CN111225913A - 作为mglur4变构增强剂的吲唑化合物、组合物和治疗神经功能障碍的方法 - Google Patents

作为mglur4变构增强剂的吲唑化合物、组合物和治疗神经功能障碍的方法 Download PDF

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Abstract

可用作代谢型谷氨酸受体4亚型(mGluR4)的变构增强剂/正变构调节物的吲唑化合物；制备该化合物的合成方法；含该化合物的药物组合物；和使用化合物例如治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症或其他疾病状态的方法。

Description

作为MGLUR4变构增强剂的吲唑化合物、组合物和治疗神经功 能障碍的方法
背景技术
氨基酸L-谷氨酸(本文简称为谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质。在CNS内，谷氨酸在突触可塑性(如长时程增强作用(学习和记忆的基础))、运动控制和感官知觉方面发挥关键作用。现在很了解，多种神经和精神病症与谷氨酸能系统功能障碍相关，所述病症包括但不限于精神分裂症、一般精神病和认知障碍。因此，调节谷氨酸能系统是一个重要的治疗目标。谷氨酸通过2个不同受体作用：离子型和代谢型谷氨酸受体。第一类离子型谷氨酸受体包括调节兴奋性突触后电流的多亚基配体门控离子通道。已鉴定了离子型谷氨酸受体的3个亚型，尽管谷氨酸用作所有3个受体亚型的激动剂，但已发现可活化各亚型的选择性配体。离子型谷氨酸受体以其各选择性配体命名：红藻氨酸受体、AMPA受体和NMDA受体。
第二类谷氨酸受体称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)，是基于其位置(突触前或突触后)调节神经递质释放或突触传递强度的G蛋白偶联受体(GPCR)。mGluR是家族C GPCR，其特征为受体氨基结构域中的大(～560氨基酸)“猪笼草陷阱”激动剂结合域。此独特激动剂结合域区分家族C GPCR与家族A和B GPCR，其中激动剂结合域位于7链跨膜(7TM)区或在连接该链与此区域的胞外环内。迄今，已鉴定、克隆、测序了8个不同mGluR。根据结构相似性、主要偶联胞内信号通路和药理学，将mGluR分成3组：组I(mGluR1和mGluR5)，组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。组I mGluR经Gαq/11偶联以增加磷酸肌醇和代谢，导致胞内钙增长。组I mGluR主要位于突触后且对离子通道活性和神经元兴奋性具有调节作用。组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR主要位于突触后，在该处其调节神经递质如磷酸盐释放。组II和组III偶联Gαi及其相关效应物如腺苷酸环化酶。
mGluR4属于组III mGluR亚家族且位于中枢神经系统内的主要突触前位置(Benitez等,2000；Bradley等,1996；Bradley等,1999；Mateos等,1998；Phillips等,1997)，在该处其起到自动-和异源受体作用以调节GABA和谷氨酸释放。mGluR4显示在一些突触后位置低水平表达(Benitez等,2000)。许多报道表明mGluR4在大部分脑区域中表达，尤其是已知在基底神经节(Bradley等,1999；Corti等,2002；Kuramoto等,2007；Marino等,2003a)、学习和记忆(Bradley等,1996)、视觉(Akazawa等,1994；Koulen等,1996；Quraishi等,2007)、小脑功能(Makoff等,1996)、输送和调节下丘脑激素(Flor等,1995)、睡眠与觉醒(Noriega等,2007)以及许多其他功能中发挥关键作用的神经元。目前有许多文献报道描述mGluR4调节在帕金森病(Battaglia等,2006；Lopez等,2007；Marino等,2005；Marino等,2003b；Ossowska等,2007；Valenti等,2003)、焦虑(Stachowicz等,2006；Stachowicz等,2004)、饮酒后对运动的影响(Blednov et al.,2004)、神经源性命运承诺(neurogenicfate commitment)和神经元存活(Saxe等,2007)、癫痫(Chapman等,2001；Pitsch等,2007；Snead等,2000；Wang等,2005)以及癌症，尤其是髓母细胞瘤(Iacovelli等,2004)中的作用。
另外，有证据显示激活mGluR4受体(在胰岛中表达)会抑制胰高血糖素分泌(Uehara等,2004)。因此，激活mGluR4可有效治疗涉及葡萄糖代谢缺陷的病症，如低血糖症、2型糖尿病和肥胖。
同样，报道了激活组III mGluR特别是mGluR4，可有效治疗神经炎症性疾病，如多发性硬化和相关病症(Besong等,2002)。
同样，激活组III mGluR特别是mGluR4变构调节剂(PAM)，可有效治疗神经炎症性疾病，如多发性硬化和相关病症(Besong等,2002；Taylor等,2003；Fallarino等,2010)。
有2种在味觉组织中表达的mGluR4受体变体；因而，激活mGluR4可用作味觉增强剂、阻断某些味觉、或滋味剂、调味剂或其他食品添加剂(Kurihara,2009；Chaudhari等,2009)。典型和非典型抗精神病药的一个主要问题是过度抑制多巴胺受体(如锥体外系副作用)诱发强直性昏厥，延长使用和导致迟发性运动障碍(TD)(Caroff等.Neurol.Clin2011)。mGluR4 PAM在临床前啮齿动物模型中显示对逆转氟哌啶醇诱发强直性昏厥有强大功效(Niswender等.ACS Chem.Neurosci.,2016；Jones等.JPET 2012)。因此，mGluR4 PAM可用作精神分裂症的辅助治疗以减少和/或消除强直性昏厥并可能延迟TD发生和/或预防TD。
尽管mGluR4研究取得进展，仍缺乏这样的化合物，其有效增强mGluR4，同样有效治疗与谷氨酸能神经传递障碍和疾病相关的神经和精神病症，以及炎症性中枢神经系统病症、髓母细胞瘤、代谢紊乱和与谷氨酸能功能障碍和疾病相关的味觉增强，其中涉及mGluR4受体。此外，常规mGluR4受体调节剂通常缺乏令人满意的水溶解度且口服生物利用度差。这些需求和其他需求通过本发明得到满足。
发明概述
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，一方面，本发明涉及用作mGluR4受体活性变构调节剂的化合物，制备其的方法，包含其的药物组合物，使用其治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神疾病例如帕金森病的方法。还公开了用于治疗与mGluR4活性相关的疾病的方法和药物组合物。一方面，所公开的化合物能影响mGluR4受体对激动剂的敏感性，而不结合正构激动剂结合位点或本身用作正构激动剂。本文所用的“受体变构激动剂-PAM”一般定义为配体，其自身用作变构调节剂和激动剂(然而后者通常仅在较高浓度下)。变构激动剂-PAM(Ago-PAM)活性的存在可在多种CNS和神经障碍中提供优势，所述疾病中基础谷氨酸能张力在给定脑区域中较低。
公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍或其他疾病状态的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤，所述化合物具有由下式所示的结构：
其中：
Figure BDA0002453749630000031
A选自
Figure BDA0002453749630000032
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了用于在对象中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括向所述对象给药至少一种化合物的步骤，所述至少一种化合物具有由下式所示的结构：
Figure BDA0002453749630000041
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000042
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了在至少一个细胞中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括使至少一个细胞接触有效增强所述至少一个细胞中的mGluR4受体活性的量的至少一种化合物的步骤，所述化合物具有由下式所示的结构：
Figure BDA0002453749630000051
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000052
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开具有由下式所示的结构的化合物：
Figure BDA0002453749630000061
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000062
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了药物组合物，所述组合物包含具有由下式所示的结构的化合物：
Figure BDA0002453749630000071
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000081
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物；以及药学上可接受的载体。
还公开了用于在至少一个细胞中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括使至少一个细胞接触有效增强所述至少一个细胞中的mGluR4受体活性的量的至少一种所公开的化合物的步骤。
还公开了用于在对象中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括以有效增强所述对象中的mGluR4受体活性的剂量和量向所述对象给药治疗有效量的至少一种所公开的化合物的步骤。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4神经传递功能障碍相关的病症或其他mGluR4介导的疾病状态的方法，所述方法包括以有效增强所述哺乳动物的病症的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种所公开的化合物的步骤。
还公开了用于制备化合物的方法，所述方法包括如下面实施例所示提供具有由下式所示的结构的胺化合物的步骤：
Figure BDA0002453749630000091
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000092
其中变量如本文所定义。
还公开了所公开的制备方法的产物。
还公开了制备用于增强哺乳动物中的mGluR4受体活性的药物的方法，所述方法包括组合具有由下式所示的结构的化合物：
Figure BDA0002453749630000093
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000094
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了所公开的用于制备药物的方法的产物。
还公开了化合物用于增强哺乳动物的mGluR4受体活性的用途，其中所述化合物由具有下式所示的结构：
Figure BDA0002453749630000111
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000112
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000121
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000122
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括将有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物给药于所述哺乳动物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000131
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000132
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物的步骤，所述化合物具有由下式所示的结构：
Figure BDA0002453749630000141
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000151
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和已知治疗所述神经传递功能障碍或其他疾病状态的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000161
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000162
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了包含本发明的化合物的药盒。
还公开了用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括以下步骤：
向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000171
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000172
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物；
以及以下药物中的一种或多种：具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物，已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物，和/或已知治疗所述神经传递功能障碍的药物。
本发明的额外优势部分阐述于之后的描述，部分通过所述描述显而易见，或能通过实施本发明学习到。本发明的优势会通过所附权利要求特定指出的元素和组合来实现并获得。应理解上述一般描述和之后的详细描述都仅是示范性和解释性，且不限制所要求权利的本发明。
附图简要说明
图1显示：A)示范性mGlu4 PAM实施例131的结构，突出的大鼠CNS渗透(Kp＝1.6)。B)相对于对照mGlu4 PAM VU506，实施例131在氟哌啶醇诱发的强直性昏厥的标准PD模型中的功效。在此，给予氟哌啶醇以诱导全身僵硬状态，然后给予口服剂量的实施例131，其以剂量依赖性方式逆转全身僵硬，与VU506可比。因此，实施例131在PD的啮齿动物(哺乳动物)模型中显示功效。还参见a)Engers,D.W.；Gogliotti,R.D.；Cheung,Y-Y.；Salovich,J.M.；Garcia-Barrantes,P.M.；Daniels,J.S.；Morrison,R.；Jones,C.K.；Blobaum,A.L.；Macor,J.E.；Bronson,J.J.；Conn,P.J.；Lindsley,C.W.；Niswender,C.M.；Hopkins,C.R.‘Discovery,synthesis and pre-clinical characterization of N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine(VU0418506),a novel positiveallosteric modulator of the metabotropic glutamate receptor 4(mGlu4)’ACSChem.Neurosci.2016,7,1192-1200；b)Niswender,C.M.；Jones,C.K.；Bubser,M.；Gray,A.T.；Blobaum,A.L.；Engers,D.W.；Altman,M.K.；O’Brien,D.E.；Rook,J.M.；Rodriguez,A.L.；Loch,M.T.；Daniels,J.S.；Lindsley,C.W.；Hopkins,C.R.；Conn,P.J.‘Developmentof VU0418506,a positive allosteric modulator that differentiates metabotropicglutamate receptor 4(mGlu4)homomeric receptors from mGlu2/4 heteromers’ACSChem.Neurosci.,2016,7,1201-1211。
描述
参照下述的本发明的详细说明以及包含在内的实施例将更为容易的理解本发明。
在公开并且描述本发明所述的化合物、组合物、制品、系统、装置、和/或方法之前，应当理解的是除非另外具体指明，它们不限于具体的合成方法，或者除非另外具体指明，它们不限于特定的试剂，因为这些当然是可以变化的。同样应当被理解的是，在本发明中所使用的术语仅仅是出于对具体的方面进行描述的目的并且并不意在构成限制。尽管与本文中所描述的那些相类似的或者等同的任意方法以及原料可以被用来进行本发明的实践或者试验，现在要描述的是范例性的方法以及原料。
