CN111228518A - 一种在体检测cyp1a活性的探针底物及其应用 - Google Patents

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CN111228518A CN202010102671.4A CN202010102671A CN111228518A CN 111228518 A CN111228518 A CN 111228518A CN 202010102671 A CN202010102671 A CN 202010102671A CN 111228518 A CN111228518 A CN 111228518A
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Abstract

本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的探针底物及其应用，所述探针底物包括多索茶碱。本发明采用多索茶碱作为CYP1A的探针底物，特异性强、转化率高、安全性好，多索茶碱经CYP1A特异性催化水解为茶碱乙醛，后者经体内高含量高活性的歧化酶进一步催化代谢为血液内稳定的茶碱乙酸和羟乙基茶碱，通过检测茶碱乙酸和羟乙基茶碱的总生成率实现了在体测定CYP1A活性的效果，具有重要的临床意义。

Description

一种在体检测CYP1A活性的探针底物及其应用
技术领域
本发明属于药物代谢酶技术领域，涉及一种在体检测CYP1A活性的探针底物及其应用。
背景技术
细胞色素P450 1A(CYP1A)是人体非常重要的药物代谢酶，可以催化多种药物或食品的代谢，如茶碱和咖啡因。CYP1A主要包括2种亚型：CYP1A1和CYP1A2。其中，CYP1A1主要分布在肝外组织，如肺、肾、胃肠道和唾液腺，在肝脏中分布较少；CYP1A2在肝组织中呈特异性表达，是一种重要的肝脏P450酶。然而，两种CYP1A均表达于细胞内质网膜，属于膜蛋白质，一旦离开细胞膜，CYP1A便失去活性。因此，测定CYP1A的活性可以准确判断细胞类型和细胞活力，是一种表征肝细胞分化程度的标志物，例如，在肝损伤时，肝脏细胞的CYP1A活性会明显下降。CYP1A还参与多种异物质的代谢性毒性激活，如烃类致癌物的代谢激活，CYP1A可以使黄曲霉素B1、多环芳烃、杂环芳烃、杂环胺类和芳香胺类等致癌物转化为具有高亲电活性的致癌物(如黄曲霉素B1、苯并芘的环氧化物、乙酰氨基芴的硫酸盐)。因此，CYP1A活性与毒性代谢物激活易感性密切相关。
CYP1A活性诱导、表达与调控和芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)介导的药物、环境污染物等激动型配体作用有关，诸多异物质是AhR的激动剂，与CYP具有交叉的底物谱。AhR和CYP1A的高活性诱导表达被视为是代谢激活毒性的危险因素，因此，CYP1A活性可以作为预判相关毒物暴露危险性的指标。
茶碱、利多卡因、非那西汀、氯丙嗪和普萘洛尔等多种临床药物是CYP1A的代谢底物，治疗窗较窄，不合理用药容易导致临床副作用。CYP1A个体间的活性差异可以指导用药剂量，实现合理用药。同时，许多药物是CYP1A的抑制剂，当抑制剂与底物同服时，底物在体内的代谢量会受到抑制，无意中增加了底物的剂量。提前测定个体的CYP1A活性有助于减少药药相互作用的风险。
目前，CYP1A活性的检测主要采用整体活性测定方法，但是该方法主要存在两大问题。第一，底物的专一性，在整体测定条件下，许多药物(例如，咖啡因)是多种代谢酶的底物，因此需要确定药物的哪一种ADME属性为主导属性，但是在体外测试中，并未考虑不同因素的影响，将单一属性的体外测试结果认定为整体在体的主导属性或专一性属性，使得整体活性测定方法存在严重的理论性缺陷；也即，在整体测定条件下，底物的专一性不够，当蛋白质结合特性或转运体底物特性显示为主导属性时，可能将体外酶活性的影响生搬硬套式、主观强行地代入到整体，造成整体探针测试的基本原理与逻辑性错误。第二，底物的安全性，探针底物需要在短时间内达到相对于代谢酶的饱和浓度，根据米氏方程，所生成的产物在小于20％底物浓度时，该条件下的酶活性才接近最大活性，这就要求CYP1A探针底物具有良好的安全性，但绝大多数底物无法满足这一限制性要求，而这个限制性要求将会影响活体条件下脏器内代谢酶最大活性的检测准确性。
因此，有必要提供一种特异性强、安全性高的CYP1A探针底物，用于在体测定CYP1A活性，具有重要的临床意义。
