CN111228576A - 一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法 - Google Patents

一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医用材料技术领域，公开了一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法。所述抗生物膜中心静脉导管，包括中心静脉导管和涂覆在中心静脉导管内外表面的抗生物膜涂层，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂；所述抗生物膜涂层通过浸涂、喷涂或者溶胶凝胶方式涂覆到导管内外表面。本发明将抗生物膜药物及其载体相结合方式，然后与水性聚氨酯树脂充分混合制备抗生物膜涂层液，制备简单、易于操作、原料易得、成本低廉，不仅使得抗生物膜涂层与管体结合牢固，具有良好的抑制生物膜形成的功能，而且制得的抗生物膜中心静脉导管抗菌效果好、性能稳定。

Description

一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，尤其涉及一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法。
背景技术
中心静脉导管作为一种常见的医疗器械，已被广泛应用到中心静脉压监测、血容量维持、全胃肠外营养、抢救药品及治疗药物注入等疾病诊断治疗中，尤其对于需要长期或多次输入血液及药物的患者更是使用频繁。它可以长期留置于静脉中，不仅避免了反复静脉穿刺给患者带来的痛苦，而且也极大地方便了医护人员，降低了医疗成本，同时具备操作简单、使用方便等诸多优点。
然而现有的中心静脉导管在提供给医患方便的同时也存在一些问题，比如在储存和使用过程中，抗菌效果较差，容易发生细菌感染，使得不同种类的细菌在导管表面粘附并增殖形成细菌生物膜，不仅增加了静脉感染及静脉炎的机会，进而产生医疗事故，严重危害患者生命安全，而且大大限制了其应用空间。
虽然近年来也有不少关于抗菌抗感染中心静脉导管的相关报道，但是纵观这些报道大多数以银离子或者季铵盐为抗菌剂制备抗菌涂层，进而制得抗菌抗感染中心静脉导管，而采用上述涂层与基质材料复合时，往往存在结合强度较弱，抗菌涂层容易出现整体脱落风险，不仅导致抗菌性能不稳定，难以实现持续稳定的抗菌效果，而且存在抗菌时间短等问题。因此，开发研制一种抗菌性能稳定、效果显著的中心静脉导管，已成为本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种抗生物膜中心静脉导管及其制备方法，该抗生物膜中心静脉导管不仅抗菌效果好、性能稳定，而且其抗生物膜涂层粘附性较高，与管体结合牢固。
本发明提供了一种抗生物膜中心静脉导管，包括中心静脉导管和涂覆在中心静脉导管内外表面的抗生物膜涂层，所述抗生物膜涂层包括负载有抗菌剂的纳米微粒和水性聚氨酯树脂，所述的抗菌剂为洗必泰，所述的纳米微粒为钛纳米管，管径为5-15nm，二者通过水热反应合成负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料。
进一步的，所述的中心静脉导管的材质为聚氨酯材料，所述抗生物膜涂层中负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的质量含量为5%-10%，所述的水性聚氨酯树脂的质量含量为0.01%-5%。
本发明还提供了如前文所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，包括以下步骤：
（1）取聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，制得混合溶液；
（2）将负载有洗必泰的钛纳米管抗菌复合材料加入到上述制得的混合溶液中搅拌均匀得复合物溶液；
（3）向步骤（2）制得的复合物溶液中加入水性聚氨酯树脂搅拌混合10-20h制得抗生物膜涂层液；
（4）将步骤（3）制得的抗生物膜涂层液涂覆到经无水乙醇浸泡和等离子清洗过的中心静脉导管上，然后固化得抗生物膜中心静脉导管。
进一步的，所述步骤（1）中聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为1300000，混合溶液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.4g/ml，所述溶剂为水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二丙酮醇、乙醇的一种或多种。
进一步的，所述步骤（2）中负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的具体制作方法如下：
S1、分别称取洗必泰和N-甲基吡咯烷酮，混合搅拌均匀，制得洗必泰抗菌溶液；
S2、取钛纳米管加入到上述制得的洗必泰抗菌溶液中混合均匀，然后密封、在25-37℃下真空干燥8-12h，制得负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料。
进一步的，所述步骤S1中制得的洗必泰抗菌溶液的浓度为2.5-5.0mg/ml。
进一步的，所述步骤S2中钛纳米管的加入量为5-10mg，溶液密封时采用上部开有小孔的保鲜膜进行密封，所述开有小孔的保鲜膜不仅可以保护溶液不受污染，而且小孔保持正常的空气流通。