在本发明中提及的所有出版物均在本发明中被引入作为参考，用以公开并且描述那些与所引用的出版物相关联的方法和/或原料。在本发明中讨论到的所述的出版物被认为单独提供了在本申请的申请日之前它们所公开的内容。本发明并不能够被解释为承认本发明无权凭借先前的发明而跃居这样的出版物日期之前。进一步的，在本发明中提供的所述出版物的日期可以不同于所述的实际出版日期，这是需要被独立证实的。
A.定义
当在说明书以及后附的权利要求中使用时，单数形式“一”、“一个”以及“所述”包括复数对象，除非上下文明确的另有指示。因此，例如，对于“一个官能团”、“一个烷基”、或者“一个残基”的提及包括了两个或者多个这样的官能团、烷基、或者残基的混合物，等等。
范围可以被表示为从“大约”一个具体数值，和/或至“大约”另外一个具体数值。当表达了这样的一种范围时，一个进一步的方面包括从所述的第一个具体的数值和/或至所述的另外一个具体的数值。类似的，当数值被表示为近似值时，通过使用所述的先行词“大约”，将被理解为所述的具体数值形成了一个进一步的方面。进一步的将被理解的是，每一个范围所具有的端点值显然既与所述的另外一个端点值存在关联，又独立于所述的另外一个端点值。同样能够理解的是，在本发明中公开了大量的数值，并且除了所述的数值本身之外，在本发明中公开的每一个数值同样可以理解为“大约”是这一具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么“大约为10”也同样被公开了。还应当被理解的是，存在于两个具体单元之间的每一个单元也同样被公开了。例如，如果10和15被公开了，那么11，12，13，以及14也同样被公开了。
如本发明中所使用的，术语“任选的”或“任选地”意味着其后描述的事件或者状况可能发生也可能不发生，并且所述的描述包含了这样的情形：所述的事件或状况发生了或者所述的事件或状况没有发生。
如本发明中所使用的，术语“受体阳性变构调节剂”指的是任何外源给药的化合物或者药剂，其在存在或者不存在内源性配体(例如谷氨酸、L-O-磷酸丝氨酸(L-SOP)、其他内源性配体、其他神经递质等)的条件下直接或者间接增强动物、特别是哺乳动物、例如人类的任何形式(例如同聚、杂聚、寡聚，或与其他蛋白或细胞组分相互作用)的受体的活性。术语“受体阳性变构调节剂”包括这样的化合物，所述化合物是“受体变构增强剂”或者是“受体变构激动剂”/“受体变构激动剂-PAM”的化合物，也包括这样的化合物，所述化合物同时具有“受体变构增强剂”与“代谢型谷氨酸受体(mGluR)受体变构激动剂”的混合活性。
如本发明中所使用的，术语“受体变构增强剂”指的是任何外源给药的化合物或者药剂，其在与动物、特别是哺乳动物、例如人类的任何形式的受体的变构位点结合时直接或者间接增强由内源性配体(例如谷氨酸、L-O-磷酸丝氨酸(L-SOP)、其他内源性配体、其他神经递质等)所产生的任何形式(例如同聚、杂聚、寡聚，或与其他蛋白或细胞组分相互作用)的受体的应答。所述的受体变构增强剂与不是正构位点的位点(变构位点)结合并且阳性地增强所述受体对激动剂的应答。因为预期它能够更少地诱导所述受体的去敏感化作用，作为受体变构增强剂的化合物的活性可以提供超越使用纯受体变构激动剂的优点。这样的优点可以包括，例如，增加的安全限度，更高的耐受性，减少的滥用可能性，以及降低的毒性。
如本发明中所使用的，所述的术语“受体变构激动剂-PAM”指的是任何外源给药的化合物或者药剂，其在不存在内源性配体(例如谷氨酸、L-O-磷酸丝氨酸(L-SOP)、其他内源性配体、其他神经递质等)的条件下直接增强动物、特别是哺乳动物、例如人类的任何形式(例如同聚、杂聚、寡聚，或与其他蛋白或细胞组分相互作用)的受体的活性。所述受体变构激动剂与所述受体上的变构位点结合并且直接影响到所述受体的正构位点。术语“受体正向变构调节剂”指的是任何外源给药的化合物或药剂，
其在存在或者不存在内源性配体(例如谷氨酸、L-O-磷酸丝氨酸(L-SOP)、其他内源性配体、其他神经递质等)的条件下直接或者间接增强动物、特别是哺乳动物、例如人类的受体的活性。术语“受体正向变构调节剂”包括作为“受体变构增强剂”或“受体变构激动剂”的化合物，以及同时具有作为“受体变构增强剂”和“mGluR受体变构激动剂”混合活性的化合物。
在本发明公开的方法中的一些方面，所述对象在给药步骤前被诊断为需要治疗一种或者多种神经和/或精神病症和/或与谷氨酸功能障碍相关的任何其他疾病状态。在所公开的方法的一些方面，所述对象在给药步骤前被诊断为需要增强代谢型谷氨酸受体的活性。在所公开的方法的一些方面，所述对象在给药步骤前被诊断为需要代谢型谷氨酸受体活性的部分激动。在一些方面，所公开的方法可以进一步包括鉴定需要治疗所公开的病症的对象的步骤。
如本发明中所使用的，术语“治疗”指的是对患者进行的医疗处置，其意图在于治愈、缓解、稳定、或者预防疾病，病理状态，或者病症。这个术语包括积极性的治疗，即，特别旨在改善所述疾病、病理状态、或者病症的治疗，并且同样包括病因治疗，即，旨在去除相关疾病、病理状态症、或者病症的原因的治疗。除此之外，这个术语包括保守性治疗，即，设计用来减轻症状而非治愈所述疾病、病理状态、或者病症的治疗；预防性治疗，即，涉及最小化、部分或者完全抑制相关疾病、病理状态、或者病症的形成的治疗；以及支持性治疗，即，被用来作为另外一种旨在改善相关疾病、病理状态、或者病症的特定疗法的补充的治疗。
如本发明中所使用的，所述的术语“预防”指的是排除、避免、消除、防范、阻止、或者避免某种事情的发生，尤其是事前的行为。应当理解的是当在本文中使用到减轻、抑制或者预防时，除非另外具体指明，另外两个词语的使用是同样被明确公开了的。
如本发明中所使用的，所述的术语“被诊断”指的是已经接受过来自于技术人员例如内科医师的身体检查，并且已被发现具有可以通过本文所公开的化合物、组合物、或者方法来进行诊断或者治疗的病症。例如，“被诊断为具有可以通过mGluR4活性增强来治疗的病症”意指已经接受过来自于技术人员例如内科医师的身体检查，并且已被发现具有可以通过一种化合物或者组合物来进行诊断或者治疗的病症，其中所述化合物或者组合物能够有利地增强mGluR4活性。作为一个进一步的例子，“被诊断为需要增强mGluR4”指的是已经接受过来自于技术人员例如内科医师的身体检查，并且已被发现具有特点在于异常的mGluR4活性的病症。这样的诊断可以是涉及例如帕金森病的病症等，如本文中所讨论的。
如本发明中所使用的，术语“被鉴定为需要治疗病症”或者类似的表述方式指的是基于对治疗所述病症的需要选择对象。例如，可以由技术人员根据早期诊断将对象鉴别为需要治疗病症(例如，与mGluR4活性相关的病症)，并且在此之后接受对所述病症的治疗。可以预期的是，在一个方面，所述鉴别可以由不同于做出诊断的人来执行。同样可以预期的是，在一个进一步的方面，给药可以由随后进行给药的人来执行。
本文所用的术语“被诊断为需要增强代谢型谷氨酸受体活性”指的是已接受技术人员例如内科医师身体检查并被发现具有能通过增强代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的病症。
如本文所用，“被诊断为需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性”指的是已接受技术人员例如内科医师身体检查并被发现具有能通过部分激动代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的病症。
如本文所用，“被诊断为需要治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神病症或任何疾病状态”指的是已接受技术人员例如内科医师身体检查并被发现具有一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神病症。
本文所用的术语“给予”和“给药”指向对象提供药物制剂的任何方法。这类方法为本领域技术人员熟知，包括但不限于口服给药、经皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼内给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药和肠胃外给药，包括注射剂，如静脉内给药、动脉内给药、肌内给药以及皮下给药。给药可以是连续或间歇性的。在多个方面，制剂可治疗性给药，即给药以治疗现有疾病或病症。在其他多个方面，制剂可预防性给药，即给药以防止疾病或病症。
本文所用的术语“有效量”指足以实现所需结果或对不需要病症产生影响的量。例如，“治疗有效量”指足以实现所需治疗结果或对不需要症状产生影响的量，但一般不足以导致不良副作用。任何具体患者的特定治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重度；所用特定组合物；患者年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物联用或偶然一起使用的药物以及医学领域熟知的其他因素。例如，本领域技术范围内熟知，在低于实现理想治疗结果所需的水平开始化合物剂量并逐步增加剂量，直至达到所需效果。若需要，有效日剂量可分成多个剂量以用于给药目的。因此，单一剂量组合物可包含这类量或其约数以构成日剂量。剂量能由个别医生在发生任何禁忌症时调整。剂量可变，且可以一个或多个剂量给药每日给药，持续一天或数天。关于给定种类的药物产品的合适剂量的指南可参见文献。在其他多个方面，制剂可以“预防有效量”给药，即有效防止疾病或病症的量。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”指无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及临用前在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉末。适当的水性或非水性载体、稀释液、溶剂或载剂的示例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其适当混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，合适的流动性能可通过如下方式维持：使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况中维持所需粒径，以及使用表面活性剂。这些组合物也可包含辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗细菌和抗真菌剂可以确保防止微生物的作用，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能需要包含等渗剂如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶，可引起可注射药物形式的延长吸收。通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)中形成药物的微胶囊基质，制备可注射储库形式。根据药物与聚合物之比和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放率。储库可注射制剂也通过如下方式制备：在与身体组织相容的脂质体或微乳液中包封药物。可通过下述方式对注射制剂进行消毒：例如通过细菌保留滤器过滤，或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在临用前能溶解或者分散于无菌水或者其他无菌可注射介质。合适的惰性载体可包括糖，如乳糖。理想地，至少95％重量的活性成分颗粒具有0.01-10微米的有效粒径。
如在本说明书和结尾的权利要求书中所用的，化学物质的残基是指这样的部分，所述部分是所述化学物质在特定反应路线或者后续制剂或化学产物中所得的产物，无论该部分是否实际获自所述化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基指所述聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论乙二醇是否用于制备所述聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基指所述聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，无论该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得所述聚酯来获得。
本文所用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上说，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链或非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。例如，说明性的取代基包括下述那些。就适当的有机化合物而言，可允许的取代基可以是一个或多个，并且可以相同或不同。出于本公开的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或满足所述杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。本公开不意在以任何方式受到有机化合物的所有可允许的取代基的限制。同样，术语“取代”或“被……取代”包括隐含的前提，即这类取代是按照所取代的原子及取代基的允许的化合价，以及取代产生稳定化合物，例如不自发地例如通过重排、环化、消除等进行转换的化合物。所公开的全部化合物或取代基推定是取代或未取代的。换言之，当R9是杂芳基时，推定所述杂芳基包括取代或未取代的杂芳基。
在定义多种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作代表多种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且，当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，在另一情况下它们可被定义为一些其他取代基。
本文所用的术语“烷基”是1-24个碳原子的支链或非支链饱和烃基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是取代或未取代的。例如，可以用一个或多个基团取代烷基，所述基团包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代(sulfo-oxo)或巯基。“低级烷基”基团是含1-6(如1-4)个碳原子的烷基。
在本说明书中，“烷基”一般用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，在本文中也通过标识烷基上的特定取代基来特指取代的烷基。例如，术语“卤代烷基”特指用一个或多个卤化物取代的烷基，如氟、氯、溴或碘。术语“烷氧基烷基”特指用一个或多个烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“烷基氨基”特指用一个或多个氨基取代的烷基，如下所述，等等。当术语“烷基”用于一种情况且诸如“烷基醇”的专用术语用于另一情况时，不意味着暗示术语“烷基”也不指代诸如“烷基醇”等的专用术语。
此实践也用于本文所述的其他基团。即，虽然诸如“环烷基”的术语指代未取代和取代的环烷基部分，然而取代的部分可另外在本文中特定地加以标识；例如，特定的取代环烷基可称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可特称为例如“卤代烷氧基”，特定的取代烯基可以是例如“烯基醇”，等等。再次，使用诸如“环烷基”的一般术语和诸如“烷基环烷基”的专用术语的实践不意味着暗示该一般术语也不包括该专用术语。
本文所用的术语“环烷基”是包含至少3个碳原子的非芳族碳系环。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基等。术语“杂环烷基”是一类如上定义的环烷基，且纳入术语“环烷基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子用杂原子替代，例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代或未取代的。环烷基和杂环烷基可用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用的术语“聚亚烷基”是具有2个或更多个彼此相连的CH2基团的基团。聚亚烷基可用式—(CH2)a—表示，其中“a”是2-500的整数。
本文所用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指经醚键连接的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可定义为—OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”也包括刚才所述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，例如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3，其中“a”是1-200的整数，并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