发明内容
针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的探针底物及其应用，采用多索茶碱作为CYP1A的特异性底物，体内施用后，测定血浆中代谢终产物茶碱乙酸与羟乙基茶碱依时间的生成总量，评估机体CYP1A的总代谢活性。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的探针底物，所述探针底物包括多索茶碱。
本发明中，由于CYP1A1和CYP1A2对多索茶碱均具有代谢活性，采用多索茶碱作为CYP1A的特异性底物，经CYP1A特异性催化水解为茶碱乙醛，后者经体内高含量高活性的歧化酶进一步催化代谢为血液内稳定的茶碱乙酸和羟乙基茶碱，通过检测茶碱乙酸和羟乙基茶碱的总生存率实现了测定CYP1A总活性的效果，其中，由CYP1A催化的多索茶碱至茶碱乙醛是限速步骤，而茶碱乙醛至茶碱乙酸和羟乙基茶碱是非限速步骤，由多个醛歧化酶如醛氧化酶、醛酮还原酶、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶等催化，多索茶碱、茶碱乙酸和羟乙基茶碱的结构式如下：
Figure BDA0002387393580000031
本发明中，多索茶碱具有极高的生物安全性，可以实现在体内的短时间快速推注，使多索茶碱在采集血样时对CYP1A仍呈饱和浓度，以产物生成率为0～20％时的至少4个采血点来计算CYP1A活性，实现肝脏、肺脏储备功能评判，药物性肝脏急慢性损伤、药物性肺脏急慢性损伤预测和早期评判，CYP1A代谢底物药物的个体差异评判及给药剂量制定标准，以及药物-药物相互作用预测与评判。
根据本发明，与目前常用的体内CYP1A活性检测探针如咖啡因、茶碱和非那西汀相比，多索茶碱具有以下特点：
1)特异性高：多索茶碱可以被CYP1A特异性地代谢成为茶碱乙醛；
2)转化率高：在体内，多索茶碱结构中有一个环状缩醛，其代谢活性高于咖啡因和茶碱，高转化率有助于提高探针底物的灵敏度；
3)安全性高：作为哮喘和慢性阻塞性肺病的常用药物，多索茶碱与茶碱相比疗效相当，但安全性更优，对心血管系统影响较小，基本不影响睡眠节律、胃肠道且中枢神经副作用小，另外，多索茶碱也没有明显的药物-药物相互作用。
优选地，所述多索茶碱的剂型为注射剂型和/或口服剂型，优选为注射剂型。
优选地，所述多索茶碱的施用量为50～100mg，例如可以是50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
第二方面，本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的试剂盒，所述试剂盒包括如第一方面所述的探针底物。
优选地，所述试剂盒还包括液相色谱-串联质谱法检测试剂，例如可以是C18色谱柱、0.2％甲酸水溶液和乙腈。
第三方面，本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)向检测对象静脉推注如第一方面所述的探针底物；
(2)在静脉推注结束后的至少4个时间点采集血液；
(3)检测血液中茶碱乙酸、羟乙基茶碱和多索茶碱的浓度；
(4)计算每个采血点的总产物生成率；
(5)计算总产物生成率为0～20％时的采血点的CYP1A活性。
优选地，步骤(1)所述静脉推注的推注速度为5～15mg/min，例如可以是5mg/min、6mg/min、7mg/min、8mg/min、9mg/min、10mg/min、11mg/min、12mg/min、13mg/min、14mg/min或15mg/min。
优选地，步骤(1)所述静脉推注的推注时间为5～10min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min或10min。
优选地，步骤(1)所述探针底物的施用量为50～100mg，例如可以是50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
优选地，步骤(2)所述采集血液的时间点为静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的至少4个时间点。
本发明中，采血方案具体为：静脉推注结束后，在非采血手臂肘前静脉进行采血，采血点为静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的4～5个时间点，随后将1～2mL抗凝全血置于肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存。
