CN111233786A - 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111233786A
CN111233786A CN202010079785.1A CN202010079785A CN111233786A CN 111233786 A CN111233786 A CN 111233786A CN 202010079785 A CN202010079785 A CN 202010079785A CN 111233786 A CN111233786 A CN 111233786A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
group
formyl
sulfamoylphenyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010079785.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111233786B (zh
Inventor
何新华
周涛
杨朝福
李爱玲
陈亮
李涛
韩秋影
王静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN202010079785.1A priority Critical patent/CN111233786B/zh
Publication of CN111233786A publication Critical patent/CN111233786A/zh
Priority to PCT/CN2021/074831 priority patent/WO2021155781A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111233786B publication Critical patent/CN111233786B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，以及该类化合物在制备CA抑制剂中的用途，和包含该类化合物的药物组合物。本发明的化合物作为碳酸酐酶抑制剂，显示良好的开发潜力，与临床常用碳酸酐酶(CA)抑制剂醋氮酰胺相比，本发明的化合物对CAI的抑制活性更强，显示对CAI、CAII均具有很强的抑制能力，IC50均为纳摩尔级，有望避免醋氮酰胺的不平衡引起的体内药效损失。

Description

含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种含五元杂环的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法，和包含该类化合物的药物组合物，以及其在制备治疗青光眼、高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎等药物中的用途。
背景技术
人类碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases,CAS)是一种含锌的蛋白受体，它催化二氧化碳的可逆水合作用，形成质子和碳酸氢根，这种反应涉及许多生理和病理过程。包括二氧化碳的呼吸和运输，代谢组织和肺之间的碳酸氢盐转运；pH和CO2稳态；不同组织的电解质分泌和器官；因此与人体水肿、青光眼、肥胖、癌症、癫痫在内的疾病息息相关。人类碳酸酐酶分为16个亚型，其中CA I和CA II与青光眼、高原缺氧、癫痫等相关(Supuran CT.NatureReviews Drug Discovery,2008,7,168-181；Arslan T,Turkoglu EA,Senturk M,SupuranCT.Bioorganic&Medicinal chemistry letters,2016,26(24):5867-5870；Ekinci D,Cavdar H,Talaz O,Senturk M,Supuran CT.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(10):3559-3563)。
CA抑制剂作为利尿剂和治疗青光眼、癫痫和急性山地病的药物已在临床上应用数十年。特别值得一提的是乙酰唑胺(AAZ)，它是目前防治高原缺氧和癫痫的有效药物，是FDA批准的预防和治疗AMS最有效的药物(Jackson SJ,Varley J,Sellers C.Incidence andpredictors of acute mountain sickness among trekkers on MountKilimanjaro.High Altitude Medicine&Biology,2010,11:217-222.)。乙酰唑胺的作用机制为增强呼吸驱动力、利尿和减少肾性代谢性酸中毒。但是乙酰唑胺副作用明显，如四肢麻木、全身不适、暂时性近视、胃肠道症状等，限制了其在长期治疗中的应用。目前已上市的药物包括醋氮酰胺、甲酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、多佐胺、布林唑胺，但是它们存在水溶性差、眼部刺激、作用时间短等问题(庞鑫等，青光眼视神经保护治疗的研究进展，深圳中西医结合杂志，2018，28(24):196-198；宋春泽，磺胺类碳酸酐酶抑制剂研究进展，中国新药杂志2007，16(18)：1438-1444)。因此，开发具有低副作用的强效CAs抑制剂对青光眼、高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎具有重要意义。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明一个目的是提供式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。
Figure BDA0002379881170000021
其中，Y为碳原子或者氮原子，Z和W中的至少一个为
Figure BDA0002379881170000022
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C20的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C20的烷基、卤素原子、C6至C20的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基中的取代基选自C1至C20的烷基、羟基取代的C1至C20的烷基、含有1至3个选自N或O的杂原子的C5至C15并环杂芳基的取代的C1至C20的烷基和C2至C20的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C20的烷基、
C1至C20的烷氧基、
C1至C20的烷基、
C3至C20环烷基、
C3至C20环烷基取代的C1至C20的烷基、
C1至C10烷氧基取代的C1至C20的烷基、
C6至C20芳基取代的C1至C20的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基取代的C1至C20的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C20芳基取代的C1至C20的烷基、
取代或未取代的C6至C20芳基，其中取代C6至C20芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C20的烷基、卤素原子、C7至C20芳烷基氧基和C1至C20烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基中的取代基选自C1至C20的烷基、羟基取代的C1至C20的烷基和C2至C20的烷氧基烷基、
C1至C20的氨基烷基；
所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘。
作为优选的方案，其中，Z和W中的至少一个为
Figure BDA0002379881170000031
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C10的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C10的烷基、卤素原子、C6至C10的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C10的烷基、羟基取代的C1至C10的烷基、含有1至3个选自N或O的杂原子的C5至C10并环杂芳基的取代的C1至C10的烷基和C2至C10的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C10的烷基、
C1至C10的烷氧基、
C1至C10的烷基、
C3至C10环烷基、
C3至C10环烷基取代的C1至C10的烷基、
C1至C10烷氧基取代的C1至C10的烷基、
C6至C10芳基取代的C1至C10的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C10的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C10芳基取代的C1至C10的烷基、
取代或未取代的C6至C10芳基，其中取代C6至C10芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C10的烷基、卤素原子、C7至C10芳烷基氧基和C1至C10烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元环基中的取代基选自C1至C10的烷基、羟基取代的C1至C10的烷基和C2至C10的烷氧基烷基、
C1至C10的氨基烷基。
作为优选的方案，其中，Z和W中的至少一个为
Figure BDA0002379881170000041
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C6的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C6的烷基、卤素原子、C6至C10的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C6的烷基、羟基取代的C1至C6的烷基和C2至C6的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C4的烷基、
C1至C4的烷氧基、
C1至C4的烷基、
C3至C8环烷基、
C3至C8环烷基取代的C1至C4的烷基、
C1至C4烷氧基取代的C1至C4的烷基、
C6至C10芳基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C10芳基取代的C1至C4的烷基、
取代或未取代的C6至C10芳基，其中取代C6至C10芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C4的烷基、卤素原子、C7至C10芳烷基氧基和C1至C3烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C6的烷基、羟基取代的C1至C6的烷基和C2至C6的烷氧基烷基、
C1至C10的氨基烷基。
进一步优选地，其中，Z和W中的至少一个为
Figure BDA0002379881170000042
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、Cl、Br、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、苯基或萘基；
所述取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的甲基、含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的乙基和含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的丙基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、氟、氯、溴、
一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、一溴乙基、二溴乙基、三溴乙基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基、环丙基丁基、环丁基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环辛基丁基、
甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、
苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个氟、氯或溴卤素原子取代基的苯基或萘基取代的C1至C4的烷基、
取代或未取代的苯基或萘基，其中取代的苯基或萘基中的取代基选自含有1至3个选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、萘氧基、萘甲氧基、萘乙氧基、萘丙氧基、萘丁氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和丙氧基丙基、
甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、戊胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、甲基丁基胺基、甲基戊基胺基、乙基丙基胺基、乙基丁基胺基、乙基戊基胺基、丙基丁基胺基、丙基戊基胺基、丁基戊基胺基。