本文所用的术语“烯基”是2-24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。诸如(A1A2)C＝C(A3A4)的不对称结构意在包括E和Z异构体二者。这可在本文的结构式中推定，其中存在不对称烯烃，或者，其可由键符号C＝C明确表示。烯基可用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用的术语“环烯基”是包含至少3个碳原子的非芳族碳系环，其包含至少一个碳-碳双键，即C＝C。环烯基的示例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是一类如上定义的环烯基，且纳入术语“环烯基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子用杂原子替代，例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代或未取代的。环烯基和杂环烯基可用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用的术语“炔基”是2-24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未取代的或用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用的术语“环炔基”是包含至少7个碳原子的非芳族碳系环，其含有至少一个碳-碳叁键。环炔基的示例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是一类如上定义的环炔基，且纳入术语“环炔基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子用杂原子替代，例如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是取代或未取代的。环炔基和杂环炔基可用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用的术语“芳基”是含有任何碳系芳香基的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”也包括“杂芳基”，其定义为含有芳香基的基团，所述芳香基具有至少一个包括在所述芳香基的环中的杂原子。杂原子的示例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同样，术语“非杂芳基”也纳入术语“芳基”，其定义包含芳香基的基团，所述芳香基不含杂原子。芳基可以是取代或未取代的。芳基可用一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。术语“联芳”是一种特定类型的芳基，且纳入“芳基”的定义内。联芳指经稠环结构结合在一起的2个芳基，如在萘中，或者指经一个或多个碳-碳键连接在的2个芳基，如在联苯中。
本文所用的术语“醛”由式—C(O)H表示。在本说明书中，“C(O)”是羰基(即C＝O)的简化符号。
本文所用的术语“胺”或“氨基”由式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可独立地是氢或本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。
本文所用的术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“聚酯”由式—(A1O(O)C-A2-C(O)O)a—或—(A1O(O)C-A2-OC(O))a—表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且“a”是1-500的整数。“聚酯”是用作描述基团的术语，所述基团由具有至少2个羧酸基团的化合物与具有至少2个羟基的化合物之间的反应生成。
本文所用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“聚醚”由式—(A1O-A2O)a—表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且“a”是1-500的整数。聚醚的示例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷(polybutylene oxide)。
本文所用的术语“卤化物”指卤素氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂环”指单环和多环的芳香或非芳香环系统，其中至少一个环成员是不是碳。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑，噁唑，包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑，噻二唑，包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑，三唑，包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑，四唑，包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪，三嗪，包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪，四嗪，包括1,2,4,5-四嗪，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吖丁啶、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环等。
本文所用的术语“羟基”由式—OH表示。
本文所用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“叠氮化物”由式—N3表示。
本文所用的术语“硝基”由式—NO2表示。
本文所用的术语“腈”由式—CN表示。
本文所用的术语“甲硅烷基”由式—SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可独立地是氢或本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“磺基-氧代”由式—S(O)A1、—S(O)2A1、—OS(O)2A1或—OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在本说明书中，“S(O)”是S＝O的简化符号。术语“磺酰基”在本文中用于指由式—S(O)2A1表示的磺基-氧代基，其中A1可以是氢或本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“巯基”由式—SH表示。
术语“有机残基”定义含碳的残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于如上文定义的含碳基团、残基或原子团(radical)。有机残基可包含多个杂原子，或经杂原子结合至另一分子，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的示例包括但不限于烷基或取代的烷基，烷氧基或取代的烷氧基，单取代或双取代的氨基，酰胺基等。有机残基可优选地包括1-18个碳原子，1-15个碳原子，1-12个碳原子，1-8个碳原子，1-6个碳原子，或1-4个碳原子。另一方面，有机残基可包括2-18个碳原子，2-15个碳原子，2-12个碳原子，2-8个碳原子，2-4个碳原子或2-4个碳原子。
术语“残基”的一个极接近同义词是用于本说明书和结尾的权利要求书的术语“原子团”，指本文所述分子的片段、基团或子结构，无论该分子如何制备。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮原子团具有结构
Figure BDA0002453749630000261
无论噻唑烷二酮是否用于制备该化合物。在一些方面，原子团(例如烷基)可通过具有与其结合的一个或多个“取代基原子团”来进一步修饰(即取代的烷基)。给定的原子团中的原子数对本发明不重要，除非本文他处另有说明。
本文所定义和使用的术语“有机原子团”包含一个或多个碳原子。例如，有机原子团基可具有1-26个碳原子，1-18个碳原子，1-12个碳原子，1-8个碳原子，1-6个碳原子，或1-4个碳原子。另一方面，有机原子团可具有2-26个碳原子，2-18个碳原子，2-12个碳原子，2-8个碳原子，2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机原子团通常具有结合至该有机原子团中的至少一些碳原子的氢。不含无机原子的有机原子团的一个示例是5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些方面，有机原子团可包含1-10个与其结合或在其中的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机原子团的示例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代氨基、双取代氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫烷基、硫卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基，其中这些术语如本文他处所定义。含杂原子的有机原子团的一些非限制性示例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲氨基等。
本文所定义和使用的术语“无机原子团”不包含碳原子，因而仅包含不是碳原子的原子。无机原子团包括原子的键合组合，所述原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒以及卤素，如氟、氯、溴和碘，其可单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机原子团具有10个或更少，或优选1-6个或1-4个如上所列的键合在一起的无机原子。无机原子团的示例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根和类似的通常已知的无机原子团。无机原子团不包括键合在其中的周期表的金属元素(如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，然而这类金属离子有时可用作阴离子无机原子团(如硫酸根、磷酸根或类似的阴离子无机原子团)的药学上可接受阳离子。通常，无机原子团不包括准金属元素，如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或者惰性气体元素，除非本文他处另有明确说明。
术语“药学上可接受的”描述不是生物上或在其他方面不需要的材料，即，不导致不可接受的水平的不需要的生物效果或以有害方式相互作用。
本文所用的术语“衍生物”指这样的化合物，其结构衍生自母化合物(如本文公开的化合物)的结构，并且其结构与本文公开的那些足够相似而且基于该相似性，本领域技术人员预期其会显示与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示范性的衍生物包括母化合物的盐、酯、酰胺，酯或酰胺的盐，以及N-氧化物。
术语“可水解残基”意指能经历水解的官能团，例如在碱性或酸性条件下水解。可水解残基的示例包括但不限于酸卤化物或活化羧酸的残基，三烷基甲硅烷基卤化物的残基，烷氧基甲基卤化物的残基，以及本领域已知的多种其他保护基(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience、1999)。
术语“离去基团”指有吸电子能力的原子(或原子基团)，其可以作为稳定的种类(species)被替代，并将与其进行结合的电子带走。适当的离去基团的示例包括磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
本文所述的化合物可包含一个或多个双键，因而可能产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非另有说明，本发明包括所有这样的可能异构体以及这样的异构体的混合物。
除非有相反说明，具有仅显示为实线且不显示为楔形或虚线的化学键的结构式涵盖了每一种可能的异构体，如每一种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋或非外消旋(scalemic)的混合物。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因而可能产生非对映体和光学异构体。除非有相反说明，本发明包括所有这样可能的非对映体以及其外消旋混合物，其基本纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体，及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成方法期间，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法时，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。另外，除非明确描述为“未取代的”，所有取代基可以是取代或未取代的。
在一些方面，化合物的结构可由下式表示：
Figure BDA0002453749630000271
其理解为等同于下式：
Figure BDA0002453749630000272
其中n通常是整数。即，Rn理解为代表5个独立的取代基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。“独立的取代基”意指各R取代基可被独立定义。例如，如果Rn(a)在一种情况中是卤素，则Rn(b)在该情况中不一定是卤素。同样，当R基团被定义为4个取代基时，R应被理解为代表4个独立的取代基Ra、Rb、Rc和Rd。除非有相反说明，所述取代基不限于任何特定顺序或安排。
本文使用下列缩写。DMF:二甲基甲酰胺。EtOAc:乙酸乙酯。THF:四氢呋喃。DIPEA或DIEA:二异丙基乙胺。HOBt:1-羟基苯并三唑。EDC:1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。DMSO:二甲亚砜。DMAP:4-二甲氨基吡啶。RT:室温。h:小时。Min:分钟。DCM:二氯甲烷。MeCN:乙腈。MeOH:甲醇。iPrOH:2-丙醇.n-BuOH:1-丁醇。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及本身用于本文所公开的方法的组合物。这些和其他材料在本文中公开，而且，应理解，当这些材料的组合、子集、相互作用、组等被公开时，尽管对这些化合物的各个不同个体与集体组合及排列的具体提及无法被明确公开，但每一种情况在本文中都被特定地涵盖和描述。例如，若公开并讨论了具体化合物并且讨论了可以对包括所述化合物在内的一些分子进行的许多修饰，那么除非有明确的相反说明，否则所述化合物和可能的修饰的每一种和全部组合及排列都被涵盖。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F且公开了组合分子的示例A-D，则即使没有独立列举每一个分子，每一个单独的以及集体的被涵盖的有意义的组合，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F仍被认为已被公开了。同样的，这些的任何子集或者组合同样被公开了。因此，例如，A-E、B-F以及C-E的亚组会被认为已被公开了。这种概念适用于本申请的所有方面，包括但不局限于制备以及使用本发明中的组合物的方法的步骤。因此，如果存在可以执行的多种另外的步骤，应当被理解的是，这些另外的步骤中的每一个可用本发明方法的特定方面或方面的组合来执行。
应理解的是，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了执行所公开的功能的某些结构要求，而且，应理解的是，存在可执行相同功能的、与所公开的结构相关的多种结构，且这些结构通常会实现相同的结果。
B.化合物
在一方面，本发明涉及可用作mGluR4活性增强剂的化合物或其药学上可接受的衍生物。一般而言，涵盖了各种所公开的衍生物可任选被进一步取代的情况。还涵盖了任何一种或多种衍生物可任选地从本发明中省略的情况。应理解的是，所公开的化合物可由所公开的方法提供。还应理解的是，所公开的化合物可用于所公开的使用方法。还应理解的是，所公开的化合物可全部用作相应的药物组合物。
在一方面，本发明涉及具有由下式的化合物所示的结构的化合物：
Figure BDA0002453749630000281
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000282
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了这样的化合物，其中：
A是：
(i)
Figure BDA0002453749630000291
其中
X4是CH或CR1；和
R1是NH2、F或OH；或
(ii)
Figure BDA0002453749630000301
其中
X2:CH或CR1；
X3:CH或CR1；
X4:CH或CR1；和
