CN111239052A - 一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物传感系统技术领域，具体涉及一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，所述检测激光光源的一侧依次设置有扩束准直模块、45°起偏器、弹光调制器、双周期纳米孔生物传感芯片、‑45°检偏器、CCD成像探测器，所述CCD成像探测器分别连接有控制电脑、弹光调制器驱动控制器，所述控制电脑与弹光调制器驱动控制器连接，所述检测激光光源连接有可编程控制脉冲发生器，所述可编程控制脉冲发生器与弹光调制器驱动控制器连接，所述弹光调制器驱动控制器与弹光调制器连接。本发明对双周期纳米孔阵列实现实时偏振成像探测，并且实现生物分子的原位、快速实时、非标记、高精度、高灵敏、多通道和高通量传感测量。本发明用于生物传感测量。
Description
技术领域
本发明属于生物传感系统技术领域，具体涉及一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统。
背景技术
生物分子识别、亲和动力学以及标志物浓度等信息分析，不但能够为药物研发、测试提供可靠的实验依据，而且为疾病诊断、病情监测和控制等提供合理的指导。近年来，基于放射免疫分析、荧光标记、微质量测量、电化学和等离子激元增强等技术研制的生物传感器，已经被广泛应用于食品安全、制药、临床检验、生物医学、环境毒素监测等领域。与此同时，开发高精度、高灵敏度、快速、微型化、低成本、高通量的生物传感方法及装置是相关科研工作者的永恒课题。
随着纳米科技的飞速发展，较自然材料相比，结构及材质新颖的纳米材料为生物传感理论提供了新思路。特别是在光频段，检测光与纳米结构材料相互作用能够引起等离子激元产生，增强了传感效果，成为现阶段光学生物传感的研究热点。目前，利用表面等离子激元共振(Surface palsmon resonance，SPR)效应的光生物传感器取得巨大成功，并且成为生物分子亲和力测试的重要工具。SPR生物传感器已被商业化，广泛使用的是瑞典Biacore Life Sciences公司生产的Biacore系列、德国ICx公司的SensiQ和法国Horiba公司的SPRi等。SPR生物传感器利用入射光耦合在金属薄膜基底附近倏逝波形成表面等离子激元，其共振随基底附近折射率的微小变化而变化，进而实现生物分子亲和力与待分析物生物分子浓度等信息分析。已成熟的商业化SPR传感器多为强度解调型。该类型传感器通过观测SPR角、SPR波长或反射光强度变化来实现传感。强度解调型SPR传感器操作简单和实时性好等优点，但受光源的稳定性影响严重。此外，SPR反射光的相位特性也被应用于提高SPR检测灵敏度，但其检测的动态范围有限，并且无法实现高通量检测。
将纳米结构材料的等离子激元加以利用为解决现有SPR传感存在的问题提供了可能，纳米颗粒、纳米孔等被应用于集成、微型芯片设计，检测光入射芯片，与纳米结构互作用产生的等离子体激元引起入射光吸收光谱红移，检测经芯片反射或透射光谱的变化便能够实现生物传感。纳米生物芯片能够实现集成化化、微量生物样品的检测，但与强度解调型SPR传感器一样，传感精度和灵敏度受限于检测光源的稳定性。因此，发明基于纳米生物芯片的光相位传感装置及方法具有十分重要的研究意义。
发明内容