优选地，步骤(3)所述检测方法采用色谱法、光学法或两者的结合，例如可以是LC-MS/MS、LC-荧光或LC-紫外光，优选为LC-MS/MS。
优选地，步骤(4)所述总产物生成率的计算公式为
Figure BDA0002387393580000051
其中，TAA、ETO和DOXO分别代表茶碱乙酸，羟乙基茶碱和多索茶碱，C为各化合物的浓度(单位为ng/mL)，M为各化合物的分子量。
优选地，步骤(5)所述CYP1A活性的计算公式为
Figure BDA0002387393580000061
其中，Time为采血时间点(单位为分钟)，根据不同采血时间点计算得到的CYP1A活性，取平均值后得到CYP1A活性平均值。
第四方面，本发明提供了一种在体检测CYP1A活性的装置，所述装置包括静脉推注模块、采血模块、检测模块、总产物生成率计算模块和CYP1A活性计算模块。
优选地，所述静脉推注模块用于向检测对象静脉推注如第一方面所述的探针底物。
优选地，所述静脉推注模块的推注速度为5～15mg/min，例如可以是5mg/min、6mg/min、7mg/min、8mg/min、9mg/min、10mg/min、11mg/min、12mg/min、13mg/min、14mg/min或15mg/min。
优选地，所述静脉推注模块的推注时间为5～10min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min或10min。
优选地，所述静脉推注模块的推注量为50～100mg，例如可以是50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
优选地，所述采血模块用于在静脉推注结束后的至少4个时间点采集血液。
优选地，所述采血模块采集血液的时间点为静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的至少4个时间点。
优选地，所述检测模块包括茶碱乙酸浓度检测子模块、羟乙基茶碱浓度检测子模块和多索茶碱浓度检测子模块。
优选地，所述检测模块包括LC-MS/MS检测单元、LC-荧光检测单元或LC-紫外光检测单元中的任意一种或至少两种的组合，优选为LC-MS/MS检测单元。
优选地，所述总产物生成率计算模块用于计算每个采血点的总产物生成率。
优选地，所述总产物生成率计算模块的计算公式为
Figure BDA0002387393580000071
其中，TAA、ETO和DOXO分别代表茶碱乙酸，羟乙基茶碱和多索茶碱，C为各化合物的浓度(单位为ng/mL)，M为各化合物的分子量。
优选地，所述CYP1A活性计算模块用于计算总产物生成率为0～20％时的采血点的CYP1A活性；
优选地，所述CYP1A活性计算模块的计算公式为
Figure BDA0002387393580000072
其中，Time为采血时间点(单位为分钟)，根据不同采血时间点计算得到的CYP1A活性，取平均值后得到CYP1A活性平均值。
第五方面，本发明提供了一种如第一方面所述的探针底物、如第二方面所述的试剂盒或如第四方面所述的装置在制备肝功能检测装置中的应用。
第六方面，本发明提供了一种如第一方面所述的探针底物、如第二方面所述的试剂盒或如第四方面所述的装置在制备个体化药物施用剂量的计算装置中的应用。
优选地，所述药物包括氨茶碱和/或茶碱。
第七方面，本发明提供了一种如第一方面所述的探针底物、如第二方面所述的试剂盒或如第四方面所述的装置在制备CYP1A药代动力学分析装置中的应用。
第八方面，本发明提供了一种如第一方面所述的探针底物、如第二方面所述的试剂盒或如第四方面所述的装置在制备脏器损伤检测装置中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明采用多索茶碱作为CYP1A的特异性底物，经CYP1A特异性催化水解为茶碱乙醛，后者经体内高含量高活性的歧化酶进一步催化代谢为血液内稳定的茶碱乙酸和羟乙基茶碱，通过检测茶碱乙酸和羟乙基茶碱的总生存率测定CYP1A的总活性；
(2)本发明采用的探针底物多索茶碱具有极高的生物安全性，可以实现在体内的短时间快速推注，使多索茶碱在采集血样时对CYP1A仍呈饱和浓度，对心血管系统影响较小，基本不影响睡眠节律、胃肠道且中枢神经副作用小，另外，多索茶碱也没有明显的药物-药物相互作用；