进一步的，所述步骤S2中钛纳米管的具体制作方法为：取钛粉加入到氢氧化钠溶液中进行超声分散，然后倒入高压反应釜中进行水热反应、冷却得固体产物，将固体产物进行洗涤、浸泡、清洗、烘干、焙烧、冷却得钛纳米管。水热法有较高的反应活性、较低的能量需求、无污染、原料易得、原始粒径小等优点。
进一步的，所述的钛粉的粒径为10-25nm，所述氢氧化钠的浓度为10mol/L，所述的水热反应温度为120-140℃，优选130℃，反应时间60-80h，优选72h。
进一步的，所述的洗涤和清洗时均采用去离子水，直到产物为中性时停止清洗，浸泡时采用0.1mol/L 的HCl进行，浸泡时间10-15h，优选12h。
进一步的，所述的烘干温度为50-70℃，优选60℃，焙烧时采用马弗炉进行，焙烧温度400-600℃，优选450℃，焙烧时间1.5-2.5h，优选2h，升温速率5℃/min。
进一步的，所述步骤（4）中涂覆时采用浸涂、喷涂或者溶胶凝胶的方式，无水乙醇的浸泡时间为0.5-2h，等离子体清洗时间为10-15min，浸涂时间为50-100s，固化温度60-120℃，固化时间10-20h。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的抗生物膜中心静脉导管抗菌效果好、性能稳定，利用简单的水热反应，将抗生物膜药物洗必泰和钛纳米管材料进行结合，制得负载有洗必泰的钛纳米管抗菌复合材料，制备时采用真空干燥条件，钛纳米管内空气被排出，不仅更有利于抗生物膜药物洗必泰进入到钛纳米管内与钛表面结合，增强两者的结合强度，而且使得实际使用时抗生物膜药物洗必泰不会突释到机体组织，达到缓慢释放的目的，抗菌持续时间更久，此外，钛纳米管本身特有的纳米级形貌，也对生物膜的形成具有一定的抑制作用。
2、本发明将负载有洗必泰的钛纳米管与水性聚氨酯树脂充分混合制备抗生物膜涂层液，然后采用浸涂、喷涂、溶胶凝胶方式将涂层液均匀涂覆到导管表面，不仅制备简单、易于操作、原料易得、成本低廉，而且制得的涂层粘附性较高，粘附稳定性好，与管体结合牢固，在保证良好抗菌效果的同时，大大减少了抗菌涂层的脱落风险。
3、本发明通过将负载有洗必泰的钛纳米管与水性聚氨酯树脂复合制备抗生物膜涂层，不仅大幅度提高了中心静脉导管的安全性能，避免了生物膜形成所引起的不良反应，而且大大减少了传统中心静脉导管带来的风险，能够满足临床应用，实用性更强。
附图说明
附图1为本发明抗生物膜中心静脉导管制备工艺流程图。
附图2为样品生物膜被抑制活性效果图（* P＜0.01）。
附图3为抗菌处理前后中心静脉导管外观形貌照片。
图中a 为未抗菌处理的中心静脉导管；b为抗菌处理过的中心静脉导管。
附图4为抗菌处理前后中心静脉导管表面生物膜形貌照片。
图中a为未抗菌处理的中心静脉导管；b为抗菌处理过的中心静脉导管。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明对中心静脉导管的具体尺寸没有特别限制，本领域技术人员可根据实际需要选择中心静脉导管的尺寸。
实施例1
一种抗生物膜中心静脉导管，包括中心静脉导管和涂覆在中心静脉导管内外表面的抗生物膜涂层，中心静脉导管的材质为聚氨酯材料，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂，所述负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的含量占所述抗生物膜涂层总质量的5%，所述水性聚氨酯树脂的含量占所述抗生物膜涂层总质量的0.01%。
一种抗生物膜中心静脉导管的制备方法，包括以下步骤：
一、钛纳米管制备
取2 g钛粉，加入到160 mL浓度为10 mol/L的NaOH溶液中超声分散15 min，
然后倒入带有聚四氟乙烯内衬的200 mL高压反应釜中在130℃下水热反应72 h，自然冷却至室温得固体产物；将固体产物用去离子水洗涤至中性，然后用0.1 mol/L HCl溶液浸泡12 h，再用去离子水清洗至中性；之后在60 ℃烘箱中烘干，烘干后放入升温速率为5 ℃/min的马弗炉中在450℃焙烧2h，冷却制得钛纳米管。
二、负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料制备
S1. 将0.2g洗必泰溶于80ml N-甲基吡咯烷酮中混合搅拌均匀制得浓度为2.5mg/ml的洗必泰抗菌溶液；
S2.取5mg钛纳米管加入到上述制得的洗必泰抗菌溶液中，使用超声波清洗机使其充分混合均匀，然后采用保鲜膜将溶液进行密封，保鲜膜上部开有小孔，以保持正常的空气流通，接着将密封后的溶液放入真空干燥箱中在37℃抽真空12h，得到负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料。
三、抗生物膜中心静脉导管制备
（1）将平均分子量为130万的聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，制得浓度为0.4g/ml聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，其中，所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇的混合溶剂，各溶剂体积比例为1:18:22:15；