针对上述SPR传感器检测的动态范围有限、无法实现高通量检测的技术问题，本发明提供了一种高精度、高灵敏、多通道、高通量的双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，包括检测激光光源、扩束准直模块、45°起偏器、弹光调制器、双周期纳米孔生物传感芯片、-45°检偏器、CCD成像探测器，所述检测激光光源的一侧依次设置有扩束准直模块、45°起偏器、弹光调制器、双周期纳米孔生物传感芯片、-45°检偏器、CCD成像探测器，所述CCD成像探测器分别连接有控制电脑、弹光调制器驱动控制器，所述控制电脑与弹光调制器驱动控制器连接，所述检测激光光源连接有可编程控制脉冲发生器，所述可编程控制脉冲发生器与弹光调制器驱动控制器连接，所述弹光调制器驱动控制器与弹光调制器连接。
所述双周期纳米孔生物传感芯片包括贵金属层、纳米孔、基底，所述贵金属层通过蒸镀、磁控溅射和原子层沉积的方法设置在基底上，所述纳米孔设置在基底上。
所述贵金属层采用金或银或铂，所述贵金属层的厚度为50-100nm，所述基底采用熔融石英或氟化钙各项同性透明基底。
所述纳米孔的形状为圆形，所述纳米孔的直径为200-400nm，所述纳米孔采用沿横向排列和纵向排列周期不同的双周期排列，所述纳米孔的周期为400-800nm。
所述弹光调制器采用八角对称结构弹光调制器，所述弹光调制器的谐振频率为50kHz，所述弹光调制器调制快轴的方位角为0°。
所述弹光调制器驱动控制器包括LC谐振高压驱动电路和FPGA控制模块，所述LC谐振高压驱动电路与FPGA控制模块连接，所述弹光调制器通过LC谐振高压驱动电路与FPGA控制模块连接，所述FPGA控制模块分别与CCD成像探测器、控制电脑、可编程控制脉冲发生器连接。
所述检测激光光源采用可编程控制脉冲发生器控制点亮，所述可编程控制脉冲发生器的脉冲宽度设置为100ns，所述可编程控制脉冲发生器10的脉冲重复频率与弹光调制器的谐振工作频率一致。
所述检测激光光源依次在弹光调制器相位调制量对应为0°、30°和90°时分别点亮，所述点亮的时间设置为1000个弹光调制周期，使CCD成像探测器的图像获取时间可达20ms。
所述弹光调制器4的相位调制量为0°、30°和90°时闪频照明图像，用于求解经双周期纳米孔芯片5透射后的p和s偏振光分量的幅值比和相位差，并用于表征生物分子互作用传感信号，进而实现成像生物传感分析。
本发明与现有技术相比，具有的有益效果是：
本发明采用双周期纳米孔芯片作为生物检测载体，阵列纳米孔直径在亚波长量级，并且纳米孔的横向和纵向周期能够灵活调节设计，选择合适的入射光使得沿横向和纵向的两个偏振光同时达到较强的共振，实现高灵敏生物传感，与此同时，该生物芯片无需标记，并且能够应用于大生物分子、小生物分子探测；
本发明所述双周期纳米孔芯片选用横向和纵向周期数为几千个构成一个探测单元，探测单元尺寸为数百微米，样品用量少，能够实现微量样品的生物检测。此外，采用成像探测方式，在直径数毫米的检测光范围内便能够实现数十通道的多探测单元、高通量生物传感；
本发明基于弹光调制技术实现偏振成像探测，为了利用弹光调制的高灵敏、快速、高精度偏振调制，本发明采用时间触发点亮入射激光，实现对纳米孔生物芯片的高速成像，并进一步求解得出生物芯片沿横向和纵向两个偏振方向的幅值比和相位差两个椭偏参量；
本发明光路简单，不引入其他影响探测的干扰器件，并且该成像检测光路为同轴检测光路，具有较好的工作稳定行，保证了生物传感的灵敏度和探测精度。
附图说明
图1为本发明的整体结构示意图；
图2为本发明双周期纳米孔生物传感芯片示意图；
图3为本发明闪频照明工作原理示意图；