R1独立地是CH3、F、Cl、NH2或OH；或
(iii)
Figure BDA0002453749630000302
其中
X4:CH或CR1；和
R1:NH2或OH；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了这样的化合物，其中A是：
Figure BDA0002453749630000303
X9是CH或N；和
X10是CH或N；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了这样的化合物，其中A是：
Figure BDA0002453749630000304
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了这样的化合物，其中X1是C-Cl。
还公开了这样的化合物，其中R8是键、烷基或烷基-O-；R7是H、烷基、CH3、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CD2-CH3、CD3。在其他实施方案中，杂芳基是异噁唑或吡啶；环烷基是环丙基、环丁基；杂环烷基是四氢吡喃、氧杂环丁烷(ocetane)、二氧六环、四氢呋喃、四氢噻喃二氧化物、四氢噻吩二氧化物、双环杂芳基、吗啉；而且芳基是苯基。
在其他实施方案中，杂环烷基是1,4-二氧六环、四氢吡喃、二甲基四氢吡喃、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000311
其中X4是CH或C-NH2；R6是H或Me；且R9是环烷基、四氢呋喃、四氢吡喃或1,4-二氧六环；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000312
Figure BDA0002453749630000321
Figure BDA0002453749630000331
Figure BDA0002453749630000341
Figure BDA0002453749630000351
Figure BDA0002453749630000361
Figure BDA0002453749630000371
Figure BDA0002453749630000381
Figure BDA0002453749630000391
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000392
其中
X2是CH或CR1；
X4是CH或CR1；
R1是NH2或F；
R2任选地存在，且选自氟；
R9是杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000393
Figure BDA0002453749630000401
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000402
Figure BDA0002453749630000411
Figure BDA0002453749630000421
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000422
其中：
X1A:CH、CR1或N；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、NH2、CF3、卤素、F、烷基、Me或CD3；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、环丁基、四氢吡喃；和
n是0-6；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了这样的化合物，其中R9是：
Figure BDA0002453749630000423
Figure BDA0002453749630000431
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
还公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000432
其中：
X1A:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自环烷基、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环；
n是0-6；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
本文公开的化合物可包括所有盐形式，例如碱性基团、尤其是胺的盐，以及酸性基团、尤其是羧酸的盐。以下是可与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性示例：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。以下是可与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性示例：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸等。
本公开的类似物(化合物)被安排成几类，以协助制剂师应用合理的合成策略来制备本文未明确举例的类似物。对于本文所述的任意组合物而言，案排成几类不意味着功效增加或减少。
C.药物组合物
在一方面，本发明涉及包含所公开的化合物的药物组合物。即，可提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物或所公开的方法的至少一种产物，以及药学上可接受的载体。
在某些方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)，药学上可接受的载体，以及任选存在的其他治疗成分或辅剂。本申请的组合物包含适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的那些，然而在任何给定情况下最合适的途径取决于特定宿主、活性成分的给药所针对的病症的性质和严重度。所述药物组合物可方便地以单位剂型呈现并通过药学领域熟知的任何方法制备。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其对应的盐可方便地由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自这类无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(二价铜和亚铜)盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(三价锰和亚锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐等盐。尤其优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代胺(如天然产生的和合成的取代胺)的盐。能形成盐的其他药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本文所用的术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨基酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在实践中，根据常规药物复合技术，可将作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药物载体组合成密切混合料。根据给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，所述载体可采用广泛的形式。因此，本发明的药物组合物可呈现为适合口服给药的分散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可呈现为粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除了上面所列的普通剂型，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可通过控释方式和/或递送装置给予。所述组合物可通过任何药学方法来制备。一般而言，这类方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般而言，所述组合物是通过将活性成分与液体载体、细碎固体载体或两者均匀和密切地混合来制备的。随后可以方便地将产物成型为所需的形式。
因此，本发明的药物组合物可包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合在一起包含在所述药物组合物中。所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的示例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的示例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的示例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可采用任何方便的药物介质。例如，水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体可用于形成口服固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。由于其容易给药，片剂和胶囊是优选的口服剂型单位，其中采用固体药物载体。任选地，片剂可通过标准的水性或非水性技术包衣。
包含本发明组合物的片剂可通过与任选存在的一种或多种辅助成分或辅剂一起压缩或模塑来制备。压缩片可通过下述方式制备：在合适机器中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。模塑片剂可通过在合适机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物可包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)，药学上可接受的载体以及任选存在的一种或多种额外的治疗剂或辅剂。本申请的组合物包括适合口服、直肠和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物，然而在任何给定情况下最合适的途径取决于特定宿主、活性成分的给药所针对的病症的性质和严重度。所述药物组合物可方便地以单位剂型呈现并通过药学领域熟知的任何方法制备。
适合肠胃外给药的本发明的药物组合物可制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。适当的表面活性剂可包括例如羟丙基纤维素。分散液也可在甘油、液态聚乙二醇和及其在油中的混合物中制备。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，所述组合物可以是用于临时制备这类无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须无菌的，并且为了容易注射必须是有效流动的。药物组合物必须在生产和保存条件下稳定；因此，优选应保护免受微生物如细菌和真菌污染行为。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油和其适当混合物。
本发明的药物组合物可以使适合局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗液、扑粉、漱口水、漱口剂等。此外，所述组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，经常规加工方法制备。例如，乳膏或软膏通过下述方式制备：将亲水材料和水与约5wt％-约10wt％的所述化合物混合，以生成具有期望的一致性的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的是，混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可通过首先将所述组合物与软化或融化的载体混合，然后冷却并在摸具中成型方便地形成。
除了上述载体成分，上述药物制剂在适当时还可包含一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包含其他辅剂入以使制剂与预期的接受者的血液等渗。包含本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩形式制备。
预期待与有效量的所公开化合物联合给药的mGluR激动剂的强化量为约每天0.1毫克/千克体重(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，且预期其小于在无有效量的所公开化合物的情况下给药时提供相同效力所需的量。联合给药的mGluR激动剂的优选量可由本领域技术人员确定。
在需要增强代谢型谷氨酸受体活性的病症的治疗中，合适的剂量水平一般是每天约0.01-500mg/kg患者体重，并可以单一剂量或多个剂量给药。优选地，所述剂量水平是每天约0.1-约250mg/kg；更优选每天0.5-100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01-250mg/kg，每天约0.05-100mg/kg，或每天约0.1-50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有1.0-1000毫克活性成分，尤其是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，以对症调整待治疗患者的剂量。所述化合物可以每天1-4次的方案给药，优选每天一次或两次。此给药方案可以调整以提供最优治疗反应。
然而，应理解的是，任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食。其他因素包括给药时间和途径、排泄率、药物组合、接受治疗的特定疾病的类型和严重度。
所公开的药物组合物还可包含通常应用于治疗上述病理状态的其他治疗活性化合物。
应理解的是，所公开的组合物可制备自所公开的化合物。还应理解的是，所公开的组合物可用于所公开的使用方法。
本文还公开了包含一种或多种所公开的mGluR4增强剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
因此，本发明的药物组合物包括这样的药物组合物，其除了包含本发明的化合物外，还包含一种或多种其他活性成分。
上述组合不仅包括所公开的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括所公开的化合物与两种或更多种其他活性化合物的组合。同样，所公开的化合物可与用于防止、治疗、控制、缓解疾病或病症或减降低其风险的其他药物组合使用，其中所公开的化合物对所述疾病或病症有用。这类其他药物可通过其常用途径以其常用量，与本发明的化合物同时或依序给药。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选除了本发明的化合物外，还包含这类其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括这样的药物组合物，其除了包含本发明的化合物外，还包含一种或多种其他活性成分。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可变，且取决于各成分的有效剂量。一般而言，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一药剂组合时，本发明的化合物与另一药剂的重量比范围一般是约1000:1-约1:1000，优选约200:1-约1:200。本发明的化合物与其他活性成分的组合一般也在上述范围内，但在各情况中，应使用有效剂量的各活性成分。
在这种组合中，本发明的化合物和其他活性成分可分开或共同给药。另外，一种元素的给药可在其他药剂给药之前、同时或之后。
因此，本申请的化合物可单独使用或与其他药剂或其他药物组合使用，所述其他药剂已知对本申请的适应症有益，所述其他药物影响受体或酶，所述受体或酶增加所公开的化合物的功效、安全性、便利性，或减少所公开的化合物的不需要的副作用或毒性。本申请的化合物和所述其他药剂可以伴同疗法或固定组合的形式共同。
在一方面，所述化合物可与抗阿尔茨海默病药剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、包括布洛芬在内的NSAIDS(非甾体抗炎药)、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体组合使用。在另一方面，本申请的化合物可与下述药剂组合使用：镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯烷酮、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药剂、苯二氮
Figure BDA0002453749630000471