(3)本发明采用的探针底物多索茶碱在体内的代谢活性高于咖啡因和茶碱，有助于提高探针底物的灵敏度；
(4)本发明多索茶碱探针底物、以及由此制备的试剂盒和检测装置实现了在体测定CYP1A活性的效果，具有重要的临床意义。
附图说明
图1为多索茶碱在体内的主要代谢通路；
图2为多索茶碱体外代谢速度与个体人肝微粒体中CYP1A活性的相关性分析；
图3为多索茶碱代谢的人源性重组单酶筛选结果；
图4为P450酶选择性抑制剂对多索茶碱体外代谢的影响；
图5为一种在体检测CYP1A活性的装置的结构图。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1多索茶碱和CYP1A的特异性反应
如图1所示为多索茶碱在体内的主要代谢通路，多索茶碱(doxophylline)被CYP1A特异性催化水解生成茶碱乙醛(theophylline-7-acetaldehyde)，后者经体内高含量高活性的歧化酶进一步催化代谢为血液内稳定的茶碱乙酸和羟乙基茶碱，该歧化反应的转化率接近100％，因此通过体内检测茶碱乙酸和羟乙基茶碱的总生成率评价CYP1A的总活性。
本实施例中，首先利用17例人肝微粒体考察体外多索茶碱水解反应速度和CYP1A活性的相关性，结果如图2所示，多索茶碱水解反应速度和CYP1A活性具有高度相关性(r2＝0.9196，P<0.0001)；
随后，采用重组人源CYP单酶考察多索茶碱水解反应的代谢酶选择性，结果如图3所示，CYP1A主导性介导了多索茶碱向茶碱乙醛的代谢过程
最后，考察P450酶选择性抑制剂对多索茶碱水解反应的抑制作用，结果如图4所示，CYP1A选择性抑制剂呋拉茶碱(Furafylline)可以显著抑制茶碱乙醛的生成。以上结果相互验证了多索茶碱可以特异性由CYP1A酶代谢。
实施例2样本采集与处理
将300mg多索茶碱用0.9％生理盐水配成40mL溶液后，分别向4名健康受试者进行静脉推注，5min推注75mg，推注结束后在第2min、4min、6min和8min共4个时间点采集血液，随后将采集的抗凝全血置于肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，置于-20℃保存备用；
向20μL血浆中分别加入80μL内标溶液(2ng/mL苯海拉明乙腈溶液)和60μL水，涡旋混合后在-4℃条件下20000×g离心20min，取3μL上清液进行LC-MS/MS分析。
实施例3 LC-MS/MS测定产物浓度
按照表1进行LC-MS/MS检测，得到血浆样本中不同采血点的血浆中多索茶碱(DOXO)及其代谢终产物茶碱乙酸(TAA)和羟乙基茶碱(ETO)的浓度；
表1 LC-MS/MS法的条件参数
Figure BDA0002387393580000101
Figure BDA0002387393580000111
通过公式计算得到四例健康受试者的CYP1A活性分别为46.8、46.2、38.7和55.0pmol/min/mL plasma。
Figure BDA0002387393580000112
Figure BDA0002387393580000113
实施例4
图5为一种在体检测CYP1A活性的装置的结构图，所述装置包括：
静脉推注模块110、采血模块120、检测模块130、总产物生成率计算模块140和CYP1A活性计算模块150；
静脉推注模块110用于向检测对象静脉推注多索茶碱，推注速度为5～15mg/min，推注时间为5～10min，多索茶碱的施用量为50～100mg；
采血模块120用于在静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的至少4个时间点采集血液；
检测模块130包括茶碱乙酸浓度检测子模块、羟乙基茶碱浓度检测子模块和多索茶碱浓度检测子模块，采用LC-MS/MS检测单元、LC-荧光检测单元或LC-紫外光检测单元中的任意一种或至少两种的组合检测产物的浓度；
总产物生成率计算模块140用于计算每个采血点的总产物生成率，总产物生成率计算模块的计算公式为
Figure BDA0002387393580000121
CYP1A活性计算模块150用于计算总产物生成率为0～20％时的采血点的CYP1A活性，CYP1A活性计算模块的计算公式为
Figure BDA0002387393580000122