进一步优选地，式I所述的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物选自如下化合物：
(1)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸乙酯
(2)5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
(3)N-环丙基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(4)N-环戊基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(5)N-环己基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(6)N-环庚基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(7)N-环辛基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(8)N-正丙基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)胺基]噻唑-4-甲酰胺
(9)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸酯己酯
(10)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸异丙酯
(11)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸(2-甲氧基)乙基酯
(12)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙甲基酯
(13)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基甲基酯
(14)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙基酯
(15)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基酯
(16)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环己基酯
(17)N-正丙基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(18)N-环己基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(19)N-环庚基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(20)5-[(4-氨磺酰苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(21)5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰肼
(22)N-(4-氟苄基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(23)N-(3,4-二甲基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(24)N-[3-(苄氧基)苯基]-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(25)(R)-N-(1-苯基丙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(26)N-甲基-N-苯基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(27)N-(2-吗啉乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(28)N-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(29)N-{4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(30)N-(2-甲氧基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(31)N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(32)N-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(33)N-{4-[(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(34)N-{4-[(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(35)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酯
(36)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酯
(37)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(3-吗啉基)丙基]酯
(38)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(2-吗啉基)乙基]酯
(39)1-[(4-氨磺酰基苯甲基)甲酰胺基)噻唑-4-酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
(40)3-{[2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰基}-1-(叔丁氧羰基)胍
(41)N-{[(4-胺磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-酰基}甘氨酸苄酯
(42)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-羧酸乙酯
(43)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
(44)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-溴噻唑-5-羧酸乙酯
(45)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
(46)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯
(47)N-环庚基[2-(4-氨磺酰基苯基甲酰基)胺基]噻唑-5-甲酰胺
(48)N-(3-苄氧基)苯基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(49)N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(50)N-壬基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(51)N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
根据本发明的另一个方面，本发明一个目的是提供式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物的制备方法，所述方法选自以下方法中的一种：
方法A：
Figure BDA0002379881170000081
方法B：
Figure BDA0002379881170000091
方法C：
Figure BDA0002379881170000092
其中以对羧基苯磺酰胺为原料，经过酰胺缩合、碱水解、酰胺缩合或酯缩合得目标产物含五元杂环的苯磺酰胺类化合物。其中，所述碱水解、酰胺缩合或酯缩合各个步骤的具体反应条件可以按照本领域中常规的设计进行，例如所述酰胺或酯缩合反应可以参照文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17(5):1355-1357)，所述碱水解可以参照文献(Organic Letters,2012,14(20):5370-5373)。
其中的取代基W和G同前面描述相同。
本发明的另一方面是提供式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备CA抑制剂中的用途。
本发明的另一方面是提供式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗青光眼、高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎等的药物中的用途。
本发明的第四方面是提供含有式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物以及药物辅料。术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。所述“药物辅料”是指药物中常规采用的各种辅料，例如赋形剂、控释剂、稳定剂等，这属于本领域技术人员常规知识范围。这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
所述“药学上可接受的盐”为式I化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者式I化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
根据本发明的所述药物组合物可以是以下剂型：片剂，例如但不限于普通片剂、速释片、缓释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片等；胶囊剂，例如但不限于硬胶囊、软胶囊等；注射剂，例如但不限于无菌或者含抑菌剂的水性注射剂、油性注射剂、冷冻干粉针剂、注射用微球等；喷雾剂，例如但不限于口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂、局部皮肤喷雾剂等；气雾剂，例如但不限于肺吸入用气雾剂、局部皮肤气雾剂等；滴鼻剂，例如但不限于滴鼻用溶液、滴鼻用凝胶等；粉雾剂，例如但不限于空腔用粉雾剂、鼻腔用粉雾剂、局部皮肤用粉雾剂等；人体其他腔道如阴道、直肠、耳腔等用的栓剂、贴剂、凝胶剂。这些制剂的制备工艺是本领域技术人员根据已有的知识或者参考相关教科书或工具书或文献而可以制备的。
术语“药物辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
有益效果
本发明的化合物制备工艺简单、原料易得、收率高。本发明提供的制备式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类衍生物的合成方法科学合理，具有操作简便、成本低廉、反应易于控制等特点。本发明的化合物作为碳酸酐酶抑制剂，显示良好的开发潜力，与临床常用碳酸酐酶(CA)抑制剂醋氮酰胺相比，醋氮酰胺的抑制能力不平衡，抑制CAI能力相对较弱，IC50为微摩尔级、对CAII抑制能力强，IC50为纳摩尔级。所以它抑制CAII引起的效应容易被CAI代偿性折损，而本发明所述化合物对CAI的抑制活性更强，显示对CAI、CAII均具有很强的抑制能力，IC50均为纳摩尔级，有望避免醋氮酰胺的不平衡引起的体内药效损失。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例1：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000121
将4-羧苯磺酰胺(10.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，12.0mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，12.0mmol)添加到DMF(10ml)中并在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氨基-4-乙氧羰基噻唑(12.0mmol)和DMAP(3.0mmol)。45℃下反应至TLC检测反应完全。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析(DCM/MT60:1-30:1)纯化原料产物，得到白色固体化合物，收率69％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.30(s,1H,CONH),8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.18(s,1H,S-CH),7.98(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),4.32(q,2H,OCH2),1.32(t,3H,CH3)；13C NMR(DMSO-d6)δppm:165.18,161.56,159.06,147.99,141.72,135.03,129.55,126.36,123.96,61.24,14.75；ESI-MS:356.03[M+H]+.
