a.在非参数假设下
b.零假设：实面积＝0.5
Model HF的ROC线下面积达到了0.963，cutoff为0.1701时特异性为0.875，敏感度1。而单种凝集素仅有RCA120的ROC线下面积超过了0.7，达到0.785，在cutoff为0.8195时特异性为0.75，敏感度0.917。可见构建的模型的诊断效果远远超过任何单种凝集素的效果。

Claims (6)

1.特定凝集素组合构建基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的测试工具的应用，其特征在于：所述特定凝集素组合为RCA120、PHE-E+L、EEL、AAL和DSA；肝纤维化样本与乙肝肝炎样本相比，其中RCA120、PHE-E+L和EEL显著下调，AAL、DSA显著上调；
肝纤维化(HF)的诊断模型如下：
Figure FDA0003962253950000011
将计算得到的检测值输出显示，并提示鉴别结论；若检测值≥0.1701，则表明唾液样本所属主体为肝纤维化患者(HF)，反之检测值＜0.1701，则为乙肝肝炎患者(HB)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述测试工具为凝集素芯片、试剂盒或凝集素检测智能终端。
3.一种用于基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的智能终端，包括处理器和程序存储器，其特征在于：所述程序存储器存储的程序被处理器加载时执行以下步骤：
获取唾液样本的凝集素测试结果，所述凝集素测试结果体现凝集素RCA120、DSA和PHE-E+L对应的糖蛋白糖链的表达水平；
根据所述凝集素测试结果，计算以下模型HF(Model HF)的检测值；
Figure FDA0003962253950000012
将计算得到的检测值输出显示，并提示鉴别结论；若检测值≥0.1701，则表明唾液样本所属主体为肝纤维化患者(HF)，反之检测值＜0.1701，则为乙肝肝炎患者(HB)。
4.一种计算机可读存储介质，存储有计算机程序，其特征在于：所述计算机程序被处理器加载时执行权利要求3中列出的各个步骤。
5.一种基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的系统，其特征在于，包括：
A、用于获取唾液样本特定糖蛋白糖链结构的表达水平的设备，所述特定糖蛋白糖链结构分别由凝集素RCA120、DSA和PHE-E+L特异性识别；
B、权利要求3所述的一种用于基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的智能终端。
6.根据权利要求5所述的基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝纤维化(HF)的系统，其特征在于：所述用于获取唾液样本特定糖蛋白糖链结构的表达水平的设备包括凝集素芯片、孵育盒和生物芯片扫描系统，其中凝集素芯片上设置有所述的特定凝集素组合。
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