（2）将制得的负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料加入到步骤（1）中的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液中，搅拌均匀得复合物溶液；
（3）向步骤（2）制得的复合物溶液中加入水性聚氨酯树脂，搅拌混合12h制得抗生物膜涂层液，其中水性聚氨酯树脂的加入量为抗生物膜涂层总质量的0.01%；
（4）将医用软管置于无水乙醇中浸泡30 min，然后放入等离子体清洗机中清洗处理15min，将清洗处理过的医用导管放入步骤（3）制得的抗生物膜涂层液中浸涂1min，之后将涂覆后的软管在70℃条件下加热固化12h，得到抗生物膜中心静脉导管。
实施例2
一种抗生物膜中心静脉导管，包括中心静脉导管和涂覆在中心静脉导管内外表面的抗生物膜涂层，中心静脉导管的材质为聚氨酯材料，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂，所述负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的含量占所述抗生物膜涂层总质量的10%，所述水性聚氨酯树脂的含量占所述抗生物膜涂层总质量的0.01%。
一种抗生物膜中心静脉导管的制备方法，包括以下步骤：
一、钛纳米管制备
取2 g钛粉，加入到160 mL浓度为10 mol/L的NaOH溶液中超声分散15 min，
然后倒入带有聚四氟乙烯内衬的200 mL高压反应釜中在130℃下水热反应72 h，自然冷却至室温得固体产物；将固体产物用去离子水洗涤至中性，然后用0.1 mol/L HCl溶液浸泡12 h，再用去离子水清洗至中性；之后在60 ℃烘箱中烘干，烘干后放入升温速率为5 ℃/min的马弗炉中在450℃焙烧2h，冷却制得钛纳米管。
二、负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料制备
S1. 将0.2g洗必泰溶于80ml N-甲基吡咯烷酮中混合搅拌均匀制得浓度为2.5mg/ml的洗必泰抗菌溶液；
S2.取10mg钛纳米管加入到上述制得的洗必泰抗菌溶液中，使用超声波清洗机使其充分混合均匀，然后采用保鲜膜将溶液进行密封，保鲜膜上部开有小孔，以保持正常的空气流通，接着将密封后的溶液放入真空干燥箱中在37℃抽真空12h，得到负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料。
三、抗生物膜中心静脉导管制备
（1）将平均分子量为130万的聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，制得浓度为0.4g/ml聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，其中，所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇的混合溶剂，各溶剂体积比例为1:18:22:15；
（2）将制得的负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料加入到步骤（1）中的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液中，搅拌均匀得复合物溶液；
（3）向步骤（2）制得的复合物溶液中加入水性聚氨酯树脂，搅拌混合12h制得抗生物膜涂层液，其中水性聚氨酯树脂的加入量为抗生物膜涂层总质量的0.01%；
（4）将医用软管置于无水乙醇中浸泡1h，然后放入等离子体清洗机中清洗处理15 min，将清洗处理过的医用导管放入步骤（3）制得的抗生物膜涂层液中浸涂1min，之后将涂覆后的软管在70℃条件下加热固化12h，得到抗生物膜中心静脉导管。
实施例3
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂，所述负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的含量占所述抗生物膜涂层总质量的7.5%，即钛纳米管的加入量为7.5mg，所述水性聚氨酯树脂的含量占所述抗生物膜涂层总质量的0.01%。
实施例4
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂，所述负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的含量占所述抗生物膜涂层总质量的7.5%，即钛纳米管的加入量为7.5mg，所述水性聚氨酯树脂的含量占所述抗生物膜涂层总质量的5%。
实施例5
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于，所述抗生物膜涂层包括负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料和水性聚氨酯树脂，所述负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的含量占所述抗生物膜涂层总质量的7.5%，即钛纳米管的加入量为7.5mg，所述水性聚氨酯树脂的含量占所述抗生物膜涂层总质量的3%。
效果评价
抗生物膜性能测试：
用接种环从长满金黄色葡萄球菌的斜面取菌苔接种到带有玻璃珠的生理盐水中，震荡均匀，使菌含量达到106-107cfu/ml。再将生理盐水菌悬液从原液按20%体积分数为梯度稀释至20%。
采用结晶紫染色实验评价样品生物膜被抑制活性。将样品放在六孔板中，分别对照样和改性样在菌悬液在37℃下孵育6h、12h和24小时。之后吸去菌悬液并用生理盐水冲洗，再将样品用含有1%结晶紫的PBS溶液染色，室温孵育15min，用PBS洗涤三次。在向每个样品上加入1ml 95%的乙醇后，摇动平板15分钟后以从生物膜中释放染料，并在酶标仪（BIO-TEK,ELX 800）上在570nm处测定吸光度。如图2所示，在所有时间点(6h、12h和24h)，改性样品的结晶紫吸收明显低于对照样。随着培养时间从6h增加到24h，改性样品的结晶紫吸收略有增加，但对照样的结晶紫吸收明显增加，说明改性样具有良好的抗生物膜效果。
经过生理盐水浸泡过的中心静脉导管外观进行扫描电镜观察，表面具有抗生物膜形成的载药纳米管呈现，具体的结果见图3。
通过抗生物膜检测可以看出本发明图4所示对金黄色葡萄球菌均有抑制生物膜形成作用，说明本发明提供的中心静脉导管具有良好的抗生物膜形成性能，满足临床应用。
以上的实施例仅仅是本发明的优选实施例，此处应该明确：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以在本发明基础上进行修饰和优化，这些修饰和优化也落入本发明保护范围之中。

Claims (10)

1.一种抗生物膜中心静脉导管，其特征在于：包括中心静脉导管和涂覆在中心静脉导管内外表面的抗生物膜涂层，所述抗生物膜涂层包括负载有抗菌剂的纳米微粒和水性聚氨酯树脂。
2.如权利要求1所述的抗生物膜中心静脉导管，其特征在于：所述的中心静脉导管的材质为聚氨酯材料，所述的抗菌剂为洗必泰，所述的纳米微粒为钛纳米管，二者通过水热反应合成负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料；所述抗生物膜涂层中负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的质量含量为5%-10%，所述的水性聚氨酯树脂的质量含量为0.01%-5%。
3.如权利要求1或2所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取聚乙烯吡咯烷酮溶于溶剂中，制得混合溶液；
（2）将负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料加入到上述制得的混合溶液中，搅拌均匀得复合物溶液；
（3）向步骤（2）制得的复合物溶液中加入水性聚氨酯树脂搅拌混合10-20h制得抗生物膜涂层液；
（4）将步骤（3）制得的抗生物膜涂层液涂覆到经无水乙醇浸泡和等离子清洗过的中心静脉导管上，然后固化得抗生物膜中心静脉导管。
4.如权利要求3所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为1300000，混合溶液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.4g/ml，所述溶剂为水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二丙酮醇、乙醇的一种或多种。
5.如权利要求3所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料的具体制作方法如下：
S1、分别称取洗必泰和N-甲基吡咯烷酮，混合搅拌均匀，制得洗必泰抗菌溶液；
S2、取钛纳米管加入到上述制得的洗必泰抗菌溶液中混合均匀，然后密封、在25-37℃下真空干燥8-12h，制得负载有洗必泰的钛纳米管抗菌材料。
6.如权利要求5所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中制得的洗必泰抗菌溶液的浓度为2.5-5.0mg/ml。
7.如权利要求5所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中钛纳米管的加入量为5-10mg，溶液密封时采用上部开有小孔的保鲜膜进行密封。
8.如权利要求7所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中钛纳米管的具体制作方法为：取钛粉加入到氢氧化钠溶液中进行超声分散，然后倒入高压反应釜中进行水热反应、冷却得固体产物，将固体产物进行洗涤、浸泡、清洗、烘干、焙烧、冷却得钛纳米管。
9.如权利要求8所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述的钛粉粒径为10-25nm，所述的水热反应温度为120-140℃，反应时间60-80h；洗涤和清洗时均采用去离子水，直到产物为中性时停止清洗，浸泡时采用0.1mol/L 的HCl进行，浸泡时间10-15h；烘干温度为50-70℃，优选60℃，焙烧时采用马弗炉进行，焙烧温度400-600℃，焙烧时间1.5-2.5h，升温速率5℃/min。
10.如权利要求3所述的抗生物膜中心静脉导管的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中涂覆时采用浸涂、喷涂或者溶胶凝胶的方式，无水乙醇的浸泡时间为0.5-2h，等离子体清洗时间为10-15min，浸涂时间为50-100s，固化温度60-120℃，固化时间10-20h。
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