实施例2：5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000122
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率73％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.77(s,1H,CONH),8.29(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.61(s,2H,SO2NH2),4.43(q,2H,OCH2),1.37(t,3H,CH3)；13CNMR(DMSO-d6)δppm:165.42,163.26,159.50,154.57,148.38,134.52,129.93,126.41,63.02,14.53；ESI-MS:357.01[M+H]+.
实施例3：N-环丙基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000123
第一步：2-(4-氨磺酰苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸的制备
Figure BDA0002379881170000124
将2-(4-氨磺酰苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(3.56mmol)溶于四氢呋喃(THF，15ml)中。然后加入氢氧化锂(10.68mmol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应完成，用10％盐酸水溶液调整混合物的PH值5-6。过滤、并用甲醇洗涤滤饼，得到白色固体化合物，收率91％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.20-13.00(m,2H,CONH,COOH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.10(s,1H,CH),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2)；ESI-MS:328.00[M+H]+.
第二步：N-环丙基-2-(4-氨磺酰苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002379881170000131
将2-(4-氨磺酰苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸(1.53mmol)、EDCI(1.84mmol)、HOBT(1.84mmol)加入3ml DMF中，在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氨基-4-乙氧羰基噻唑(1.53mmol)和DMAP(0.46mmol)。混合物在45℃下反应至反应完全，然后冷却至室温。乙酸乙酯萃取后用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩。用柱层析法(二氯甲烷-甲醇60:1-50:1)柱层析，得到白色固体化合物，收率53％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.01(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.10(s,1H,CH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.94(d,J＝4.0HZ,1H,NH),7.88(s,1H,SCH),7.58(s,2H,SO2NH2),2.84(m,1H,NCH),0.73(m,2H,CH2),0.58(m,2H,CH2)；ESI-MS 367.05[M+H]+。
实施例4：N-环戊基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000132
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率66％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.01(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.89(s,1H,SCH),7.64(d,J＝8.0HZ,1H,NH),7.58(s,2H,SO2NH2),4.16(m,1H,NCH),1.88(m,2H,CH2),1.53(m,6H,CH2)；ESI-MS 395.08[M+H]+.
实施例5：N-环己基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000133
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率51％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.01(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.89(s,1H,SCH),7.58-7.57(m,3H,SO2NH2,NH),3.74(m,1H,NCH),1.87-1.19(m,10H,CH2)；ESI-MS 409.10[M+H]+.
实施例6：N-环庚基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000141
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率63％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.00(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.88(s,1H,SCH),7.62-7.58(m,3H,SO2NH2,NH),3.94(m,1H,NCH),1.91-1.44(m,12H,CH2)；ESI-MS 423.11[M+H]+.
实施例7：N-环辛基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000142
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率63％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.00(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.88(s,1H,SCH),7.61-7.58(m,3H,SO2NH2,NH),3.99(m,1H,NCH),1.80-1.52(m,14H,CH2)；ESI-MS 437.13[M+H]+.
实施例8：N-正丙基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)胺基]噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000143
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率75％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.01(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.89-7.87(m,2H,SCH,NH),7.59(s,2H,SO2NH2),3.26(q,1H,NCH),1.55(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3)；ESI-MS 369.09[M+H]+.
实施例9：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸酯己酯
Figure BDA0002379881170000151
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率42％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.27(s,1H,Ar-CONH),8.26(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.16(s,1H,CH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.26(t,2H,OCH2),1.70(m,2H,CH2),1.35(m,4H,CH2),0.90(t,3H,CH3)；ESI-MS 398.08[M+H]+.
实施例10：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸异丙酯
Figure BDA0002379881170000152
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率47％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.28(s,1H,Ar-CONH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.15(s,1H,CH),7.98(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2),5.15(m,1H,OCH),1.32(d,J＝4.0HZ,6H,CH3)；ESI-MS 370.06[M+H]+.