其中：1为检测激光光源，2为扩束准直模块，3为45°起偏器，4为弹光调制器，5为双周期纳米孔生物传感芯，6为-45°检偏器，7为CCD成像探测器，8为控制电脑，9为弹光调制器驱动控制器，10为可编程控制脉冲发生器，51为贵金属层，52为纳米孔，53为基底，91为LC谐振高压驱动电路，92为FPGA控制模块。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，如图1所示，包括检测激光光源1、扩束准直模块2、45°起偏器3、弹光调制器4、双周期纳米孔生物传感芯片5、-45°检偏器6、CCD成像探测器7，检测激光光源1的一侧依次设置有扩束准直模块2、45°起偏器3、弹光调制器4、双周期纳米孔生物传感芯片5、-45°检偏器6、CCD成像探测器7，CCD成像探测器7分别连接有控制电脑8、弹光调制器驱动控制器9，控制电脑8与弹光调制器驱动控制器9连接，检测激光光源1连接有可编程控制脉冲发生器10，可编程控制脉冲发生器10与弹光调制器驱动控制器9连接，弹光调制器驱动控制器9与弹光调制器4连接。检测激光光源1经扩束准直模块2扩束准直后，入射弹光调制器4，经弹光调制器调制后入射双周期纳米孔传感芯片5将生物传感信号加载到弹光调制信号中，经CCD成像探测器7后并传输至控制电脑8，最后解调获得双周期纳米孔传感芯片5的幅值和相位等偏振传感信息，然后实现成像生物传感。
进一步，如图2所示，双周期纳米孔生物传感芯片5包括贵金属层51、纳米孔52、基底53，贵金属层51通过蒸镀、磁控溅射和原子层沉积的方法设置在基底53上，纳米孔52设置在基底53上。
进一步，优选的，贵金属层51采用金或银或铂，贵金属层51的厚度为50-100nm，基底53采用熔融石英或氟化钙各项同性透明基底。
进一步，优选的，纳米孔52的形状为圆形，纳米孔52的直径为200-400nm，纳米孔52采用沿x轴和y轴周期不同的双周期排列，纳米孔52的周期为400-800nm。
进一步，优选的，弹光调制器4采用八角对称结构弹光调制器，弹光调制器4的谐振频率为50kHz，弹光调制器4调制快轴的方位角为0°。
进一步，弹光调制器驱动控制器9包括LC谐振高压驱动电路91和FPGA控制模块92，LC谐振高压驱动电路91与FPGA控制模块92连接，弹光调制器4通过LC谐振高压驱动电路91与FPGA控制模块92连接，FPGA控制模块92分别与CCD成像探测器7、控制电脑8、可编程控制脉冲发生器10连接。
进一步，检测激光光源1采用可编程控制脉冲发生器10控制点亮，可编程控制脉冲发生器10的脉冲宽度设置为100ns，可编程控制脉冲发生器10的脉冲重复频率与弹光调制器4的谐振工作频率一致。
进一步，检测激光光源1依次在弹光调制器4相位调制量对应为0°、30°和90°时分别点亮，点亮的时间设置为1000个弹光调制周期，使CCD成像探测器7的图像获取时间可达20ms。
进一步，弹光调制器4的相位调制量为0°、30°和90°时闪频照明图像，用于求解经双周期纳米孔芯片5透射后的p和s偏振光分量的幅值比和相位差，并用于表征生物分子互作用传感信号，进而实现成像生物传感分析。
本发明的工作原理为：检测激光光源经扩束准直模块扩束准直后，入射弹光调制器，经弹光调制器调制后入射双周期纳米孔传感芯片将生物传感信号加载到弹光调制信号中，经CCD成像探测器后并传输至控制电脑，最后解调获得双周期纳米孔传感芯片的幅值和相位等偏振传感信息，然后实现成像生物传感。
首先，将起偏器和检偏器偏振轴调节与空间坐标轴x轴分别成45°和-45°，因此，通过起偏器后的检测激光光源可用Stokes参量表述为
其中，I0为检测激光光源通过起偏器后的总光强。检测激光光源1在入射起偏器前，经扩束准直，将几毫米光斑直径的检测激光光源扩束准直到光斑直径约15mm的均匀光斑准直检测光。弹光调制器为八角对称结构弹光调制器，该类型弹光调制器具有较大的通光孔径。弹光调制器采用压电驱动器驱动各项同性的通光晶体工作，属于典型的谐振型双折射光机电器件，其谐振频率一般为50kHz。在该偏振成像生物传感装置中，弹光调制器的调制快轴设置与空间坐标轴平行，即调制快轴的方位角为0°，该弹光调制的偏振特性可用Muller矩阵描述为