类、巴比妥酸盐类、5HT-2拮抗剂等，如：阿的纳唑仑、二烯丙巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、利眠宁、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、代克拉莫、安定、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多虑平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝安定、三氟噻吨、羟哌氟丙嗪、氟胺安定、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙咪嗪、锂、氯羟去甲安定、氯甲西泮、马普替林、甲氯酮、褪黑激素、甲基苯巴比妥、眠尔通、安眠酮、氟咪胺、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奥氮平、去甲羟基安定、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、环丙安定、异丙嗪、异丙酚、普罗替林、夸西泮、奎硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、速可眠、舍曲林、舒普罗酮、羟基安定、硫醚嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟吡啦嗪、曲美托嗪、三甲丙咪嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、以及它们的盐，以及它们的组合，或者，本申请的化合物的给药可结合物理方法如光疗法或电刺激的使用。
另一方面，所述化合物可与以下药剂组合使用：左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂，如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药物，如比哌立登(任选作为其盐酸或乳酸盐)和盐酸苯海索(安坦)，COMT抑制剂，如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂，如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、硫丙麦角林和普拉克索。应理解的是，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐形式，例如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、那高利特盐酸盐和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索常用非盐形式。
在另一方面，所述化合物可与来自吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂
Figure BDA0002453749630000472
、丁酸酚酮、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的精神安定剂的化合物组合使用。吩噻嗪类的合适例子包括氯丙嗪、美索达嗪、硫醚嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟吡啦嗪。噻吨类的合适例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂
Figure BDA0002453749630000473
的例子是氯氮平。丁酸酚酮的例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的例子是哌咪清。吲哚酮的例子是吗茚酮(molindolone)。其他精神安定剂包括克塞平、舒必利和利培酮。应理解的是，在与本申请的化合物组合使用时，精神安定剂可以是药学上可接受的盐形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸磺哌噻吨、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平和盐酸吗啉吲酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、哌咪清和利培酮常用非盐形式。因此，本申请的化合物可与醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、安定、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、克塞平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、哌咪清、普拉克索、奎硫平、利培酮、舒必利、四苯喹嗪、三己芬迪、硫醚嗪、替沃噻吨、三氟吡啦嗪或齐拉西酮组合使用。
在一方面，所述化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂联用，包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂(包括叔胺类三环抗抑郁药和仲胺类三环抗抑郁药)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯二氮
Figure BDA0002453749630000481
、5-HTJA激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，以及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。特异性药剂包括：阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺:万拉法新；度洛西汀；阿瑞匹坦；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、去甲羟基安定和环丙安定；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，以及它们的药学上可接受的盐。
在需要增强mGluR4活性的病症的治疗中，合适剂量水平一般是每天约0.01-500mg/kg患者体重，其可以单一或多个剂量给药。优选地，所述剂量水平是每天约0.1-约250mg/kg；更优选每天约0.5-约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01-250mg/kg，每天约0.05-100mg/kg，或每天约0.1-50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有1.0-1000毫克活性成分，尤其是1.0、5.0、10、15.20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，以对症调整待治疗患者的剂量。所述化合物可以每天1-4次的方案给药，优选每天一次或两次。此给药方案可以调整以提供最优治疗反应。然而，应理解的是，任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可变且取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重度和接受治疗的宿主。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本文所公开的化合物或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物；以及药学上可接受的载体。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含具有由下式的化合物所示的结构的化合物：
Figure BDA0002453749630000491
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000492
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物；
和药学上可接受的载体。
还公开了药物组合物，其包含下式的化合物：
Figure BDA0002453749630000501
其中A是：
(i)
Figure BDA0002453749630000502
其中X4是CH或CR1；且R1是NH2、F或OH；或者
(ii)
Figure BDA0002453749630000503
其中X2:CH或CR1；X3:CH或CR1；X4:CH或CR1；以及R1独立地是CH3、F、Cl、NH2或OH；或者
(iii)
Figure BDA0002453749630000504
其中X4:CH或CR1；和R1:NH2或OH；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物；
和药学上可接受的载体。
D.使用化合物和组合物的方法
mGluR4属于组III mGluR亚家族，主要位于中枢神经系统的突触前位置，在该处其起到自身受体和异身受体的作用以调节GABA和谷氨酸二者的释放。另外，mGluR4也在一些突触后位置以低水平表达。mGluR4在大部分脑区域中表达，尤其是在已知在以下CNS功能中发挥关键作用的神经元中：
(a)学习和记忆；
(b)调节随意运动和其他运动机能
(c)运动学习
(d)情绪反应
(e)习惯养成，包括重复性任务和持续思考过程
(f)奖赏系统
(g)视觉和嗅觉
(h)小脑功能
(i)摄食和下丘脑激素调节；和
(j)睡眠与觉醒。
因此，mGluR4在调节CNS相关疾病、综合征和非CNS相关疾病或病症等中发挥主要作用，例如，
(a)帕金森病、震颤麻痹和涉及运动不能或运动徐缓的其他病症
(b)张力失常
(c)亨廷顿氏病和涉及非随意运动及运动困难的其他病症
(d)多动秽语综合征和相关抽动障碍(ticking disorder)
(e)强迫症/强迫性障碍和其他持续行为障碍
(f)成瘾症(包括药物滥用、饮食障碍和)
(g)精神分裂症和其他精神病
(h)创伤后应激障碍
(i)焦虑症；
(j)饮酒后对运动的影响或其他药物引起的运动障碍；
(k)神经源性命运承诺(neurogenic fate commitment)和神经元存活；
(l)癫痫；
(m)某些癌症，例如髓母细胞瘤；
(n)2型糖尿病和/或其他代谢障碍；和
(o)味觉增强/阻断。
所公开的化合物可用作代谢型谷氨酸受体活性(mGluR4)的增强剂。因此，在一方面，所公开的化合物可用于治疗一种或多种导致哺乳动物功能障碍的mGluR4相关病症。
所公开的化合物可作为单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、防止、控制、缓解上述疾病、病症和病患或降低其风险，其中式I的化合物或所述其他药物对所述疾病、病症和病患有效用，其中药物在一起的组合比任一单独药物更安全或更有效。所述其他药物可通过其常用途径以其常用量，与所公开的化合物同时或依序给药。当所公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选包含这类药物和所公开的化合物的单位剂型形式的药物组合物。然而，组合疗法也可以重叠安排给药。还预期的是，一种或多种活性成分与所公开的化合物的组合比作为单一药剂的任一者更有效。
1.治疗方法
本文所公开的化合物可用于治疗、防止、缓解、控制多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症、或降低其风险。因此，提供在对象中治疗或预防病症的方法，所述方法包括以下步骤：以有效治疗所述对象的病症的剂量和量向所述对象给药至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物。
还提供在对象中治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神病症的方法，所述方法包括以下步骤：以有效治疗所述对象的病症的剂量和量向所述对象给药至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物。
与谷氨酸功能障碍相关的病症的示例包括：急性和慢性神经和精神病症，如心脏搭桥手术和移植术后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止、低血糖性神经损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物造成的帕金森病、肌痉挛和与肌痉挛状态相关的病症，包括震颤、癫痫、自闭症谱系病症症状、智力残疾、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐受、成瘾行为，包括对物质(包括阿片类、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮
Figure BDA0002453749630000521
、可卡因、镇静剂、催眠药等)成瘾、戒除这些成瘾物质(包括诸如阿片类、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮
Figure BDA0002453749630000522
、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)、肥胖、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、惊恐障碍和强迫症)、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、剧痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后肿痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/多动症、品性障碍、糖尿病和其他代谢障碍、味觉改变及癌症。
可通过本文所公开的组合物治疗或预防的焦虑症包括广泛性焦虑症、惊恐障碍和强迫症。成瘾行为包括对物质(包括阿片类、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮
Figure BDA0002453749630000523
、可卡因、镇静剂、催眠药等)成瘾，戒除这些成瘾物质(包括诸如阿片类、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮
Figure BDA0002453749630000524
、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)和物质耐受。
因此，在所公开的方法的一些方面，所述病症是痴呆、谵妄、失忆症、年龄相关的认知下降、精神分裂症、精神病，包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、孤独症、智力残疾、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力失常、肥胖、饮食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、惊恐发作、单相抑郁症、双相障碍、精神病性抑郁。
还提供治疗或预防焦虑的方法，其包括：以有效治疗对象的该病症的剂量和量向所述对象给药至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)的第四版(DSM-IV)提供包括焦虑和相关病症在内的诊断工具。这些包括：具有或不具有广场恐怖症型的惊恐障碍，无惊恐障碍史的广场恐怖症，特定恐怖症，社交恐怖症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑症，由一般医疗病患引起的焦虑症，物质引起的焦虑症和未另外规定的焦虑症。
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种本发明的化合物的步骤。在某些实施方案中，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000531
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000532
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及用于在对象中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括以有效治疗该哺乳动物的该功能障碍的剂量和量向所述对象给药至少一种本发明的化合物的步骤。在某些实施方案中，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000541
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000542
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐；其剂量和量有效增强所述对象的mGluR4受体活性。
一方面，本发明涉及在至少一个细胞中增强mGluR4活性的方法，所述方法使所述至少一个细胞接触有效增强所述至少一个细胞中的mGluR4受体活性的量的至少一种化合物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000551
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000552
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