实施例11：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸(2-甲氧基)乙基酯
Figure BDA0002379881170000153
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率74％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.30(s,1H,Ar-CONH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.18(s,1H,CH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2),4.39(m,2H,OCH2),3.65(m,2H,CH2),3.30(s,3H,CH3)；ESI-MS 386.05[M+H]+.
实施例12：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙甲基酯
Figure BDA0002379881170000154
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率42％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.30(s,1H,Ar-CONH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.18(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.10(d,2H,OCH2),1.23(m,1H,OCCH),0.58(m,2H,CH2),0.35(m,3H,CH2)；ESI-MS 382.05[M+H]+.
实施例13：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基甲基酯
Figure BDA0002379881170000161
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率64％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.27(s,1H,Ar-CONH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.16(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.16(d,J＝8HZ,2H,OCH2),2.29(m,1H,OCCH),1.76-1.30(m,8H,CH2)；ESI-MS 410.08[M+H]+.
实施例14：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙基酯
Figure BDA0002379881170000162
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率43％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.28(s,1H,Ar-CONH),8.26(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.16(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.30(m,1H,OCH),0.80(m,4H,CH2)；ESI-MS 368.03[M+H]+.
实施例15：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基酯
Figure BDA0002379881170000163
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率48％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.25(s,1H,Ar-CONH),8.26(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.14(s,1H,SCH),7.96(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.57(s,2H,SO2NH2),5.30(m,1H,OCH),1.96-1.61(m,8H,CH2)；ESI-MS 396.06[M+H]+.
实施例16：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环己基酯
Figure BDA0002379881170000164
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率57％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.27(s,1H,Ar-CONH),8.27(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),8.16(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.90(m,1H,OCH),1.92-1.23(m,10H,CH2)；ESI-MS 410.08[M+H]+.
实施例17：N-正丙基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000171
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率72％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.56(s,1H,Ar-CONH),9.18(t,1H,NH),8.29(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),3.24(m,2H,NCH2),1.56(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)；ESI-MS 370.07[M+H]+.
实施例18：N-环己基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000172
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率47％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.58(s,1H,Ar-CONH),8.99(d,J＝8.0HZ,1H,NH),8.29(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),3.76(m,1H,NCH),1.81-1.09(m,10H,CH2)；ESI-MS 410.10[M+H]+.
实施例19：N-环庚基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000173
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率62％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.53(s,1H,Ar-CONH),8.93(d,J＝8.0HZ,1H,NH),8.28(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.57(s,2H,SO2NH2),3.94(m,1H,NCH),1.86-1.41(m,12H,CH2)；ESI-MS 424.11[M+H]+.
实施例20：5-[(4-氨磺酰苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000181
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率73％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.58(s,1H,CONH),8.44(s,1H,CONH2),8.28(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.97(m,3H,Ar-H,CONH2),7.57(s,2H,SO2NH2)；ESI-MS 327.99[M+H]+.
实施例21：5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰肼
Figure BDA0002379881170000182
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率85％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:9.83(s,1H,CONH),8.29(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.88(d,J＝8.0HZ,2H,Ar-H),7.35(brs,5H,SO2NH2,NHNH2)；ESI-MS 343.00[M+H]+.
实施例22：N-(4-氟苄基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000183
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率43％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.00(s,1H,CONHC),8.43(t,1H,CH2-NHCO),8.23(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.93(s,1H,SCH),7.58(s,2H,SO2NH2),7.37(m,2H,Ar-H),7.16(m,2H,Ar-H),4.47(d,2H,J＝4.0Hz,CH2)；ESI-MS 435.06[M+H]+.
实施例23：N-(3,4-二甲基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000184
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率64％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.07(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NHCO),8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.05(s,1H,SCH),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2),7.53(m,1H,Ar-H),7.47(m,1H,Ar-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),2.23(s,3H,CH3),2.20(s,3H,CH3)；ESI-MS 431.08[M+H]+.
实施例24：N-[3-(苄氧基)苯基]-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000191
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率71％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.16(s,1H,CONH),9.88(s,1H,NHCO),8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.10(s,1H,SCH),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2),7.57(m,1H,Ar-H),7.48-7.27(m,6H,Ar-H),6.78(m,1H,Ar-H),5.11(s,2H,CH2)；ESI-MS509.09[M+H]+.
实施例25：(R)-N-(1-苯基丙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000192
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率68％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.04(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H,CONH),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.93(s,1H,SCH),7.59(s,2H,SO2NH2),7.40-7.24(m,5H,Ar-H),4.89(q,1H,NCH),1.88(m,2H,CH2),0.88(t,3H,CH3)；ESI-MS 445.10[M+H]+.
实施例26：N-甲基-N-苯基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000193
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率51％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.02(s,1H,CONH),8.20(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.57(s,2H,SO2NH2),7.35(m,2H,Ar-H),7.48-7.27(m,6H,Ar-H),7.22(m,3H,Ar-H),7.03(s,1H,SCH),3.40(s,3H,CH3)；ESI-MS 417.06[M+H]+.
实施例27：N-(2-吗啉乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000201
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率68％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.00(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.89(s,1H,SCH),7.82(t,1H,CONH),7.59(s,2H,SO2NH2),3.60(m,4H,OCH2),3.44(m,2H,CONH-CH2),2.43(m,6H,NCH2)；ESI-MS 440.11[M+H]+.
实施例28：N-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000202
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率70％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.04(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.92(s,1H,SCH),7.79(t,1H,CONH),7.59(s,2H,SO2NH2),3.47(m,4H,CH2CH2),3.29(s,3H,OCH3)；ESI-MS 385.06[M+H]+.