其中，δ＝δ0sin(2πf0t)表示弹光调制器的相位调制，δ0为相位调制幅值，f0为弹光调制器的谐振工作频率，一般为50kHz。
双周期纳米孔传感芯片由贵金属层双周期纳米孔和基底构成，贵金属层采用金/银/铂等构成，贵金属层通过蒸镀、磁控溅射和原子层沉积等方式成膜，贵金属膜的厚度一般为50-100nm，基底选择熔融石英、氟化钙等各项同性透明基底。双周期纳米孔周期一般为400-800nm，纳米孔尺寸一般为200-400nm，纳米孔的加工一般为，首先在基底上形成薄膜，然后周期图形化，光刻、电子束和FIB刻蚀。纳米孔在于孔形状一般为圆形，双周期纳米孔在于纳米孔在沿x和y轴排列的周期不同，排列周期分别设置为Px和Py，在空间xoy平面上构成双周期排列。纳米孔能够实现对入射光的异常透射，当周期纳米孔周围环境改变时，周围介质介电常数发生改变，异常透射光的发生改变具体表现为共振峰波长发生移动，并对应透射光相位发生突变。双周期纳米孔的优异性能在于在空间x和y两个方向发生不同的异常透射。
利用这一特性，将其发挥传感应用优势，基于双周期纳米孔构建生物传感芯片，其中首先将生物识别分子采用物理吸附、化学共价键链接等方法首先固定在双周期纳米孔阵列上，将待测溶液流过双周期生物传感芯片，并实时测量观察。如图2所示，本专利双周期纳米孔阵列芯片能够等效为生物分子作用层/金纳米孔/透明基底的等效光学模型，该膜层的椭偏特性可采用透射光的p偏振光分量和s偏振光分量描述为
双周期纳米孔阵列芯片的偏振传输特性可用Mueller矩阵进一步描述为
其中，入射偏振光经双周期纳米孔透射后的p偏振光分量和s偏振光分量的幅值比为ψ；p偏振光分量和s偏振光分量的之间的相位差为Δ。-45°检偏器的Mueller矩阵表示为
上述系统运用Stokes参量和Mueller矩阵传输的分析方法，较为直观方便。忽略检测激光传播过程中的光损失，经检偏器出射后，出射光的Stokes参量为
Sout＝MAMSMPEMSin (6)
将(1)，(2)，(3)，(4)和(5)带入式(6)，探测器能够探测到的总光强为Stokes第一分量
其中，弹光调制器的相位调制描述为δ＝δ0sin(2πf0t)，探测器探测到的信号随弹光调制器的相位调制幅值变化，并且相位调制的频率为几十kHz。为了将弹光调制的高速、高灵敏相位调制加以利用，获得多通道，高通量的成像生物传感探测，本专利采用如图3所示的频闪照明方式对双周期纳米孔阵列芯片成像。如图3所示，本专利照明方式为频闪照明，检测激光光源采用脉冲发生器控制点亮，脉冲发生器可编程控制，并且脉冲宽度设置约为100ns，脉冲重复频率为弹光调制器的谐振工作频率f0。生物分子相互作用传感的具体测量和解调方法如下。
如图3所示，检测激光光源依次分别对应在弹光调制器相位调制量分别为0°，30°和90°的位置点亮，根据采用激光源强度和采用CCD的光电响应效率合理设置CCD的积分时间，一般设置为几千个弹光调制周期，即数十ms。根据7式，采用频闪照明获得的成像强度可分别记录如下：
由(8)式可知，双周期纳米孔透射光的p偏振光分量和s偏振光分量之间的相位差Δ采用下述方程求解获得：
并将求解得出的相位差Δ带入下式
便能够求解得出入射偏振光经双周期纳米孔透射后的p偏振光分量和s偏振光分量的幅值比为ψ。在数十ms量级对双周期纳米孔阵列实现实时偏振成像探测，进而实现生物分子的传感测量。整个成像生物传感分析系统具有原位、快速实时、非标记、高精度、高灵敏、多通道和高通量的等应用优势。
上面仅对本发明的较佳实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化，各种变化均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：包括检测激光光源(1)、扩束准直模块(2)、45°起偏器(3)、弹光调制器(4)、双周期纳米孔生物传感芯片(5)、-45°检偏器(6)、CCD成像探测器(7)，所述检测激光光源(1)的一侧依次设置有扩束准直模块(2)、45°起偏器(3)、弹光调制器(4)、双周期纳米孔生物传感芯片(5)、-45°检偏器(6)、CCD成像探测器(7)，所述CCD成像探测器(7)分别连接有控制电脑(8)、弹光调制器驱动控制器(9)，所述控制电脑(8)与弹光调制器驱动控制器(9)连接，所述检测激光光源(1)连接有可编程控制脉冲发生器(10)，所述可编程控制脉冲发生器(10)与弹光调制器驱动控制器(9)连接，所述弹光调制器驱动控制器(9)与弹光调制器(4)连接。
2.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述双周期纳米孔生物传感芯片(5)包括贵金属层(51)、纳米孔(52)、基底(53)，所述贵金属层(51)通过蒸镀、磁控溅射和原子层沉积的方法设置在基底(53)上，所述纳米孔(52)设置在基底(53)上。
3.根据权利要求2所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述贵金属层(51)采用金或银或铂，所述贵金属层(51)的厚度为50-100nm，所述基底(53)采用熔融石英或氟化钙各项同性透明基底。
4.根据权利要求2所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述纳米孔(52)的形状为圆形，所述纳米孔(52)的直径为200-400nm，所述纳米孔(52)采用沿横向排列和纵向排列周期不同的双周期排列，所述纳米孔(52)的周期为400-800nm。
5.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述弹光调制器(4)采用八角对称结构弹光调制器，所述弹光调制器(4)的谐振频率为50kHz，所述弹光调制器(4)调制快轴的方位角为0°。
6.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述弹光调制器驱动控制器(9)包括LC谐振高压驱动电路(91)和FPGA控制模块(92)，所述LC谐振高压驱动电路(91)与FPGA控制模块(92)连接，所述弹光调制器(4)通过LC谐振高压驱动电路(91)与FPGA控制模块(92)连接，所述FPGA控制模块(92)分别与CCD成像探测器(7)、控制电脑(8)、可编程控制脉冲发生器(10)连接。
7.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述检测激光光源(1)采用可编程控制脉冲发生器(10)控制点亮，所述可编程控制脉冲发生器(10)的脉冲宽度设置为100ns，所述可编程控制脉冲发生器(10)的脉冲重复频率与弹光调制器(4)的谐振工作频率一致。
8.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述检测激光光源(1)依次在弹光调制器(4)相位调制量对应为0°、30°和90°时分别点亮，所述点亮的时间设置为1000个弹光调制周期，使CCD成像探测器(7)的图像获取时间可达20ms。
9.根据权利要求1所述的一种双周期纳米孔芯片的弹光调制偏振成像生物传感系统，其特征在于：所述弹光调制器(4)的相位调制量为0°、30°和90°时闪频照明图像，用于求解经双周期纳米孔芯片(5)透射后的p和s偏振光分量的幅值比和相位差，并用于表征生物分子互作用传感信号，进而实现成像生物传感分析。
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