综上所述，本发明采用多索茶碱作为CYP1A的探针底物，特异性强、转化率高、安全性好，多索茶碱经CYP1A特异性催化水解为茶碱乙醛，后者经体内高含量高活性的歧化酶进一步催化代谢为血液内稳定的茶碱乙酸和羟乙基茶碱，通过检测茶碱乙酸和羟乙基茶碱的总生存率实现了在体测定CYP1A活性的效果，具有重要的临床意义。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种在体检测CYP1A活性的探针底物，其特征在于，所述探针底物包括多索茶碱。
2.根据权利要求1所述的探针底物，其特征在于，所述多索茶碱的剂型为注射剂型和/或口服剂型，优选为注射剂型；
优选地，所述多索茶碱的施用量为50～100mg。
3.一种在体检测CYP1A活性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括如权利要求1或2所述的探针底物；
优选地，所述试剂盒还包括液相色谱-串联质谱法检测试剂。
4.一种在体检测CYP1A活性的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)向检测对象静脉推注如权利要求1或2所述的探针底物；
(2)在静脉推注结束后的至少4个时间点采集血液；
(3)检测血液中茶碱乙酸、羟乙基茶碱和多索茶碱的浓度；
(4)计算每个采血点的总产物生成率；
(5)计算总产物生成率为0～20％时的采血点的CYP1A活性。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述静脉推注的推注速度为5～15mg/min；
优选地，步骤(1)所述静脉推注的推注时间为5～10min；
优选地，步骤(1)所述探针底物的施用量为50～100mg；
优选地，步骤(2)所述采集血液的时间点为静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的至少4个时间点；
优选地，步骤(3)所述检测方法包括LC-MS/MS、LC-荧光或LC-紫外光中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)所述总产物生成率的计算公式为
Figure FDA0002387393570000021
优选地，步骤(5)所述CYP1A活性的计算公式为
Figure FDA0002387393570000022
6.一种在体检测CYP1A活性的装置，其特征在于，所述装置包括静脉推注模块、采血模块、检测模块、总产物生成率计算模块和CYP1A活性计算模块；
优选地，所述静脉推注模块用于向检测对象静脉推注如权利要求1或2所述的探针底物；
优选地，所述静脉推注模块的推注速度为5～15mg/min；
优选地，所述静脉推注模块的推注时间为5～10min；
优选地，所述静脉推注模块的推注量为50～100mg；
优选地，所述采血模块用于在静脉推注结束后的至少4个时间点采集血液；
优选地，所述采血模块采集血液的时间点为静脉推注结束后的第2min、4min、6min、8min或10min中的至少4个时间点；
优选地，所述检测模块包括茶碱乙酸浓度检测子模块、羟乙基茶碱浓度检测子模块和多索茶碱浓度检测子模块；
优选地，所述检测模块包括LC-MS/MS检测单元、LC-荧光检测单元或LC-紫外光检测单元中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述总产物生成率计算模块用于计算每个采血点的总产物生成率；
优选地，所述总产物生成率计算模块的计算公式为
Figure FDA0002387393570000031
优选地，所述CYP1A活性计算模块用于计算总产物生成率为0～20％时的采血点的CYP1A活性；
优选地，所述CYP1A活性计算模块的计算公式为
Figure FDA0002387393570000032
7.一种如权利要求1或2所述的探针底物、如权利要求3所述的试剂盒或如权利要求6所述的装置在制备肝功能检测装置中的应用。
8.一种如权利要求1或2所述的探针底物、如权利要求3所述的试剂盒或如权利要求6所述的装置在制备个体化药物施用剂量的计算装置中的应用；
优选地，所述药物包括氨茶碱和/或茶碱。
9.一种如权利要求1或2所述的探针底物、如权利要求3所述的试剂盒或如权利要求6所述的装置在制备CYP1A药代动力学分析装置中的应用。
10.一种如权利要求1或2所述的探针底物、如权利要求3所述的试剂盒或如权利要求6所述的装置在制备脏器损伤检测装置中的应用。
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