实施例29：N-{4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure BDA0002379881170000203
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率61％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.01(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59(m,3H,SCH,SO2NH2),4.42(m,2H,OCH2),4.10(s,1H,OH),3.46(m,2H,CH2),3.07-2.75(m,2H,CH2),1.72(m,3H,CH,CH2),1.38(m,2H,CH2),1.10(m,2H,CH2)；ESI-MS 439.10[M+H]+.
实施例30：N-(2-甲氧基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000204
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率63％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.12(s,1H,CONH),9.57(s,1H,CONH),8.39(d,1H,Ar-H),8.29(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.09(s,1H,SCH),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),7.13(m,2H,Ar-H),7.00(m,1H,Ar-H),3.94(s,3H,CH3)；ESI-MS 433.06[M+H]+.
实施例31：N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure BDA0002379881170000211
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率64％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.98(s,1H,CONH),8.25(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.66(s,1H,SCH),7.59(s,2H,SO2NH2),3.66(m,4H,NCH2),2.35(m,4H,NCH2),2.22(s,3H,CH3)；ESI-MS 410.09[M+H]+.
实施例32：N-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure BDA0002379881170000212
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率54％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.95(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.65(s,1H,SCH),7.58(s,2H,SO2NH2),3.65(m,4H,NCH2),2.37(m,6H,NCH2),1.01(t,3H,CH3)；ESI-MS 424.11[M+H]+.
实施例33：N-{4-[(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure BDA0002379881170000213
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率51％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.86(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.64(s,1H,SCH),7.58(s,2H,SO2NH2),6.87(m,2H,Ar-H),6.76(m,2H,Ar-H),5.99(s,2H,Ar-H),3.64(m,4H,NCH2),3.42(s,2H,NCH2),2.38(m,4H,NCH2)；ESI-MS 530.11[M+H]+.
实施例34：N-{4-[(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure BDA0002379881170000221
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率64％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.15(s,1H,CONH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.67(s,1H,SCH),7.59(s,2H,SO2NH2),3.66(m,4H,NCH2),3.46(t,2H,OCH2),3.24(s,3H,OCH3),2.48(m,6H,NCH2)；ESI-MS 454.12[M+H]+.
实施例35：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酯
Figure BDA0002379881170000222
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率63％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.14(s,1H,SCH),7.96(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.28(t,2H,OCH2),2.42-2.33(m,10H,NCH2),2.18(s,3H,CH3),1.85(m,2H,CCH2C)；ESI-MS 468.13[M+H]+.
实施例36：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酯
Figure BDA0002379881170000223
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率49％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.54(s,1H,CONH),8.22(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.09(s,1H,SCH),7.92(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54(s,2H,SO2NH2),4.32(t,2H,OCH2),2.62(t,2H,NCH2),2.33(m,8H,NCH2),2.15(s,3H,CH3)；ESI-MS 454.12[M+H]+.
实施例37：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(3-吗啉基)丙基]酯
Figure BDA0002379881170000231
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率69％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.26(s,1H,CONH),8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.18(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),4.31(t,2H,OCH2),3.58(t,4H,OCH2),2.40(m,6H,NCH2),1.87(m,2H,CCH2C)；ESI-MS 455.10[M+H]+.
实施例38：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(2-吗啉基)乙基]酯
Figure BDA0002379881170000232
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率56％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.28(s,1H,CONH),8.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.17(s,1H,SCH),7.97(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59(s,2H,SO2NH2),4.39(t,2H,OCH2),3.58(t,4H,OCH2),2.68(t,2H,NCH2),2.47(m,4H,NCH2)；ESI-MS 441.09[M+H]+.
实施例39：1-[(4-氨磺酰基苯甲基)甲酰胺基)噻唑-4-酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
Figure BDA0002379881170000233
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率59％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.08(br s,1H,CONH),8.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.87(s,1H,SCH),7.54(s,2H,SO2NH2),3.63(m,4H,NCH2),3.42(t,2H,OCH2),3.21(s,3H,OCH3),2.46(m,6H,NCH2)；ESI-MS 454.12[M+H]+.
实施例40：3-{[2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰基}-1-(叔丁氧羰基)胍
Figure BDA0002379881170000234
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率58％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.81(br s,1H,NH),10.9(br s,1H,NH),9.12(br s,1H,NH),8.56(br s,1H,NH),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.08(s,1H,SCH),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.55(br s,2H,SO2NH2),1.42(s,9H,C(CH3)3).ESI-MS 469.10[M+H]+.
实施例41：N-{[(4-胺磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-酰基}甘氨酸苄酯
Figure BDA0002379881170000241
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率66％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.05(br s,1H,CONH),8.25(br t,J＝5.96Hz,1H,CONHCH2),8.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.92(s,1H,SCH),7.55(br s,2H,SO2NH2),7.28-7.38(m,5H,Ph),5.15(s,2H,PhCH2),4.12(d,J＝5.96Hz,2H,CONHCH2 )；ESI-MS 475.07[M+H]+.
实施例42：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000242
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率86％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.35(br s,1H,CONH),8.27(s,1H,SCH),8.26(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),4.31(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2 CH3),1.32(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2 CH3 )；ESI-MS 356.04[M+H]+.
实施例43：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000243
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率81％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.2(br s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),4.27(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2 CH3),2.60(s,3H,CH3),1.31(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2 CH3 )；ESI-MS 370.05[M+H]+.
实施例44：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-溴噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000251
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率62％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.5(br s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.55(s,2H,SO2NH2),4.28(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2 CH3),1.28(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2 CH3 )；ESI-MS 433.95[M+H]+.