在某些方面，在给药步骤前，例如哺乳动物或人的对象已被诊断为具有所述功能障碍。在其他方面，所公开的方法可进一步包括鉴定需要治疗功能障碍的对象(例如哺乳动物或人)的步骤。在其他方面，在给药步骤前，例如哺乳动物或人的对象已被诊断为需要增强mGluR4受体活性。在其他方面，所公开的方法可进一步包括鉴定需要增强mGluR4受体活性的对象(例如哺乳动物或人)的步骤。在其他方面，在接触步骤前，细胞(如哺乳动物细胞或人细胞)已从对象例如哺乳动物或人分离。在其他方面，接触是通过向对象例如哺乳动物或人给药。
一方面，本发明涉及用于在至少一个细胞中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞接触有效增强所述至少一个细胞中的mGluR4受体活性的量的至少一种所公开的化合物的步骤。
一方面，本发明涉及用于在对象中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括以有效增强所述对象的mGluR4受体活性的剂量和量向所述对象给药治疗有效量的至少一种所公开的化合物的步骤。
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与mGluR4神经传递功能障碍相关的疾病或其他疾病状态的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的所述病症的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种所公开的化合物的步骤。
所公开的化合物可用于治疗广泛范围的与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症以及其他疾病状态。这些疾病的非限制性示例包括运动障碍，包括运动不能和运动不能-强直综合征(包括帕金森病)、张力失常、癫痫、舞蹈症、神经退行性疾病如痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、匹克氏病、克雅二氏症、自闭症谱系病症、智力残疾、疼痛、偏头痛、糖尿病、肥胖和饮食障碍、包括发作性睡病在内的睡眠障碍、以及焦虑或情感障碍，包括广泛性焦虑症、惊恐发作、单相抑郁症、双相障碍、精神病性抑郁和相关病症、包括痴呆在内的认知障碍(与阿尔茨海默病、缺血、创伤、中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿氏病和其他一般医疗病患或物质滥用相关)、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知下降、精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、癌症和炎症(包括MS)。在以上病症中，帕金森病、运动障碍、认知障碍、神经退行性疾病、肥胖和疼痛的治疗尤其重要。
一方面，所公开的化合物可用于治疗运动障碍或可以是用于治疗运动障碍的药物组合物的组分。因此，本文公开了用于治疗运动障碍的方法，所述方法包括以有效治疗需要此治疗的哺乳动物的所述障碍的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤，其中所述障碍选自帕金森病、亨廷顿氏病、张力失常、肝豆状核变性、舞蹈症、共济失调、颤搐、静坐不能(akathesia)、手足徐动症、运动徐缓、强直、姿势不稳(posturalinstability)、多发性硬化、遗传性共济失调如弗里德希共济失调、马查多-约瑟夫病、脊髓小脑共济失调、多动秽语综合征和其他抽动障碍、特发性震颤、脑性瘫痪、中风、脑病和中毒。
另一方面，所公开的化合物能用于治疗认知障或可以是用于治疗认知障碍的药物组合物的组分。因此，本文公开了用于治疗认知障碍的方法，所述方法包括以有效治疗需要此治疗的哺乳动物的所述障碍的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤，其中所述障碍痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、创伤、中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿氏病、智力残疾、孤独症和其他一般医疗病患或物质滥用相关)、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知下降。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版(修订版)(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association,Washington DC)，提供认知障碍的诊断工具，所述认知障碍包括痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、创伤、中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿氏病和其他一般医疗病患或物质滥用相关)、谵妄、遗忘障碍和年龄相关的认知下降。
另一方面，所公开的化合物可用于治疗神经退行性病症或可以是用于治疗神经退行性病症的药物组合物的组分。因此，本文公开了用于治疗神经退行性病症的方法，所述方法包括以有效治疗需要此治疗的哺乳动物的神经退行性病症的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤。
另一方面，所公开的化合物提供用于治疗精神分裂症或精神病的方法。因此，本文公开了用于治疗与精神分裂症或精神病相关的病症的方法，所述包括以有效治疗需要此治疗的哺乳动物的所述病症的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤，其中所述与精神分裂症或精神病相关的病症选自偏执型、错乱型、紧张型或未分化型、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、物质引起的精神病。Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四版(修订版)(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association,Washington DC)提供诊断工具，包括偏执型、错乱型、紧张型或未分化型、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、物质引起的精神病。
本申请的化合物还可与包括mGluR激动剂在内的其他药剂组合，用于防止、治疗、控制、缓解上述疾病、病症和病患或降低其风险。
2.联合给药方法
所公开的化合物可作为单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、防止、控制、缓解上述疾病、病症和病患或降低其风险，其中式I的化合物或所述其他药物对所述疾病、病症和病患有效用，其中药物在一起的组合比任一单独药物更安全或更有效。所述其他药物可通过其常用途径以其常用量，与所公开的化合物同时或依序给药。当所公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选包含这类药物和所述化合物的单位剂型形式的药物组合物。然而，组合疗法也可以重叠安排给药。还预期的是，一种或多种活性成分与所公开的化合物的组合比作为单一药剂的任一者更有效。
一方面，所述化合物可与抗阿尔茨海默病剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、毒蕈碱增强剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAIDs和抗淀粉样蛋白抗体联合给药。另一方面，所述化合物可与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5HT-2拮抗剂、GlyT1抑制剂等联合给药，例如但不限于：利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、氟西汀、环丙安定、呫诺美林、锂、苯巴比妥和它们的盐及它们的组合。
另一方面，本申请的化合物可与以下药剂组合使用：左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能药物如比哌立登、COMT抑制剂如恩他卡朋、A2a腺苷拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂和多巴胺激动剂。
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000591
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000592
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000601
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000602
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和已知治疗所述神经传递功能障碍和其他疾病状态的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000611
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000612
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
E.代谢型谷氨酸受体活性
可通过本领域已知的任何合适方法来评估所公开的化合物和组合物用作代谢型谷氨酸受体活性，尤其是mGluR4活性的增强剂的能力。例如，用人mGluR4转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或用大鼠mGluR4和G蛋白调节的内向整流钾通道(GIRK)共转染的HEK细胞接种于清底测定板，在Hamamatsu FDSS荧光读板仪中测定。所述细胞加载有Ca2+敏感性荧光染料或铊响应性染料，洗涤平板并置于合适的动力学读板仪内。对于人mGluR4测定，3-5秒确立荧光基线，随后将所公开的化合物加入所述细胞，测量所述细胞中的反应。约2分半钟后，向所述细胞加入一定浓度的mGluR4正构激动剂(如谷氨酸、L-AP4或L-SOP)，其引起约20％(EC20)的最大激动剂反应，并且测量该反应。2分钟后，向所述细胞加入一定浓度的mGluR4激动剂(如谷氨酸、L-AP4或L-SOP)，其引起80％(EC80)的最大激动剂反应，并且测量该反应。对于大鼠mGluR4/GIRK实验，约5秒确立基线，加入所公开的化合物，约2分半钟后加入EC20或EC80浓度的激动剂。观察所公开的化合物对mGluR4的激动剂反应的增强或拮抗，其作为存在化合物的情况下对EC20浓度的激动剂的反应相较不存在化合物的情况下对激动剂的反应的增加或减少。类似地，观察所公开的化合物对mGluR4的激动剂反应的增强或拮抗，其作为存在化合物的情况下对EC80浓度的激动剂的反应相较于不存在化合物的情况下对激动剂的反应的增加或减少。
上述测定以2种模式操作。在第一种模式中，向细胞加入一定浓度范围的所公开化合物，然后加入单一固定浓度的激动剂。如果该化合物用作增强剂，则通过非线性曲线拟合测定在此激动剂浓度下该化合物的增强作用的EC50值和增强作用的最大程度。如果该化合物用作拮抗剂，则通过非线性曲线拟合测定IC50值。在第二种模式中，向板上的多个孔加入几种固定浓度的所公开化合物，然后对于每一浓度的所公开化合物加入一定浓度范围的激动剂。通过非线性曲线拟合测定在每一化合物浓度下该激动剂的EC50值。激动剂EC50值随着样品化合物浓度增加而降低(激动剂浓度-反应曲线的左移)是在给定的样品化合物浓度下mGluR4增强程度的指示。在有或没有激动剂效力右移的情况下，激动剂最大反应随着样品化合物浓度增加而降低是mGluR4的拮抗程度的指示。第二种模式也指示样品化合物是否还影响mGluR4对激动剂的最大反应。
特别地，发现以下实施例的化合物在上述测定中在增强mGluR4受体方面具有活性，一般而言，加强作用的EC50小于约10μM。所公开化合物的一个方面在增强大鼠和人mGluR4受体方面具有活性，加强作用的EC50小于约500nM。这些化合物进一步导致激动剂EC50左移大于2倍。这些化合物是人和大鼠mGluR4的正变构调节物(增强剂)。
F.药物制备
一方面，本发明涉及制备用于在哺乳动物中增强mGluR4受体活性的药物的方法，所述方法包括组合具有由下式的化合物所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体：
Figure BDA0002453749630000631
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000632
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基。
因此，所公开的化合物和组合物还可涉及制备用于在哺乳动物(例如人)中增强谷氨酸受体活性(例如，治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神病症和其他疾病状态)的药物的方法，所述方法包括组合一种或多种所公开的化合物、产品或组合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
G.化合物的用途
一方面，本发明涉及化合物用于增强哺乳动物的mGluR4受体活性的用途，其中所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000651
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000652
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或其药学上可接受的盐。
所公开的用于增强哺乳动物的mGluR4受体活性的用途可进一步涉及在治疗对象如哺乳动物或人的一种或多种疾病，例如与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症以及其他疾病状态(如帕金森病)的用途。
H.药盒
一方面，本发明涉及药盒，所述药盒包含下述化合物，以及具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物和/或已知治疗神经传递功能障碍和其他疾病状态的药物中的一种或多种，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure BDA0002453749630000661
其中：
A选自
Figure BDA0002453749630000662
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
在多个方面，所述药盒可包含与其他组分共包装、共配制和/或共递送的所公开化合物、组合物和/或产品。例如，药品制造商、药品经销商、医生或药剂师可提供包含所公开的口服剂型和另一种组分的药盒以递送给患者。
在其他方面，所述药盒可包含一种或多种其他组分(例如，具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物和/或已知治疗神经传递功能障碍和其他疾病状态的药物中的一种或多种)以及与一种或多种所公开的化合物、组合物和/或产品联合给药于患者的说明书。例如，药品制造商、药品经销商、医生或药剂师可提供包含一种或多种其他组分(如具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物和/或已知治疗神经传递功能障碍和其他疾病状态的药物中的一种或多种)以及与一种或多种所公开的化合物、组合物和/或产品联合给药于患者的说明书的药盒。
I.实验
列出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制备及评估本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，且仅意在示范本发明，而不倚在限制发明者视作其发明的范围。已经努力确保数字的准确性(如量、温度等)，但应考虑一些误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，温度以℃计或是环境温度，压力处于或接近大气压。
下列实施例阐述制备本发明化合物的几种方法。起始材料和必要的中间体在一些情况下是可商够的，或可根据文献方法或如本文所述的制备。在Varian Inova 400(400MHz)或Varian Inova 500(500MHz)分光光度计上记录所有NMR谱。1H化学位移以CDCl3中作为内标的Me4Si低场的δ值(ppm)报告。数据如下报告：化学位移，多重性(s＝单峰,d＝双重峰,t＝三重峰,q＝四重峰,br＝宽峰,m＝多重峰)，积分，耦合常数(Hz)。13C化学位移以δ值(ppm)报告，CDCl3碳峰值设为77.23ppm。在带有电喷射离子化的HP1100 MSD上获得低分辨质谱。在带有电喷射离子化的Bruker Daltonics 3T傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FT/ICR)记录高分辨质谱。分析型薄层色谱在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行。分析型HPLC在HP1100上进行，其具有在214和254nm的UV检测以及ELSD检测，LC/MS(J-Sphere80-C18,3.0x50mm,4.1min梯度,5％[0.05％TFA/CH3CN]:
95％[0.05％TFA/H2O]-100％[0.05％TFA/CH3CN]。制备型纯化在定制HP1100纯化系统(参考文献16)上进行，通过质量监测激发收集。用于提取、洗涤和色谱的溶剂是HPLC级。N-Boc-苯二胺购自Fluka且1,2-苯二磺酰二氯购自TCI America。所有其他试剂购自Aldrich Chemical Co.并无需纯化即可使用。
示范性一般方法
Figure BDA0002453749630000681
示范路线1：
Figure BDA0002453749630000682
Figure BDA0002453749630000691
6-溴-1-甲基-吲唑-3-醇(1).将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(4.00g,17.17mmol,1.00eq)和甲基肼(2.93g,63.51mmol,3.70eq)溶于1-丁醇(36mL)，反应在微波辐射下加热至170℃，持续40分钟。浓缩反应，将固体悬于DCM。过滤悬浮液以提供纯产物，滤液浓缩并溶于DCM。进行后续过滤，直至收集所有所需产物以提供作为白色粉末的3.10g(80％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.63Hz,1H),7.09(dd,J＝1.60,8.48Hz,1H),3.76(s,3H)；ES-MS[M+1]+:227.2
Figure BDA0002453749630000692
(S)-3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2).化合物1(1.00g,4.40mmol,1.00eq)、[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(546mg,4.62mmol,1.05eq)和三苯基膦(2.54g,9.69mmol,2.20eq)溶于THF(22mL)并冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.62g,7.05mmol,1.60eq)，允许温热反应至室温。通过LCMS测定完成后，浓缩反应，用0-35％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为黄色澄清油的1.40g(97％)标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.85-3.73(m,5H),3.68-3.57(m,2H),3.53-3.37(m,2H)；ES-MS[M+1]+:327.3
Figure BDA0002453749630000693
(S)-(3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3).化合物2(1.40g,4.28mmol,1.00eq)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(164mg,0.385mmol,0.0900eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(118mg,0.128mmol,0.0300eq)、氨基甲酸叔丁酯(602mg.5.13mmol,1.20eq)和叔丁醇钠(576mg,5.99mmol,1.40eq)溶于含甲苯(21mL)的RBF。混合物用氮气吹扫并在110℃加热过夜。冷却后，反应在硅藻土上过滤并用含5％甲醇的DCM洗涤。合并的有机物进行浓缩，用0-40％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为黄色固体的1.33g(86％)标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.70(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.84-3.70(m,5H),3.68-3.57(m,2H),3.53-3.56(m2H),1.49(s,9H)；ES-MS[M+1]+:364.5
Figure BDA0002453749630000694
(S)-3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-胺(4).化合物3(1.29g,3.55mmol.1.00eq)溶于DCM(35mL)，加入三氟乙酸(17.60mL,230.00mmol,65.00eq)。搅拌反应，直至通过LCMS测定完成，在该点将其用饱和碳酸氢钠中和并用3:1CHCl3/IPA(2x)提取。合并的有机物进行浓缩以提供852mg(91％)粗产物，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.22-4.12(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.69-3.57(m,6H),3.53-3.44(m,2H),3.43-3.35(m,1H)；
Figure BDA0002453749630000701
(S)-N-(3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氨基吡啶酰胺(5).化合物4(793mg,3.01mmol,1.00eq)、3-氨基吡啶甲酸(416mg,3.01mmol,1.00eq)、(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(1.37g,3.62mmol,1.20eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.09mL,6.02mmol,2.00eq)溶于DMF(15mL)，室温搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释并用水(2x)洗涤。水洗液用乙酸乙酯反提，合并的有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。用0-50％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为白色固体的885mg(77％)标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.09(s,1H),7.89(d,J＝3.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,2H),4.29-4.20(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.87-3.73(m,5H),3.70-3.58(m,2H),3.55-3.38(m,2H)；ES-MS[M+1]+:384.4.
示范路线2：
Figure BDA0002453749630000702
N-(3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(6).化合物4(131mg,0.498mmol,1.00eq)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(168mg,0.597mmol,1.20eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(43.2mg,0.0746mmol,0.150eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45.6mg,0.0498mmol,0.100eq)和碳酸铯(340mg,1.04mmol,2.10eq)悬浮于密封瓶中的1,4-二噁烷(2.5mL)，加热至100℃过夜。反应冷却，在硅藻土上过滤并用含5％甲醇的DCM洗涤。有机物进行浓缩，用0-25％DCM/(DCM/MeOH/NH4OH 89:10:1)，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为黄色固体的220mg(95％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.53(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),8.47(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝4.6,8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),5.97(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.84(dd,J＝2.5,11.4Hz,1H),3.80-3.73(m,4H),3.71-3.58(m,3H),354-3.46(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.68-1.54(m,2H)；ES-MS[M+1]+:465.5.
Figure BDA0002453749630000711
N-(3-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(7).化合物6(230mg,0.495mmol,1.00eq)溶于圆底烧瓶中的三氟乙酸(7.07mL,92.4mmol,187eq)，搅拌直至通过LCMS测定完成。反应用饱和碳酸氢钠中和并用3:1CHCl3/IPA(2x)提取。合并的有机物进行浓缩并通过反相层析纯化，以提供作为白色固体的126mg(67％)标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.47(dd,J＝1.6,4.5Hz 1H),8.43(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),4.27-4.18(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.83(dd,J＝2.6,11.4Hz,1H),3.80-3.71(m,4H),3.69-3.59(m,2H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.38(m,1H)；ES-MS[M+1]+:381.4.
示范路线3：
Figure BDA0002453749630000712
6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇(1).5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(5.00g,21.4mmol,1.00eq)和甲基肼(3.64g,79.1mmol,3.70eq)溶于1-丁醇(45mL)，反应在微波辐射下加热至170℃，持续40分钟。浓缩反应，用0-5％DCM/MeOH，通过急骤层析在硅胶上纯化粗产物，以提供作为白色粉末的4.60g(94％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),3.78(s,3H)；ES-MS[M+1]+:228.2.
Figure BDA0002453749630000721
6-溴-1-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2).化合物1(2.40g,10.5mmol,1.00eq)、噁烷-4-基甲醇(1.47g,12.6mmol,1.20eq)和三苯基膦(6.07g,23.2mmol,2.20eq)溶于THF(30mL)并冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.88g,16.8mmol,1.60eq)，允许温热反应至室温。通过LCMS测定完成后，浓缩反应，用0-40％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为灰白色固体的2.71g(79％)标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),4.21(d,J＝6.5Hz,2H),3.90-3.82(m,5H),3.36-3.28(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.68(d,J＝12.6Hz,2H),1.41-1.28(m,2H)；ES-MS[M+1]+:326.2.
Figure BDA0002453749630000722
(1-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3).化合物2(2.71g,8.30mmol,1.00eq)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(317mg,0.747mmol,0.0900eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(228mg,0.249mmol,0.0300eq)、氨基甲酸叔丁酯(1.17g.9.96mmol,1.20eq)和叔丁醇钠(1.12g,11.6mmol,1.40eq)溶于含甲苯(40mL)的RBF。混合物用氮气吹扫并在110℃加热过夜。冷却后，反应在硅藻土上过滤并用含5％甲醇的DCM洗涤。合并的有机物进行浓缩，用0-40％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为黄色固体的2.50g(83％)标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(s,1H),4.17(d,J＝6.6Hz,2H),3.89-3.84(m,2H),3.77(s,3H),3.37-3.29(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.71-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.40-1.27(m,2H)；ES-MS[M+1]+:363.4.
Figure BDA0002453749630000723
1-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(4).化合物3(2.50g,6.90mmol.1.00eq)溶于DCM(69mL)，加入三氟乙酸(36.7mL,479mmol,69.0eq)。搅拌反应，直至通过LCMS测定完成，在该点将其用饱和碳酸氢钠中和并用3:1CHCl3/IPA(2x)提取。合并的有机物进行浓缩以提供1.81g(99％)粗产物，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),4.12(d,J＝6.6Hz,2H),3.89-3.83(m,2H),3.63(s,3H),3.50-3.22(m,4H),2.10-1.98(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ES-MS[M+1]+:263.2.
Figure BDA0002453749630000731
N-(1-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)吡啶酰胺(5).化合物4(1.81g,6.90mmol,1.00eq)、吡啶甲酸(849mg,6.90mmol,1.00eq)、(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(3.15g,8.28mmol,1.20eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.01mL,34.5mmol,5.00eq)溶于DMF(40mL)，室温搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释并用水(2x)洗涤。水洗液用乙酸乙酯反提，合并的有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。用0-70％己烷/乙酸乙酯，通过急骤层析在硅胶上纯化，以提供作为白色固体的1.55g(61％)标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.80-8.76(m,2H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(td,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),4.23(d,J＝6.4Hz,2H),3.89(dd,J＝3.7,11.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.41-3.37(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.72(dd,J＝1.9,12.9Hz,2H),1.44-1.32(m,2H)；ES-MS[M+1]+:368.4.