实施例45：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000252
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率82％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.4(br s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.77(m,2H,Ph-H),7.56(s,2H,SO2NH2),7.42(m,3H,Ph-H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2 CH3),1.19(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2 CH3 )；ESI-MS 432.07[M+H]+.
实施例46：2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002379881170000253
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色固体，收率73％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.7(br s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.57(s,2H,SO2NH2),4.30(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2 CH3),1.28(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2 CH3 )；ESI-MS 424.02[M+H]+.
实施例47：N-环庚基[2-(4-氨磺酰基苯基甲酰基)胺基]噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000254
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率56％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.35(br s,1H,CONH),9.52(s,1H,CONH),8.84(s,1H,NCH),8.26(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.60(s,2H,SO2NH2),3.41(m,1H,
Figure BDA0002379881170000264
),1.35-1.52(m,12H)；ESI-MS 437.13[M+H]+.
实施例48：N-(3-苄氧基)苯基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000261
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率61％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.4(br s,1H,CONH),10.2(br s,1H,CONH),8.84(s,1H,NCH-C),8.28(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.56(s,2H,SO2NH2),7.08-7.48(m,9H,Ph-H),5.14(s,2H,Ph-CH2O)；ESI-MS 509.10[M+H]+.
实施例49：N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000262
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率54％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.0(br s,1H,CONH),8.46(s,1H,CONH),8.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.11(s,1H,NCHC)7.92(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54(s,2H,SO2NH2),3.55(m,4H,CH2OCH2),3.31(m,2H),3.13(m,2H),2.41(m,4H)；ESI-MS 440.10[M+H]+.
实施例50：N-壬基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000263
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率86％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.0(br s,1H,CONH),8.45(s,1H,CONH),8.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.11(s,1H,NCHC)7.92(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54(s,2H,SO2NH2),3.18(m,2H,NH-CH2 -CH2-),1.47(m,2H,NH-CH2-CH2 -),1.22(m,2H,CH2×6),0.81(m,3H,-CH3)；ESI-MS 453.16[M+H]+.
实施例51：N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002379881170000271
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例3的方法制备目标化合物，白色固体，收率56％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:13.2(br s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.58(s,2H,SO2NH2),3.52(m,4H,CH2OCH2),3.36(m,2H,CONH-CH2 -CH2-N)2.50(s,3H,CH3),2.46(m,2H,CONH-CH2-CH2 -N),2.38(m,4H,-CH2 NCH2-,morpholine)；ESI-MS 454.12[M+H]+.
测试实施例1：化合物对碳酸酐酶的抑制试验
根据碳酸酐酶可催化4-硝基邻苯二甲酸成邻苯二甲酸根离子产生颜色变化的原理，采用分光光度计测定405nm的数值变化。实验中以15mM Hepes(pH 7.5)为缓冲液，100mMNaCl为离子强度调节剂。以市售乙酰唑胺为对照，每项实验重复3次。化合物的测试浓度为30.0000,10.0000,3.3333,1.1111,0.3704,0.1235,0.0412,0.0137,0.0046,0.0015,0.0000uM/L，CAⅠ、Ⅱ酶溶液与化合物混合液在25℃下孵育15分钟，之后加入邻苯二甲酸反应60分钟，记录吸光度值，并以抑制剂浓度为横坐标绘制曲线，计算IC50，利用Chenge-Prusoff方程计算Ki，结果见表1。
表1碳酸酐酶抑制活性测试结果
Figure BDA0002379881170000272
Figure BDA0002379881170000281
从表1的数据可以看出，根据本发明制备的化合物相对于现有技术中临床应用的乙酰唑胺，针对CAⅠ、Ⅱ具有更为显著的抑制作用。
测试实施例2：密闭缺氧试验
乙酰唑胺(AAZ)是美国药品食品监督管理局(FDA)唯一批准的用于治疗和预防高原缺氧的药物。本发明优选代表性化合物与乙酰唑胺进行对比性药效研究。C57小鼠根据体重随机分组，每组10只，受试化合物用羧甲基纤维素钠配成混悬溶液，灌胃给药，连续三天，末次给药之后，将小鼠分别置于磨口玻璃瓶，进行密闭缺氧实验，用钠石灰吸收实验过程中密封玻璃瓶里的二氧化碳。结果显示，与乙酰唑胺，代表性化合物可以更好的延长小鼠的生存时间，显示更强的抗缺氧作用(表2)，具备发展成为更强的抗高原缺氧药物的潜力。
表2抗缺氧实验测试结果.
Figure BDA0002379881170000282
c无明显毒性效应的剂量
CA抑制剂作为利尿剂和治疗青光眼、癫痫、黄斑水肿和急性山地病的药物已在临床上广泛应用(Supuran CT.Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,168-181；闵靖宇等，碳酸酐酶抑制剂治疗黄斑水肿的机制与进展，眼科新进展，2016，36(7):684-687)。研究显示本发明的新的碳酸酐酶抑制剂化合物具有良好的医药用途，能够作为新型的强效低毒CAI/II抑制剂。
尽管已经对本发明的具体实施方式进行了描述，但对本领域普通技术人员来说，显然在不脱离由如下权利要求所限定的本发明实质和范围的情况下，可对本发明进行各种变通和修改。

Claims (10)

1.一类式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，
Figure FDA0002379881160000011
其中，Y为碳原子或者氮原子，Z和W中的至少一个为
Figure FDA0002379881160000012
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C20的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C20的烷基、卤素原子或C6至C20的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基中的取代基选自C1至C20的烷基、羟基取代的C1至C20的烷基、含有1至3个选自N或O的杂原子的C5至C15并环杂芳基的取代的C1至C20的烷基和C2至C20的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C20的烷基、
C1至C20的烷氧基、
C1至C20的烷基、
C3至C20环烷基、
C3至C20环烷基取代的C1至C20的烷基、
C1至C10烷氧基取代的C1至C20的烷基、
C6至C20芳基取代的C1至C20的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基取代的C1至C20的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C20芳基取代的C1至C20的烷基、
取代或未取代的C6至C20芳基，其中取代C6至C20芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C20的烷基、卤素原子、C7至C20芳烷基氧基和C1至C20烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的五元、六元或七元杂环基中的取代基选自C1至C20的烷基、羟基取代的C1至C20的烷基和C2至C20的烷氧基烷基、
C1至C20的氨基烷基；
所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘。
2.根据权利要求1所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，
其中，Z和W中的至少一个为
Figure FDA0002379881160000021
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C10的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C10的烷基、卤素原子或C6至C10的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C10的烷基、羟基取代的C1至C10的烷基、含有1至3个选自N或O的杂原子的C5至C10并环杂芳基的取代的C1至C10的烷基和C2至C10的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C10的烷基、
C1至C10的烷氧基、
C1至C10的烷基、
C3至C10环烷基、
C3至C10环烷基取代的C1至C10的烷基、
C1至C10烷氧基取代的C1至C10的烷基、
C6至C10芳基取代的C1至C10的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C10的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C10芳基取代的C1至C10的烷基、
取代或未取代的C6至C10芳基，其中取代C6至C10芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C10的烷基、卤素原子、C7至C10芳烷基氧基和C1至C10烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元环基中的取代基选自C1至C10的烷基、羟基取代的C1至C10的烷基和C2至C10的烷氧基烷基、
C1至C10的氨基烷基。
3.根据权利要求1所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，
其中，Z和W中的至少一个为
Figure FDA0002379881160000031
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、C1至C10的烷基、被1至3个卤素原子取代的C1至C6的烷基、卤素原子或C6至C10的芳基；
所述取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C6的烷基、羟基取代的C1至C6的烷基和C2至C6的烷氧基烷基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、卤素原子、
卤素原子取代的C1至C4的烷基、
C1至C4的烷氧基、
C1至C4的烷基、
C3至C8环烷基、
C3至C8环烷基取代的C1至C4的烷基、
C1至C4烷氧基取代的C1至C4的烷基、
C6至C10芳基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个卤素原子取代基的C6至C10芳基取代的C1至C4的烷基、
取代或未取代的C6至C10芳基，其中取代C6至C10芳基中的取代基选自含有1至3个C1至C4的烷基、卤素原子、C7至C10芳烷基氧基和C1至C3烷氧基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自C1至C6的烷基、羟基取代的C1至C6的烷基和C2至C6的烷氧基烷基、
C1至C10的氨基烷基。
4.根据权利要求1所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，
其中，Z和W中的至少一个为
Figure FDA0002379881160000041
其中取代基G选自NR1R2、OR3或取代或未取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的六元杂环基，Z和W中的另一个不存在，或为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、Cl、Br、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、苯基或萘基；
所述取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的甲基、含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的乙基和含有1或2个选自N或O的杂原子的C5至C15苯并杂环芳基的取代的丙基；
R1、R2和R3各自独立地为：
H、氟、氯、溴、
一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、一溴乙基、二溴乙基、三溴乙基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基、环丙基丁基、环丁基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环辛基丁基、
甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、
苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、
含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基取代的C1至C4的烷基、
含有1至3个氟、氯或溴卤素原子取代基的苯基或萘基取代的C1至C4的烷基、
取代或未取代的苯基或萘基，其中取代的苯基或萘基中的取代基选自含有1至3个选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、萘氧基、萘甲氧基、萘乙氧基、萘丙氧基、萘丁氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基、
取代或未取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基，其中取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的六元杂环基中的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和丙氧基丙基、
甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、戊胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、甲基丁基胺基、甲基戊基胺基、乙基丙基胺基、乙基丁基胺基、乙基戊基胺基、丙基丁基胺基、丙基戊基胺基、丁基戊基胺基。
5.根据权利要求1所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，其选自如下化合物：
(1)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸乙酯
(2)5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
(3)N-环丙基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(4)N-环戊基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(5)N-环己基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(6)N-环庚基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(7)N-环辛基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(8)N-正丙基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)胺基]噻唑-4-甲酰胺
(9)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸酯己酯
(10)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸异丙酯
(11)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸(2-甲氧基)乙基酯
(12)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙甲基酯
(13)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基甲基酯
(14)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环丙基酯
(15)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环戊基酯
(16)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸环己基酯
(17)N-正丙基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(18)N-环己基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(19)N-环庚基-5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(20)5-[(4-氨磺酰苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
(21)5-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰肼
(22)N-(4-氟苄基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(23)N-(3,4-二甲基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(24)N-[3-(苄氧基)苯基]-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(25)(R)-N-(1-苯基丙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(26)N-甲基-N-苯基-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(27)N-(2-吗啉乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(28)N-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(29)N-{4-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(30)N-(2-甲氧基苯基)-2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰胺
(31)N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(32)N-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(33)N-{4-[(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(34)N-{4-[(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]噻唑-2-基}-4-氨磺酰基苯甲酰胺
(35)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酯