下表突出了结构、测量的低分辨LCMS质谱(Agilent 1200系列分析LCMS)以及在人mGlu4/Gqi5细胞中的mGlu4 PAM EC50(以nM计)和在Hamamatsu FDDS 7000上的谷氨酸～EC20浓度。
Figure BDA0002453749630000732
Figure BDA0002453749630000741
Figure BDA0002453749630000751
Figure BDA0002453749630000761
Figure BDA0002453749630000771
Figure BDA0002453749630000781
Figure BDA0002453749630000791
Figure BDA0002453749630000801
Figure BDA0002453749630000811
Figure BDA0002453749630000821
Figure BDA0002453749630000831
Figure BDA0002453749630000841
Figure BDA0002453749630000851
Figure BDA0002453749630000861
Figure BDA0002453749630000871
Figure BDA0002453749630000881
Figure BDA0002453749630000891
Figure BDA0002453749630000901
Figure BDA0002453749630000911
Figure BDA0002453749630000921
Figure BDA0002453749630000931
Figure BDA0002453749630000941
Figure BDA0002453749630000951
Figure BDA0002453749630000961
Figure BDA0002453749630000971
Figure BDA0002453749630000991
下表突出了结构、测量的低分辨LCMS质谱(Agilent 1200系列分析LCMS)以及在人mGlu4/Gqi5细胞中的mGlu4 PAM EC50(以nM计)和在Hamamatsu FDDS 7000上的谷氨酸～EC20浓度。
Figure BDA0002453749630000992
Figure BDA0002453749630001001
Figure BDA0002453749630001011
Figure BDA0002453749630001021
本领域技术人员会清楚了解，可对本发明进行多种修改和变化，而不偏离本发明的范围或精神。通过考虑本文公开的发明的说明和实践，本发明的其他方面对本领域技术人员显而易见。说明书和实施例仅视作示范，本发明的真实范围和精神由以下权利要求说明。
除非另有说明，本文所用的表示成分量、性质如反应条件等的全部数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非另有指示，本文所列数值参数是近似值，其可根据力图通过本发明确定的所需性质而变化。

Claims (51)

1.下式的化合物：
Figure FDA0002453749620000011
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000012
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2:CH、CR1或N；
X3:CH、CR1或N；
X4:CH、CR1或N；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3,
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
A是：
(i)
Figure FDA0002453749620000021
其中
X4是CH或CR1；和
R1是NH2、F或OH；或
(ii)
Figure FDA0002453749620000022
其中
X2:CH或CR1；
X3:CH或CR1；
X4:CH或CR1；和
R1独立地是CH3、F、Cl、NH2或OH；或
(iii)
Figure FDA0002453749620000023
其中
X4:CH或CR1；和
R1:NH2或OH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A是：
Figure FDA0002453749620000031
其中
X9是CH或N；和
X10是CH或N。
4.如权利要求3所述的化合物，其中A是：
Figure FDA0002453749620000032
5.如权利要求1所述的化合物，其中X1是C-Cl。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R8是键、烷基或烷基-O-；
R7是H、烷基、CH3、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CD2-CH3、CD3。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
杂芳基是取代或未取代的，且选自异噁唑或吡啶；
环烷基是取代或未取代的，且选自环丙基、环丁基；
杂环烷基是取代或未取代的，且选自四氢吡喃、氧杂环丁烷(oxetane)、二氧六环、四氢呋喃、四氢噻喃二氧化物、四氢噻吩二氧化物、双环杂芳基、吗啉；和
芳基是取代或未取代的苯基。
8.如权利要求1、2或7中之一所述的化合物，其中杂环烷基是1,4-二氧六环、四氢吡喃、二甲基四氢吡喃、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃。
9.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002453749620000033
其中X4是CH或C-NH2。
10.如权利要求1所述的化合物，其中化合物具有下式：
Figure FDA0002453749620000041
Figure FDA0002453749620000051
Figure FDA0002453749620000061
Figure FDA0002453749620000071
Figure FDA0002453749620000081
Figure FDA0002453749620000091
Figure FDA0002453749620000101
Figure FDA0002453749620000111
11.用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种化合物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure FDA0002453749620000112
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000113
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述功能障碍是帕金森病。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述功能障碍是精神分裂症、精神病、“分裂症遗传谱”病症、抑郁症、双相障碍、认知障碍、谵妄、遗忘障碍、焦虑症、注意障碍、肥胖、饮食障碍或NMDA受体相关病症。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述功能障碍是帕金森病；焦虑；饮酒后对运动的影响；神经源性命运承诺(neurogenic fate commitment)和神经元存活；癫痫；或某些癌症，例如髓母细胞瘤；炎症(如多发性硬化)和代谢失调(如糖尿病)及与谷氨酸能功能障碍相关的味觉增强，和涉及mGluR4受体的疾病。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物在给药步骤前已被诊断为具有所述功能障碍。
17.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括鉴定需要治疗所述功能障碍的哺乳动物的步骤。
18.用于在对象中增强mGluR4活性的方法，所述方法包括以有效增强所述对象的mGluR4受体活性的剂量和量向所述对象给药至少一种具有由下式的化合物所示的结构的步骤：
Figure FDA0002453749620000131
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000132
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述对象是人。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述对象在给药步骤前已被诊断需要增强mGluR4受体活性。
22.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括鉴定需要增强mGluR4受体活性的对象的步骤。
23.药物组合物，所述组合物包含具有由下式的化合物所示的结构的化合物：
Figure FDA0002453749620000141
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000142
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体。
24.药物组合物，所述组合物包含权利要求1至10中之一所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体。
25.药物组合物，所述组合物包含权利要求10所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体。
26.用于在哺乳动物中治疗与mGluR4神经传递功能障碍相关的病症和其他疾病状态的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的所述病症的剂量和量向所述哺乳动物给药至少一种权利要求1所述的化合物的步骤。
27.如权利要求27所述的方法，其中所述病症选自精神病、精神分裂症、品行障碍、破坏性行为障碍、双相障碍、精神病性焦虑发作、精神病相关焦虑、精神病性心理障碍如重度抑郁症；精神病性障碍相关情绪障碍、急性躁狂、双相障碍相关抑郁症、精神分裂症相关情绪障碍、智力迟钝的行为表现、品行障碍、自闭症；活动障碍、多动秽语综合征、运动不能-强直综合征、帕金森病相关运动障碍、迟发性运动障碍、药物诱导的基于神经变性的运动困难、注意缺陷多动障碍、认知障碍、痴呆和记忆障碍。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述病症是帕金森病。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述病症是与mGluR4受体活性功能障碍相关的神经和/或精神病症。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述病症是与mGluR4神经传递功能障碍相关的神经或精神病症，其选自：精神分裂症、精神病、“分裂症遗传谱”病症、抑郁症、双相障碍、认知障碍、谵妄、遗忘障碍、焦虑症、注意障碍、肥胖、饮食障碍或NMDA受体相关病症。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物在给药步骤前已被诊断为具有所述病症。
33.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括鉴定需要治疗所述病症的哺乳动物的步骤。
34.制备用于在哺乳动物中增强mGluR4受体活性的药物的方法，所述方法包括组合具有由下式的化合物所示的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体：
Figure FDA0002453749620000161
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000162
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基。
35.化合物用于增强哺乳动物的mGluR4受体活性的用途，其中所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure FDA0002453749620000171
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000181
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
36.如权利要求36所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
37.如权利要求37所述的用途，用作味觉增强剂。
38.如权利要求36所述的用途，用作治疗哺乳动物的病症。
39.如权利要求39所述的用途，其中所述病症是与mGluR4受体活性功能障碍相关的神经和/或精神病症或其他疾病状态。
40.如权利要求39所述的用途，其中所述病症是帕金森病。
41.用于在哺乳动物中治疗与mGluR4活性相关的神经传递功能障碍和其他疾病状态的方法，所述方法包括向所述哺乳动物联合给药有效治疗所述哺乳动物的所述功能障碍的剂量和量的至少一种化合物和(i)具有增加代谢型谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、(ii)已知治疗与代谢型谷氨酸受体活性增加相关的病症的药物和/或(iii)已知治疗与mGluR4增强相关的神经传递功能障碍或其他疾病状态的药物的步骤，所述化合物具有由下式的化合物所示的结构：
Figure FDA0002453749620000191
其中：
A选自
Figure FDA0002453749620000192
X1A:CH、CR1或N；
X1B:CH、CR1或N；
X1C:CH、CR1或N；
X2A:CH、CR1、N、NH2；
X2B:CH、CR1、N、NH2；
X2C:CH、CR1、N、NH2；
X2D:CH、CR1；
X5:CH、CR1、S、O、NH、NCH3或N；
X6:CH、CR1、S、NH或N；
X7:CH、CR1或NH、N；
X8:CH、CR1、NH、N、S或O；
X9:CH、CR1或N；
X10:CH、CR1或N；
各R1独立且选自H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
各R2独立且选自H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、环烷基、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；
R3选自H、烷基、烷氧基或OH；
R4选自H、烷基、烷氧基或OH；
R5选自H或烷基；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自H、杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基、CD3、CF2、CD2-CH3、烷基、CH3；
n是0-6；
其中在被选择时，各杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基可任选地被以下中的一个或多个取代：H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、卤素、F、烷基、Me、O-Me、烷基-O-Me、CD3、CN、甲氧基、烷氧基、烷基-甲氧基或烷基-烷氧基；或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
42.如权利要求42所述的方法，其中联合给药是依序的。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述功能障碍是帕金森病。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述功能障碍是精神分裂症、精神病、“分裂症遗传谱”病症、抑郁症、双相障碍、认知障碍、谵妄、遗忘障碍、焦虑症、注意障碍、肥胖、饮食障碍或NMDA受体相关病症。
46.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002453749620000201
其中
X2是CH或CR1；
X4是CH或CR1；
R1是NH2或F；
R2任选地存在，且选自氟；
R9是杂芳基、芳基、杂环烷基、含氧杂环、环烷基。
47.如权利要求47所述的化合物，其中杂环烷基是1,4-二氧六环、四氢吡喃、二甲基四氢吡喃、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃。
48.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002453749620000211
Figure FDA0002453749620000221
或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002453749620000222
Figure FDA0002453749620000231
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
50.具有下式的化合物：
Figure FDA0002453749620000232
其中：
X1A:CH、CR1或N；
各R2任选地存在，独立且选自H、D、NH2、CF3、卤素、F、烷基、Me或CD3；
R6是H、CH3或CD3；
R7是O或–CO–；
R8是键、烷基、-NH-、-O-、烷基-O-；
R9是取代或未取代的，且选自四氢呋喃、1,4二氧六环、环丁基、四氢吡喃；和
n是0-6；
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
51.如权利要求49所述的化合物，其中R9是：
Figure FDA0002453749620000241
或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
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