(36)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酯
(37)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(3-吗啉基)丙基]酯
(38)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-羧酸[(2-吗啉基)乙基]酯
(39)1-[(4-氨磺酰基苯甲基)甲酰胺基)噻唑-4-酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
(40)3-{[2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-甲酰基}-1-(叔丁氧羰基)胍
(41)N-{[(4-胺磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-4-酰基}甘氨酸苄酯
(42)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-羧酸乙酯
(43)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
(44)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-溴噻唑-5-羧酸乙酯
(45)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
(46)2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯
(47)N-环庚基[2-(4-氨磺酰基苯基甲酰基)胺基]噻唑-5-甲酰胺
(48)N-(3-苄氧基)苯基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(49)N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(50)N-壬基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基噻唑-5-甲酰胺
(51)N-(2-吗啉基)乙基2-[(4-氨磺酰基苯基)甲酰基]胺基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备CA抑制剂中的用途。
7.根据权利要求1至5中任意一项所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗青光眼、抗高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎的药物中的用途。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物作为活性成分以及药物辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是以下剂型：片剂，胶囊剂，注射剂，喷雾剂，气雾剂，滴鼻剂，粉雾剂，栓剂、贴剂、凝胶剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂选自普通片剂、速释片、缓释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片；所述胶囊剂选自硬胶囊、软胶囊；所述注射剂选自无菌或者含抑菌剂的水性注射剂、油性注射剂、冷冻干粉针剂、注射用微球；所述喷雾剂选自口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂、局部皮肤喷雾剂；所述气雾剂选自肺吸入用气雾剂、局部皮肤气雾剂；所述滴鼻剂选自滴鼻用溶液、滴鼻用凝胶；所述粉雾剂选自空腔用粉雾剂、鼻腔用粉雾剂、局部皮肤用粉雾剂。
CN202010079785.1A 2020-02-04 2020-02-04 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 Active CN111233786B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010079785.1A CN111233786B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
PCT/CN2021/074831 WO2021155781A1 (zh) 2020-02-04 2021-02-02 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010079785.1A CN111233786B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111233786A true CN111233786A (zh) 2020-06-05
CN111233786B CN111233786B (zh) 2021-11-26

Family

ID=70878077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010079785.1A Active CN111233786B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111233786B (zh)
WO (1) WO2021155781A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155781A1 (zh) * 2020-02-04 2021-08-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665090A (en) * 1985-10-09 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4975449A (en) * 1983-02-04 1990-12-04 University Of Iowa Research Foundation Topical treatment of glaucoma with 2-benzothiazolesulfonamide derivative
EP1181283B1 (en) * 1999-06-04 2005-02-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
CN1681557A (zh) * 2002-08-07 2005-10-12 法玛西雅公司 治疗碳酸酐酶介导的疾病的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006137092A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Supuran Claudiu T Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents
US10562859B2 (en) * 2015-07-01 2020-02-18 Signalchem Lifesciences Corporation Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use
CN111233786B (zh) * 2020-02-04 2021-11-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4975449A (en) * 1983-02-04 1990-12-04 University Of Iowa Research Foundation Topical treatment of glaucoma with 2-benzothiazolesulfonamide derivative
US4665090A (en) * 1985-10-09 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
EP1181283B1 (en) * 1999-06-04 2005-02-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
CN1681557A (zh) * 2002-08-07 2005-10-12 法玛西雅公司 治疗碳酸酐酶介导的疾病的方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAOFU YANG 等: "N-quinary heterocycle-4-sulphamoylbenzamides exert anti-hypoxic effects as dual inhibitors of carbonic anhydrases Ⅰ/Ⅱ", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》 *
CHAOFU YANG 等: "Synthesis and evaluation of 4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzenesulfonamides as potent carbonic anhydrase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
DENIZ EKINCI等: "NO-releasing esters show carbonic anhydrase inhibitory action against human isoforms Ⅰ and Ⅱ", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MEHMET ARSLAN等: "Synthesis of 3,4-dihydroxypyrrolidine-2,5-dione and 3,5-dihydroxybenzoic acid derivatives and evaluation of the carbonic anhydraseⅠ and Ⅱ inhibition", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MONICA ILIES等: "Carbonic anhydrase inhibitors: Sulfonamides incorporating furan-, thiophene- and pyrrole-carboxamido groups possess strong topical intraocular pressure lowering properties as aqueous suspensions", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155781A1 (zh) * 2020-02-04 2021-08-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021155781A1 (zh) 2021-08-12
CN111233786B (zh) 2021-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2616036T3 (es) Nuevos ácidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxílicos y su uso
AU2018200635B2 (en) Cystathionine-y-gamma-lyase (CSE) inhibitors
ES2560612T7 (es) Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática
AU2013293090A1 (en) Cystathionine-y-lyase (CSE) inhibitors
CA3114208A1 (en) Inhibitors of vap-1
AU2007330478A1 (en) Crystalline forms of ( 3 S ) -3- [N- (N' - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrafluorophenoxy) -4-oxopentanoic acid
TWI710555B (zh) 新穎水溶性前藥
CN116854693A (zh) P2x3和/或p2x2/3化合物及方法
BR112020019560A2 (pt) Moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos
CN112105602A (zh) 基于喹啉和异喹啉的hdac抑制剂及其使用方法
CN115515944A (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
CN112047993A (zh) 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途
CN111233786B (zh) 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
CA3196061A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
CN111875615A (zh) 一种甲氧基苄脲类化合物及其用途
TW202035415A (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
CN108530439B (zh) 呋喃甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN114685472B (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
JP7495758B2 (ja) マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途
CN102993186A (zh) 一种新型的哌嗪衍生物
WO2017051761A1 (ja) 新規なプロドラッグ
CN114671856B (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
KR100994687B1 (ko) 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BRPI0903803B1 (pt) Composto, processo de preparação, composição farmacêutica e uso dos compostos
US20230151034A1 (en) Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant