CN111217814A - 一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用，作为周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂的的化合物、药学组合物，以及其使用方法，本发明将联哌啶与氮杂环，例如，嘌呤或吡唑[1，5‑a]嘧啶，相连，得到激酶抑制剂，特别是CDK7和CLK的选择性抑制剂。有代表性的本发明化合物表现出了抗细胞增殖和抗血管形成活性；在有些方面，本发明化合物可以用于制备治疗细胞增殖异常，或和血管增生相关疾病，例如制备抗肿瘤、白血病和抗病毒药物。本发明的化合物可以抑制激酶。在有些方面，本发明还涉及药用化合物以及这些化合物用于治疗与一类化合物所抑制的激酶(CDK7和CLKs.)相关的疾病。

Description

一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明属于治疗性化合物的领域。本发明涉及一类双哌啶衍生物。更具体地说，本发 明涉及一类杂环化合物，在有些实施方案中，其中2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶醇与杂环，例如， 嘌呤或吡唑[1，5-a]嘧啶相连。
背景技术
蛋白激酶，特别是周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失调将引起细胞周期失控，从而导致增殖性疾病，如癌症、白血病和病毒感染。在增殖性疾病中，细胞周期蛋白/CDK活性会 升高。因此，抑制细胞周期蛋白/CDK活性可以限制不受控制的增殖。目前已经报道了大量 的CDKs抑制剂(Cancer Biology&Medicine 2017,14:348-362.)最近，CDK4和CDK6的3 种抑制剂已经进入市场(Future Med Chem.2018；10:1369-1388)。然而，CDK7抑制剂尚未上 市，开发CDK7抑制剂的重要性是由于CDK7在细胞周期中的作用和作为转录激酶的作用。 在细胞周期中，CDK7控制CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的活性。作为转录激酶，CDK7 与MAT1和细胞周期蛋白H，形成三聚复合物─转录因子TFIIH(Protein Sci.2018；27: 1018–1037.)。作为CDK7抑制剂，BS-181是第一个被详细研究的。它是一个有一定选择 性的CDK7抑制剂，但它能在较小程度上抑制CDK2，。它能够以剂量依赖的方式抑制肿瘤 生长(Drug Des DevelTher.2016；10:1181-1189)。但该化合物并没有进入药物开发阶段。最 近的研究表明该化合物可以通过抑制NF-kB激活，来降低小鼠胶原诱导性关节炎(Clin Exp Med.2015；15:269-275)。
在CDK7抑制剂中，研究人员对基于吡唑嗪骨架的LDC4297的抗病毒活性行了测定。， 该CDK7抑制剂在纳米摩尔浓度下具有广谱抗病毒活性(Antimicrob AgentsChemother.2015 59:2062-71)。它对逆转录病毒科(HIV1)有中等活性，它是大多数疱疹病毒科，特别是巨 细胞病毒的有效抑制剂。ICEC0942是另一种口服有效的选择性抑制剂CDK7用于治疗癌症 (Mol Cancer Ther.2018；17:1156-1166.)。CDK7的另一种抑制剂是THZ1。该化合物是共价 的CDK抑制剂。研究人员通过合成其二氢类似物，对其与CDK7结合的机理进行了较详细 的研究(Nat Commun.201；8:14290.)。该共价结合位点是在ATP口袋外的为半胱氨酸。YKL-1-116是另一种CDK7共价抑制剂，它表现出较好的抗增殖活性，并能对其他抗增殖剂， 如5-氟尿嘧啶起到增敏作用(反应式1)。
Figure BDA0001879701770000021
反应式1已知的CDK抑制剂
CDC样激酶(CKS)也可以被本发明的化合物抑制。这些激酶作为剪接激酶在交替剪接中起着关键性的作用。CLK2抑制剂在细胞过度表达MYC的异种移植小鼠模型中可以抑 制肿瘤的发展。
发明内容
本课题涉及到一类新型的联哌啶衍生物以及其作为抗肿瘤、白血病和抗病毒药物的用途。 在一些实施方案中，本发明将联哌啶与氮杂环，例如，嘌呤或吡唑[1，5-a]嘧啶，相连，得 到激酶抑制剂，特别是CDK7和CLK的选择性抑制剂。如本文所述，有代表性的本发明化 合物表现出了抗细胞增殖和抗血管形成活性。相应地，在有些方面，本发明化合物可以用于 制备治疗细胞增殖异常，或和血管增生相关疾病，例如制备抗肿瘤、白血病和抗病毒药物。
在一方面，本发明提供一个如式(G)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001879701770000031
其中：
A为C或N；
E为C或N；
Q为CR100或N；
R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个，如1、2、3或4个，取代基，优选地，其中每个取代基独立选自 卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状；
Ar选自取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基；
R10，R11，R12和R100各自独立地选自：H，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基，卤素(例如，F)，OH,和取代或未取代的C1-6烷氧基；
L选自：取代或未取代的C2-6亚烷基；
L1选自：取代或未取代的C1-6亚烷基；
R13选自:氢和氧保护基；
R14选自:氢和氮保护基；
m和n分别独立为0-4的整数。
在有些实施方案中，在式(G)中，优选地，A为C，E为N，优选地，Q也为N。
在有些实施方案中，在式(G)中，优选地，E为C，A为N，优选地，Q为CR100，更 优选地，Q为CH。
在有些实施方案中，在式(G)中，优选地，E为C，A和Q都为N。
在有些实施方案中，R在式(G)中优选为未取代的C1-4烷基,例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。
在有些实施方案中，R在式(G)中优选为未取代的C3-6环烷基，例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷。
在有些实施方案中，R在式(G)中优选为被1-3个取代基所取代的甲基或乙基，更优选为被1个取代基所取代的甲基。进一步地，其中取代基可以独立地为氟，环丙基，环丁基，或氧杂环丁基。
R在式(G)中最优选为式(1)-(7)中所示基团：
Figure BDA0001879701770000041
在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选为取代或未取代的苯基。在有些实施方案中， Ar在式(G)中为未取代的苯基。在有些实施方案中，Ar在式(G)中为取代的苯基，例 如，其含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，1个，2个或3个，其 中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，取代或未取代的C1-4烷基(例如，卤 素取代或未取代的C1-4烷基)，羟基、取代或未取代的烷氧基(例如，卤素取代或未取代的 烷氧基)、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。在本文中，当 取代基为碳酸酰胺基、酰胺基、磺酰胺基或磺酰亚胺基，该取代基可以以其中的氮原子与被 取代基团相连，也可以以其中的碳原子(如C＝O)，硫原子(如SO2)与被取代基团相连。
在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选选自式(8)-(33)：
Figure BDA0001879701770000042
Figure BDA0001879701770000051
其中，在取代基(20)-(33)中，每个R1和R2独立选自氢、C1-8烷基(例如C1-4烷 基)、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、芳基和杂芳基，其中每一个烷基、和环烷基是未 取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选 自羟基和烷氧基。
在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选为取代或未取代的杂芳基。在本文中，"杂芳基"是指具有至少一个碳原子和一个或多于一个独立选择的氮、氧或硫原子的单环(例如五元或六元)或多环(例如，苯并环)杂芳香环。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基(包括但不局限于：呋喃-2-基)、咪唑基(包括但不局限于：IH-咪唑-1-基)、异噁唑基、 异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基(例如：吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基(包 括但不局限于：噻吩-2-基和噻吩-3-基)、三唑基和三嗪基。多环杂芳基的代表性的例子包括 但不局限于：吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，苯并噻吩等。
在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选为取代或未取代的五元或六元杂芳基，例如， 吡咯或吡啶基。在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选为取代或未取代的5，6-并环或6，6-并环杂芳基，例如，吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，或苯并噻吩。优选地，其中杂芳基是未 取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基。进一步地，其中每个取代基 独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，取代或未取代的C1-4烷基(例如，卤素取代或未取 代的C1-4烷基)、羟基、取代或未取代的烷氧基(例如，卤素取代或未取代的烷氧基)、碳酸 酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。
在有些实施方案中，Ar在式(G)中优选选自式(34)-(53)：
Figure BDA0001879701770000061
R10在式(G)中通常为H。但在有些实施方案中，R10在式(G)中也可以为其他基团，例如，取代或未取代的C1-6烷基，优选为未取代的C1-4烷基或被1-3个F取代的C1-4烷基； 取代或未取代的C3-6环烷基，优选为未取代的或被1-3个F取代的C3-6环烷基；卤素，优 选为F或Cl；OH；和取代或未取代的C1-6烷氧基，优选为未取代的或被1-3个F取代的 C1-6烷氧基。
通常，式(G)中的哌啶环，除了N取代之外，不含有其他环取代基，也就是说，变量m,n均为0.但在有些实施方案中，式(G)中的每一个哌啶环也可以进一步地独立地被1-3 个取代基所取代。例如，在有些实施方案中，m为1，2，或3，R11在每次出现时为取代或 未取代的C1-6烷基，优选为未取代的C1-4烷基或被1-3个F取代的C1-4烷基；取代或未取 代的C3-6环烷基，优选为未取代的或被1-3个F取代的C3-6环烷基；卤素，优选为F或Cl； OH；和取代或未取代的C1-6烷氧基，优选为未取代的或被1-3个F取代的C1-6烷氧基；更 优选的，R11在每次出现时为甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，或氟。在有些 实施方案中，n为1，2，或3，R12在每次出现时为取代或未取代的C1-6烷基，优选为未取 代的C1-4烷基或被1-3个F取代的C1-4烷基；取代或未取代的C3-6环烷基，优选为未取代的 或被1-3个F取代的C3-6环烷基；卤素，优选为F或Cl；OH；和取代或未取代的C1-6烷氧基，优选为未取代的或被1-3个F取代的C1-6烷氧基；更优选的，R12在每次出现时为 甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，或氟。优选地，m,n总数不超过4，最优 选为0。
L在式(G)中通常为未取代的C2-4亚烷基，优选为亚乙基。在有些实施方案中，L在式(G)中也可以是被取代的C2-6亚烷基，优选为被取代的C2-4亚烷基，更优选为被取代的 C2-3亚烷基，例如，亚乙基，亚丙基。当被取代时，所述亚烷基可以被1-3个取代基，优选 为1个或2个取代基所取代。优选地，其中每个取代基独立选自甲基，三氟甲基，羟基，氨 基，羧基，脂基，甲氧基，三氟甲氧基，或氟，或两个同一碳上的取代基一起为＝O，或两 个取代基和其相连的原子一起形成一个取代或未取代的3-7元碳环或杂环，取代或未取代的 苯环，或取代或未取代的五元或六元杂芳环。
L1在式(G)中通常为未取代的C1-4亚烷基，优选为亚甲基。在有些实施方案中，L1在式(G)中也可以是被取代的C1-6亚烷基，优选为被取代的C1-3亚烷基，更优选为被取代 的C1-2亚烷基，例如，亚甲基，亚乙基。当被取代时，所述亚烷基可以被1-3个取代基，优 选为1个或2个取代基所取代。优选地，其中每个取代基独立选自甲基，三氟甲基，羟基， 氨基，羧基，脂基，甲氧基，三氟甲氧基，或氟，或两个同一碳上的取代基一起为＝O，或 两个取代基和其相连的原子一起形成一个取代或未取代的3-7元碳环或杂环，取代或未取代 的苯环，或取代或未取代的五元或六元杂芳环。
R13在式(G)中通常为氢。在有些实施方案中，R13在式(G)中也可以为其他基团， 例如，氧保护基。氧保护基为本领域所熟知。适用的氧保护基包括但不局限于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley&Sons，1999”及其引用文献中所述的氧保护基团。例如，氧保护基包括，但不限于，取代或未取代的烷基醚，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(如，4-甲氧基苄基)、甲氧甲基(MOM)、 苄氧甲基(BOM)、2-甲氧乙氧甲基(MEM)等；硅醚，例如三甲基硅基(TMS)、三乙基 硅醚(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅醚(TBDMS)等；缩醛或缩酮，例 如四氢吡喃基(THP)；酯，例如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、 三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；碳酸脂；硫酸酯，例如甲磺酸酯(mesylate)、苯磺酸酯、对 甲苯磺酸酯等。
R14在式(G)中通常为氢。在有些实施方案中，R14在式(G)中也可以为其他基团， 例如，氮保护基。氮保护基为本领域所熟知。适用的氮保护基包括但不局限于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley&Sons，1999”及其引用文献中所述的氮保护基团。例如，氮保护基包括，但不限于，乙酰基，碳苄 氧基(Cbz)，对甲氧基苄基羰基，Fmoc，Boc(叔丁氧基羰基)，苯甲酰基(Bz)，苄基， 氨基甲酸酯，甲苯磺酰基(Ts)和其他磺酰胺如Nosyl或Nps，对甲氧基苄基，3,4-二甲氧 基苄基和氯甲酸三氯乙酯等。
在本文所示通式化合物(例如，(G)或(I)，包括(Ia)(Ib)等)中，适当的基团R、 A,E，Q,R10、R11、R12、R13、R14、m,n、L、L1，和Ar，如果适用时，是独立被选的。本 发明中所描述的实施方案可以被组合，这种组合仍然在本发明的保护范围内。例如，在适用 时，通式化合物(G)或(I)中的任何一个变量R、A,E.Q,R10、R11、R12、R13、R14、m,n、 L、L1，和Ar的定义可以与本文中所描述的任何其它变量R、A,E.Q,R10、R11、R12、R13、 R14、m,n、L、L1，和Ar的定义进行组合。这种组合仍然在本发明的保护范围内。
在一方面，本发明提供一个如式(I)所示的化合物
Figure BDA0001879701770000081
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
A为C或N；
E为C或N；
Q为CH或N
R选自：C1-6烷基、C1-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个，如1、2、3或4个，取代基，优选地，其中每个取代基独立选自 卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状，优选地，R为未取代 的C1-4烷基,例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，未取代 的C3-6环烷基，例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，或被1-3个，优选1个，取代基所取代 的甲基或乙基，其中取代基为氟，环丙基，环丁基，或氧杂环丁基，更优选地，R选自式(1) 到(7)：
Figure BDA0001879701770000091
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的 C1-4烷基，羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、 磺酰胺基和磺酰亚胺基，优选地，Ar选自式(8)-(33)：
Figure BDA0001879701770000092
在取代基20-33中，每个R1和R2独立选自氢、C1-8烷基(例如C1-4烷基)、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、芳基和杂芳基，其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自羟基和烷氧基；
或Ar选自杂芳基，杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基， 优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩或吡啶，其中杂芳基是未取代的或含有 至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如 F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的C1-4烷基、羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、 碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基；优选地，Ar选自(34) -(53)：
Figure BDA0001879701770000101
在有些实施方案中，本发明提供至少一个式(1a)所示的化合物和/或其至少一个药学
上可接受的盐，
Figure BDA0001879701770000102
其中R和Ar如式(I)中所述和优选，
例如，
R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立 选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状；
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的 C1-4烷基，羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、 磺酰胺基和磺酰亚胺基；
或Ar选自杂芳基，其中杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基，优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩或吡啶，其中杂芳基是未取代的或 含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤 素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的C1-4烷基、羟基、卤素取代或未取代的烷 氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。优选地，R选自 (1)到(7)；Ar选自(8)-(53)。
在有些实施方案中，本发明提供至少一个式(1b)所示的化合物和/或其至少一个药学
上可接受的盐，
Figure BDA0001879701770000111
其中R和Ar如式(I)中所述和优选，
例如，
R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立 选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状；
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的 C1-4烷基，羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、 磺酰胺基和磺酰亚胺基；
或Ar选自杂芳基，其中杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基，优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩或吡啶，其中杂芳基是未取代的或 含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤 素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的C1-4烷基、羟基、卤素取代或未取代的烷 氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。优选地，R选自 (1)到(7)；Ar选自(8)-(53)。
在有些实施方案中,本发明提供至少一个式(1c)所示的化合物
Figure BDA0001879701770000121
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
X1为F、Cl或Br；
X2为F、Cl或Br；
其中R如式(I)中所述和优选，
例如，R可以选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个 取代基独立选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状。优选地，R 选自(1)到(7)。
在有些实施方案中,本发明提供至少一个式(1d)所示的化合物
Figure BDA0001879701770000131
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
X1为F、X2为F；
X1为Cl、X2为Cl；
X1为F、X2为Cl；
X1为Cl、X2为F；
R选自式(4)-(6)：环戊基(6)、甲基环丙基(4)或甲基环丁基(5)，见式(4)- (6)如上。
在有些实施方案中,本发明提供(1e)-(1i)所示的化合物，和/或其至少一个药学上可 接受的盐：
Figure BDA0001879701770000132
Figure BDA0001879701770000141
在一方面，本发明提出了一种药物组合物。在有些实施例中，该药物组合物可以含有一 个或多个本发明所述化合物(如化合物具有通式G或I(例如化合物具有通式1a,1b,1c,1d， 或化合物(1e)-(1i),或任一个或多个化合物2-17)，或其药学上可接受的盐)，以及任何药学 上可接受的辅料。
在一方面，本发明提出了一种本发明化合物或其药物组合物的用途。如本文所述，有 代表性的本发明化合物表现出了抗细胞增殖和抗血管形成活性。有些化和物较市场上已有的 抗癌药如舒尼替尼更为有效。相应地，在有些方面，本发明化合物可以用于制备治疗细胞增 殖异常，或和血管增生相关疾病，例如制备抗肿瘤、白血病和抗病毒药物。
在有些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以用于治疗细胞增殖异常。在有 些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以用于治疗癌症。在有些实施方案中，本 发明化合物或其药物组合物可以用于治疗白血病。在有些实施方案中，本发明化合物或其 药物组合物可以用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。在有些实施方案中，本发明化合物或其 药物组合物可以用于治疗三阴性乳腺癌。在有些实施方案中，本发明化合物或其药物组合 物可以用于治疗急性髓系白血病。在有些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以 用于治疗鼻咽癌。在有些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以用于治疗淋巴瘤。 在有些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以用于治疗外周T细胞淋巴瘤。
在有些实施方案中，所述药物组合物含有本发明化合物为唯一活性物质。
在有些实施方案中，所述药物组合物含有本发明化合物以及其他活性物质。在有些实施 方案中，所述本发明化合物或所述其他活性物质可以各自以单独的制剂形式存在。在有些实 施方案中，所述本发明化合物与所述其他活性物质可以存在于同一制剂。在有些实施方案中， 其中所述其他活性物质为其他一种或多种抗肿瘤药物，优选地，所述其他肿瘤药物可以选自： 芳香化酶抑制剂，例如来曲唑，选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼，雌激素受体拮抗剂， 例如氟维司琼，以及其组合。在有些实施方案中，所述药物组合物含有本发明化合物和芳香 化酶抑制剂，例如来曲唑。在有些实施方案中，所述药物组合物含有本发明化合物和选择性 的雌激素分解物，例如氟维司琼。在有些实施方案中，所述药物组合物含有本发明化合物和 雌激素受体拮抗剂，例如氟维司琼。
在有些实施方案中，本发明还提出一种治疗或预防疾病的方法。优选的，治疗所述疾病 的方法包括给受治疗对象(患者)有效剂量的一个或多个本发明所述化合物(如化合物具有 通式G或I(例如化合物具有通式1a,1b,1c,1d，或化合物(1e)-(1i),或任一个或多个化合物 2-17)，或其药学上可接受的盐)，或本文所述药物组合物。在有些实施方案中，治疗所述疾 病的方法进一步包括给受治疗对象(患者)有效剂量的一个或多个其他活性物质，优选地， 其中所述其他活性物质为其他一种或多种抗肿瘤药物，优选地，所述其他肿瘤药物可以选自： 芳香化酶抑制剂，例如来曲唑，选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼，雌激素受体拮抗剂， 例如氟维司琼，以及其组合。
在有些实施方案中，上述疾病与CDK7和/或CLK相关的。在有些实施方案中，上述疾病为细胞增殖异常。在有些实施方案中，上述疾病为癌症。在有些实施方案中，上述疾病为白血病。在有些实施方案中，上述疾病为雌激素受体阳性乳腺癌。在有些实施方案中，上述疾病为三阴性乳腺癌。在有些实施方案中，上述疾病为急性髓系白血病。在有些实施方案中， 上述疾病为鼻咽癌。在有些实施方案中，上述疾病为淋巴瘤。在有些实施方案中，上述疾病 为外周T细胞淋巴瘤。在有些实施方案中，受治疗对象患有一种或多种本文所述疾病。
在有些实施方案中，本发明中所述治疗方法包括给需要治疗的个体/患者提供有效剂量 的本发明化合物和/或其前药(例如，酯前药)。在有些实施方案中，本发明化合物的前药(例 如，酯前药)也可以用于治疗本发明所述疾病。在有些实施方案中，本发明中所述治疗方法 或用途可以将本发明化合物和/或其前药(例如，酯前药)作为唯一活性物质，也可以将其 和本文所述其他活性物质一起组合使用。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或其前药(例如，酯前药)，可以按照药学可接受 的给药方式摄入，包括口服、透皮、肠胃外、鼻腔和肺部等给药方式，也可以通过吸入和吹 入来摄入。本发明的化合物可使用药学可接受的载体或稀释剂，可以是适于给药的任何惰性、 有机或无机材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸 氢钙、硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅等。药物组成还包括其他的药物活性剂和常规添加 剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂及缓冲剂等。本发明中的化合物可以制成固体或液 体形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、气溶胶、无菌溶液、悬浮液或乳液等。
“本发明化合物”包括任何通式G或I所示化合物(例如化合物具有通式1a,1b,1c,1d， 或化合物(1e)-(1i),或任一个或多个化合物2-17)，其药学上可接受的盐、立体异构体、同位 素取代物等。本发明的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在。
本发明的化合物可以存在同位素示踪或富集形式，其包含一个或多个原子，该原子的原 子量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或 非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、 3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
本文使用的术语"环烷基"是指单环或桥环的碳环系统。单环环烷基是含有3至10个碳 原子、零个杂原子、饱和或不饱和(非芳环)的碳环系统。饱和单环系统的例子包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。饱和单环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个 包括一个、两个或三个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。这种桥接环烷基环状 系统的代表性的例子包括但不局限于：二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、 二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5_亚甲基 并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。有些不饱和单环可以含有烯键， 具有四个至十个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五或六元环系统具有一个 或两个双键，七或八元环系统具有一个、两个或三个双键，九或十元环具有一个、两个、三 个或四个双键。不饱和单环环烷基的代表性的例子包括但不局限于：环丁烯基、环戊烯基、 环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。不饱和单环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个包括一个、 两个或三个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。不饱和桥环含有烯键的代表性的 例子包括但不局限于：4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。单环 和桥接环烷基可以通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。优选地， 本文使用的术语"环烷基"是指单环饱和环烷基。
术语“受治疗对象”(或者，“患者”)是指接受治疗、观察、或实验的动物，尤其是哺乳动物，更优选地是人。
本发明的有益效果如下：
本发明的化合物可以抑制激酶。在有些方面，本发明还涉及药用化合物以及这些化合 物用于治疗与一类化合物所抑制的激酶(CDK7和CLKs.)相关的疾病。在有些方面，本发明 的化合物所抑制的激酶相关疾病可以是增殖性疾病，如癌症和病毒性疾病。
附图说明
图1为化合物9与舒尼替尼对HUVECs血管形成抑制作用的比较。
图2为化合物9与舒尼替尼的在鸡胚绒毛尿囊膜中的抗血管生成活性的比较。
具体的实施方式
根据本发明公开的条件，有经验的研究人员可以很容易地制备通式G和I所示的化合 物。
在一些方面，本发明提供一种合成式(Ia)所示的化合物的方法。优选地，其方法包括将式(IIa)与2-[4-(哌啶基)-1-哌啶基]乙醇,优选地3-4个当量，加热反应得到，优选地，在120-150摄氏度下加热反应得到，其中G1为离去基团，优选为Cl或F，R和Ar如本 文所述和优选，
Figure BDA0001879701770000181
具体的，式(Ia)所示的化合物的合成路线可以如下。
反应式2描述一种用2,6-二氯嘌呤作为起始原料来合成式(1a)所示的化合物的合成路 线。该路线共3步。步骤(a)和(b)是参照文献的方法(Organic Process Research&Development 2009,13:641)步骤(c)是在120℃至150℃的温度下，用3-4当量的2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基] 乙醇与化合物IIIa加热来得到。
Figure BDA0001879701770000182
反应式2：化合物Ia的制备。试剂及条件：a:芳基取代的甲胺，正丁醇，三乙胺，90℃下 反应1小时，b:溴代烷烃，二甲基亚砜，碳酸钾，18-20℃下反应6-12小时；c:2-[4-(4-哌啶 基)-1-哌啶基]乙醇120-150℃下反应3-5小时。
在一些方面，本发明提供一种合成式(Ib)所示的化合物的方法。优选地，其方法包括 将式(IIIa)与2-[4-(哌啶基)-1-哌啶基]乙醇，优选地3-4个当量，加热反应得到，优选地， 在120-150摄氏度加热反应得到，其中G2为离去基团，优选为Cl或F，R和Ar如本文所 述和优选，
Figure BDA0001879701770000191
具体的，式(Ib)所示的化合物的合成路线可以如下。
反应式3描述一种用5,7-二氯-3-烷基-吡唑[1,5-a]嘧啶作为起始原料来合成式(Ib)所示 的化合物的合成路线。
Figure BDA0001879701770000192
反应式3：化合物1a的制备。试剂及条件：a:芳基取代的甲胺，正丁醇，或正丙醇，80℃下 反应1-2小时,b:2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇120-150℃下反应3-5小时。
实例1
1:2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇的合成1
Figure BDA0001879701770000193
合成路线3，2-[4-(4-哌啶)-1-哌啶]乙醇的制备。1.试剂及条件:a:2-溴乙醇,丙酮，60℃下 反应5小时；b：二氧化铂，氢气60大气压,氢溴酸，水/乙醇，在20℃下反应4天。
该化合物由4,4'-二吡啶经2步制备。在60℃下将4,4'-二吡啶(15克,10毫摩尔)与2-溴乙 醇(12克,10毫摩尔)在100毫升丙酮中反应搅拌5小时。冷却后过滤得l-(2-羟基乙基-l)-4, 4'-双吡啶溴固体粗品10.5克,并将其悬浮在20毫升丙酮中,60℃搅拌1小时，过滤。上述 操作重复两次,除去未反应的4,4'-二吡啶。分离得到l-(2-羟基乙基-l-l)-4,4'-二吡啶溴铵1a， 收率44％。1HNMR(400MHz,DMSOd6)3.91(t,2H),4.73(t,2H),8.09(d,2H),8.67(d,2H), 8.90(d,2H),8.19(d,2H).
将l-(2-羟基-l-l)-4,4'-双吡啶溴化物,1a(7.26克,20毫摩尔)溶于100毫升乙醇：水＝1:1混合液中， 加入8毫升48％氢溴酸和0.8g二氧化铂。该混合物在20℃，60大气压下氢化4天。经过滤 去除催化剂后在真空下浓缩溶液,在0℃下将浓缩液用浓氢氧化钠调pH＝11,用50毫升二氯 甲烷萃取5次,浓缩除去二哌啶乙醇得到化合物1，收率58％。1H-NMR(400MHz,DMSOd6) 1.05-1.30(m,9H),1.40(d,2H),2.04(t,2H),2.51(t,2H),2.57(t,2H),2.80(d,2H),3.12(d,2H), 3.62(t,2H).
实例2
合成2-[4-[1-[6-(苯乙胺基)-9-异丙基-嘌呤-2-基]-4-哌啶]-1-哌啶基]乙醇 (2)。根据反应式4制备化合物2。
Figure BDA0001879701770000201
反应式4:化合物2的制备。a:苄胺,三乙胺,正丁醇B,90℃下反应，b:2-溴丙烷，碳酸钾、二 甲基亚砜，15-18℃下反应c:2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇140℃下反应4小时，将2,6-二氯 嘌呤(2.31克,10毫摩尔)用50ml正丁醇溶液溶解，加入三乙胺(2.2毫升,16mmol)， 再加入苄胺(12毫摩尔)。90℃下搅拌混合物2小时。冷却至20℃后，过滤分离沉淀的2-氯-6- 苯基氨基嘌呤并用5毫升冷的正丁醇洗涤。干燥后,将2-氯-6-苯基氨基嘌呤用25毫升二甲基 亚砜溶解，加入碳酸钾(14.28毫摩尔，然后在15-18℃搅拌下加入2-溴丙烷(11.70克,9.52 毫摩尔)。搅拌8小时后，将该混合物倒入60毫升冷水中,并用30毫升乙酸乙酯萃取三次， 有机相用20毫升的水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩,结晶得到2-氯-6-苯基 氨基-9-异丙基嘌呤。将2-氯-6-苯基氨基-9-异丙基嘌呤用二甲基亚砜溶解，加入化合物1(0.848 克,4毫摩尔)，140℃下搅拌4小时。冷却至20℃后，加入20毫升二氯甲烷和20毫升的水， 有机相用10毫升水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩，用二氯甲烷/乙醇＝98/2 进行柱层析，分离得到化合物2，收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)0.86-1.35(m,10H),1.48(d,6H),1.63(m,4H),1.80(t,2H),2.40 (t,2H),2.60(t,2H),2.83(d,2H),3.46(t,2H),3.60(t,2H),4.60(hept,1H),4.70(d,2H),7.40 (m,2H),7.60(m,1H),7.80(s,1H),8.00(brs,1H).
实例3
制备2-[4-[1-[9-异丙基-6-(3-吡啶基甲基胺基)-5H-嘌呤-2-基]-4-哌啶基]-1- 哌啶基]乙醇(3)。
Figure BDA0001879701770000211
化合物3通过与化合物2相同的方法制备，但是使用3-吡啶苄胺代替苄胺。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)0.95-1.20(m,10H),1.50(d,6H),1.70(m,2H),t,1.98(t,2H), 2.23(t,2H),2.72(t,2H),2.94(d,2H),3.49(t,2H),4.60(hept,H),4.64(brs,2H),5.92(brs,1H), 7.20(dd,1H),7.49(s,1H),7.58(d,1H),8.35(d,1H),8.58(brs,1H)。
实例4
制备2-[4-[1-[6-[(3-氯-4-氟-苯基)甲胺基]-9-异丙基-5H-嘌呤-2-基]-4-哌啶 基]-1-哌啶基]乙醇(4)。
Figure BDA0001879701770000221
化合物4通过与化合物2相同的方法制备，但是在第一步中使用3-氯-4-氟苄胺代替苄胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.15-1.30(m,8H),1.70(d,2H),2.00(t,2H),2.45(t,2H), 2.60(t,2H),2.90(d,2H),3.10(d,2H),3.40(s,1H),3.60(t,2H),4.60(m,1H),4.75(d,2H),5.10 (d,2H),6.85(s,1H),7.30(t,1H),7.40(t,1H),7.5(s,1H),7.70(d,1H),7.9(d,1H).
实例5:制备2-[4-[1-[6-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氨基)-9-异丙基-嘌呤-2-基]-4- 哌啶基]-1-哌啶基]乙醇(5)
Figure BDA0001879701770000222
化合物5通过与化合物2相同的方法制备。在第一步中，使用1，3-苯并噻唑-2-甲胺代替 苄胺。在与1:2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇反应后，使用二氯甲烷：乙醇：三乙胺＝10:10:1 通过硅胶柱层析纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.15-1.30(m,8H),1.70(d,2H),2.00(t,2Hpiperidinyl),2.45 (t,2H),2.60(t,2H),2.90(d,2H),3.10(d,2H),3.4(s,1H),3.6(t,2H),4.60(m,1H,4.75(d,2H), 6.85(s,1H),7.30(t,1H),7.40(t,1H),7.5(s,1H),7.70(d,1H),7.9(d,1H).
实例6:制备2-{1'-[6-(3-氯-4-氟-苄基胺基)-9-环丙基甲基-9H-嘌呤-2-基]- [4，4']联哌啶基-1-基}-乙醇(6)。
Figure BDA0001879701770000231
化合物6通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.35(d,2H),0.55(d,2H),1.15-1.30(m,8H),1.70(d,2H), 1.95(t,2H),2.45(t,2H),2.65(t,2H),2.90(d,2H),3.10(d,2H),3.6(t,2H),3.65(s,1H),3,75(d, 2H),4.65(d,2H),6.15(s,1H),7.15(m,1H),7.40(m,1H),7.50(m,1H).
实例7：制备氮-[3-({2-[1'-(2-羟基-乙基)-[4,4']连哌啶基-1-基]-9-异丙基- 5,9-二氢-4H-嘌呤-6-基胺基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺(7)
这个化合物的合成可以参考例子5
.根据反应式5制备化合物7
Figure BDA0001879701770000232
反应式5：化合物7的制备，试剂与条件，a：氮-[4-(胺基甲基)苯基]甲磺酰胺，三乙胺；b： 2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇140℃下反应4小时
化合物7a原料合成参考J.Med.Chem.,2008,51,5229–5242
2,6-二氯-9-异丙基嘌呤置于圆底烧瓶中，用正丁醇溶解后将5毫摩尔的氮-[4-(胺基甲基)苯基] 甲磺酰胺和2毫升的三乙胺添加到反应体系中，升温至80℃，反应2小时。之后，薄层色 谱检监测反应完全后，真空除去溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取。化合物7b用乙醚溶剂重结 晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.55(d,6H),3.01(s,3H),4.65(d,2H),4.72(hept,1H),； 7.23(d,2H),7.35(d,2H),8.45(s,1H),9.82(t,1H)；9.70(s,1H)
含有7b(0.6克1,52毫摩尔)和2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇(1,49克7,02毫摩尔)置于 反应瓶中，升温150℃，反应4小时。薄层色谱检监测反应完全后，冷却至20℃，添加去离 子水，混合物用二氯甲烷萃取(5x50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。化合物7b进行柱层析纯化(乙酸乙酯：乙醇＝98:2)，收率63％。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δppm:0.95-1.35(m,8H),1.45(d,6H),(d,2H),1.85(t,2H),2.35 (t,2H),2.65(t,2H),2.85(d,2H),2.95(s,1H),3.35(s,1H),4.40(s,1H),4.50(hept,1H),4.70(d, 2H),7.15(d,2H),7.35(d,2H),7.8(s,1H),7.9(s,1H).
实例8：制备2-{1'-[6-(4-氯-3-氟-苄基胺基)-9-环戊基l-9氢-嘌呤-2-基]-[4, 4']连哌啶基-1-基}-乙醇(8)
Figure BDA0001879701770000241
化合物8通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSOd6):0.85-1.30(m,8H),1.6(m,8H),1.85(d,2H),2.30(t,2H),2.55(t, 2H),2.65(t,2H),2.85(d,2H),3.35(d,2H),3.5(t,2H),4.35(s,1H),4.60(m,3H),7.15-7.55(m, 1H),7.71(s,1H),8.05(s,1H).
实例9：制备2-{1'-[9-环戊基-6-(3,4-二氟-苄基胺基)-9氢-嘌呤-2-基]-[4,4'] 连哌啶基-1-基}-乙醇(9)
Figure BDA0001879701770000251
化合物9通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:0.85-1.30(m,8H),1.60(m,8H),1.85(d,2H),2.30(t,2H), 2.55(t,2H),2.65(t,2H),2.85(d,2H),3.35(d,2H),3.50(t,2H),4.35(s,1H),4.60(m,3H), 7.15-7.55(m 1H),7.70(s,1H),8.02(s,1H).
实例10：制备[4-[1-[6-[(3,4-二氟-苄基胺基]-9异丙基-5H-嘌呤-2-基]-4-哌啶 基]-1-哌啶基]乙醇(10)
Figure BDA0001879701770000252
化合物10通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.05-2.07(m,8H),1.64(d,6H),2.06-2.51(m,8H),2.63(m,2H), 3.09(m,2H),3.58(t,2H),4.03(hept,1H),4.61(t,2H),4.67(t,2H),6.37(s,1H),7.04(d,2H), 7.17(d,1H),7.43(s,1H)
实例11：制备2-{1'-[9-环戊基-6-(3-氯-4-氟-苄基胺基)-9氢-嘌呤-2-基]-[4, 4']连哌啶基-1-基}-乙醇(11)
Figure BDA0001879701770000261
化合物11通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.05-2.07(m,8H),1.64(d,6H),2.06-2.51(m,8H),2.63(d, 2H),3.09(d,2H),3.58(t,2H),4.03(m,1H),4.61(t,2H),4.67(t,2H),7.20(d,1H),7.34(d,1H), 7.49(t,1H),7.82(s,1H),8.02(s,1H)
实例12：制备2-{1'-[9-环戊基-6-(3，5-二氟-苄基胺基)-9氢-嘌呤-2-基]-[4, 4']连哌啶基-1-基}-乙醇(12)
Figure BDA0001879701770000262
化合物12通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.05-2.07(m,8H),1.64(d,6H),2.06-2.51(m,8H),2.63(d,2H), 3.09(d,2H),3.58(t,2H),4.03(m,1H),4.61(t,2H),4.67(t,2H),7.05(d,,1H),7.82(s,1H),8.02 (s,1H)
实例13：制备2-[4-[1-[6-(苄基胺基)-9-(环丁基甲基嘌呤-2-基]-4,4']连哌啶 基-1-基}-乙醇(13)
Figure BDA0001879701770000271
化合物13通过与化合物2相同的方法制备。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.02-1.45(m,7Hl),2.06-2.51(m,10H),2.45(m,2H),2.71(m,2H), 2.78(m,2H),2.85(m,2H),3.68(m,2H),4.02(d,2H),4.61(t,2H),4.85(t,2H),5.79(s,1H,NH), 7.29-7.39(m,6H)
实例13：制备2-[4-[1-[3-乙基-7-[(3-氟苯基)甲基胺基]吡唑[1,5-a]嘧啶-5- 基]-4,4']连哌啶基-1-基}-乙醇(14)
.根据反应式6制备化合物14
Figure BDA0001879701770000272
反应式6化合物14的制备，试剂和条件:，a：3-氟苄胺，三乙胺，异丙醇；b：2-[4-(4-哌啶 基)-1-哌啶基]乙醇140℃下反应4小时。
14a置于反应瓶中，用20毫升的异丙醇溶解，添加3-氟苄胺(3.00毫升,20毫摩尔)、三乙 胺(5.6毫升,40毫摩尔)，升温至80℃后反应3小时。薄层色谱检监测反应完全后，冷却至 20℃，添加去离子水，混合物用50毫升二氯甲烷萃取5次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。化合物14b进行柱层析纯化(乙酸乙酯：乙醇＝9:1)，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.20(t,3H),2.65(q,2H),3.30(d,2H),4.45(d,2H),5.75(s, 1H),6.75(t,1H),6.80-7.35(m,H),7.75(s,1H).
将化合物14b(0.5克,1.6毫摩尔)与2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇(1,63克，7,70毫摩尔) 置于反应瓶中，升温至150℃，反应5小时。冷却至20℃。添加水后，用25毫升乙酸乙酯 萃取4次，有机相干燥后除去溶剂。与上面的柱层析洗脱剂比例相同，可以得到纯品71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.15-1.30(m,8H,1.70(d,2H),2.15(t,2H),2.55(m,2H), 2.80(t,2H),2.90(d,2H),3.15(d,2H),3.55(s,1H)3.65(t,2H),4.55(d,2H),5.30(s,1H),6.5(m, 1H,7.00-7.45(m,4H),7.7(s,1H)
实例15：制备2-[4-[1-[6-[(3-氟苯基)甲基胺基]-9-异丙基-5H-嘌呤-2-基]-4- 哌啶基]-1-哌啶基]乙醇(15)
Figure BDA0001879701770000281
化合物15通过与化合物2相同的方法制备。
实例13
制备2-[4-[1-[6-[(4-氯-3-氟苯基)甲基胺基]-9-异丙基-5H-嘌呤-2-基]-4-哌 啶基]-1-哌啶基]乙醇l(16)
Figure BDA0001879701770000291
化合物16通过与化合物2相同的方法制备。
实例13
制备2-[4-[1-[9-环戊基6-[(3--氟苯基)甲基胺基嘌呤-2-基]-4-哌啶]-1-哌啶] 乙醇(17)
Figure BDA0001879701770000292
化合物17通过与化合物2相同的方法制备。
生物学评价
细胞株和培养条件(表1)
表1细胞株列表
Figure BDA0001879701770000293
Figure BDA0001879701770000301
细胞增殖实验
通过MTT测定法检测化合物对细胞增殖的抑制作用。简而言之，取处于对数生长期的细胞，确定细胞密度为5×104cells/mL并接种于96孔板上，每孔加入细胞悬液100μL培养一定时间(悬浮细胞培养2h，贴壁细胞培养24h)。每孔分别加入不同浓度的化合物 (10-100，000nM)孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL继续孵育4h后， 使用酶标仪进行检测。将DMSO处理的对照组计为细胞活力值100％，使用GraphPad Prism 4.0通过非线性回归获得抑制浓度(IC50)。每个实验最终值为三个独立实验测定计算得到的 IC50值。
结果如表2和表3所示。
表2：本发明化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性(μM)
Figure BDA0001879701770000302
Figure BDA0001879701770000311
为了确定本发明化合物在三阴性乳腺癌(TNBC)中的特殊意义，还在MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞株中测试了本发明化合物。
表3：本发明化合物抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的活性(μM)
Figure BDA0001879701770000312
Figure BDA0001879701770000321
激酶抑制谱测试
激酶组扫描如表格所示。化合物2用于本实验。
化合物对血管生成的影响：血管形成实验
使用Matrigel包被的96孔培养板研究HUVEC细胞的血管形成。将Matrigel(13.9mg/mL； BD Bioscience，San Jose，CA，USA)在4℃下缓慢解冻。取50μL的Matrigel加入到24 孔培养板中，并在37℃下孵育30min进行聚合。将HUVEC细胞(1×105cells/孔)悬浮在 含有10％FBS，2.05mM谷氨酰胺和1％青霉素-链霉素的F12培养基中，然后加入到Matrigel 包被的孔中。在37℃，5％CO2环境下孵育40min后，向细胞中加入DMSO或化合物2m(10nM，30nM，100nM)。然后，将板在37℃，5％CO 2环境下孵育12h后，用Nikon Eclipse Ti显微镜(Nikon，Tokyo，Japan)拍摄培养板各孔中的毛细血管网的管腔形成情况。
结果如表1所示。
鸡胚绒毛尿囊膜血管实验
选择50～66g白皮种蛋，消毒后放置于孵蛋器中进行孵育，记为第一天。从第四天起， 开始检查胚胎发育情况，使用照蛋灯照射鸡蛋，淘汰死胎及胚胎发育不良的种蛋。第七天时， 撕掉内壳膜，形成假气室。然后，封住假气室，形成透明观察窗。一天后，加入载体20μl 化合物。化合物作用3天后由观察窗加入1mL固定液(甲醇：丙酮＝1：1)固定15min， 取下鸡胚绒毛尿囊膜，将鸡胚绒毛尿囊膜平铺在平板上，在解剖显微镜下拍照。
化合物9用于鸡胚绒毛尿囊膜测定。图2中显示的结果证明化合物9的效果优于舒尼 替尼。
下表为化合物2的激酶抑制特性。该测试显示化合物2对激酶具有高选择性。该 化合物基本上抑制CDK7和CLK。该实验由美国Nanosyn Inc.Santa Clara 95051在化合 物2的剂量为1μM和10μM时开展。
Figure BDA0001879701770000331
Figure BDA0001879701770000341
Figure BDA0001879701770000351
Figure BDA0001879701770000352
Figure BDA0001879701770000361
Figure BDA0001879701770000362
Figure BDA0001879701770000371
Figure BDA0001879701770000372
Figure BDA0001879701770000381
Figure BDA0001879701770000391
Figure BDA0001879701770000392
Figure BDA0001879701770000401
Figure BDA0001879701770000402
Figure BDA0001879701770000411
Figure BDA0001879701770000421
Figure BDA0001879701770000431

Claims (31)

1.一类联哌啶衍生物，其特征在于：至少一个式(I)所示的化合物
Figure FDA0001879701760000011
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
A为C或N；
E为C或N；
Q为CH或N
R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个，如1、2、3或4个，取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状，优选地，R为未取代的C1-4烷基,例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，未取代的C3-6环烷基，例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，或被1-3个，优选1个，取代基所取代的甲基或乙基，其中取代基为氟，环丙基，环丁基，或氧杂环丁基，更优选地，R选自(1)到(7)：
Figure FDA0001879701760000012
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的C1-4烷基，羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基，优选地，Ar选自(8)-(33)：
Figure FDA0001879701760000021
在取代基20-33中，每个R1和R2独立选自氢、C1-8烷基(例如C1-4烷基)、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、芳基和杂芳基，其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自羟基和烷氧基；
或Ar选自杂芳基，其中杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基，优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩或吡啶，其中杂芳基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(如F，Cl，Br)、CN，卤素取代或未取代的C1-4烷基、羟基、卤素取代或未取代的烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基；优选地，Ar选自(34)-(53)：
Figure FDA0001879701760000031
2.根据权利要求1中的联哌啶衍生物，其特征在于：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中所述化合物为式1a所示的化合物：
Figure FDA0001879701760000032
其中R和Ar如权利要求1所述和优选，
例如，R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状；
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基；
或Ar选自杂芳基，杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基，优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩和吡啶；其中杂芳基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。
3.根据权利要求1中的联哌啶衍生物，其特征在于：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中化合物为式(1b)所示的化合物
Figure FDA0001879701760000041
其中R和Ar如权利要求1所述和优选，
例如，R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状；
Ar选自苯基，其中苯基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基；
或Ar选自杂芳基，杂芳基优选为5或6元环杂芳基，或为5，6-，6，6-并环杂芳基，优选为吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑，吡咯，苯并噻吩和吡啶；其中杂芳基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3、4或5个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、碳酸酰胺基、酰胺基(例如，乙酰胺基)、磺酰胺基和磺酰亚胺基。
4.根据权利要求1中的联哌啶衍生物，其特征在于：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(1c)所示的化合物
Figure FDA0001879701760000051
其中
X1为F、Cl或Br；
X2为F、Cl或Br；
其中R如权利要求1所述和优选，
例如，
R选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、其中每一个烷基、和环烷基是未取代的或含有至少一个取代基，如1、2、3或4个取代基，优选地，其中每个取代基独立选自卤素(例如，F)、羟基和烷氧基，其中烷氧基是链状的或环状。
5.根据权利要求1中的联哌啶衍生物，其特征在于：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(1d)所示的化合物
Figure FDA0001879701760000052
其中
X1为F、X2为F；
X1为Cl、X2为Cl；
X1为F、X2为Cl；
X1为Cl、X2为F；
R选自式(4)-(6)：环戊基(6)、亚甲基环丙基(4)或亚甲基环丁基(5)。
6.根据权利要求1中的联哌啶衍生物，其特征在于：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中所述化合物选自式(1e)-(1i)所示的化合物
Figure FDA0001879701760000061
Figure FDA0001879701760000071
7.合成权利要求2所述的联哌啶衍生物的方法，其特征在于：其包括将式(IIa)与2-[4-(哌啶基)-1-哌啶基]乙醇,优选地3-4个当量，加热反应得到，优选地，在120-150摄氏度下加热反应得到，其中G1为离去基团，优选为Cl或F，R和Ar如权利要求1中所述和优选，
Figure FDA0001879701760000072
8.合成权利要求3所述的联哌啶衍生物的方法，其特征在于：其包括将式(IIIa)与2-[4-(哌啶基)-1-哌啶基]乙醇，优选地3-4个当量，加热反应得到，优选地，在120-150摄氏度加热反应得到，其中G2为离去基团，优选为Cl或F，R和Ar如权利要求1中所述和优选，
Figure RE-FDA0002018590220000081
9.一种治疗细胞增殖异常的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
10.一种治疗癌症的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
11.一种治疗白血病的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
12.一种治疗雌激素受体阳性乳腺癌的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
13.一种治疗三阴性乳腺癌的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
14.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗细胞增殖异常，癌症，白血病，雌激素受体阳性乳腺癌，或三阴性乳腺癌中的用途。
15.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，其药物用于治疗细胞增殖异常，癌症，白血病，雌激素受体阳性乳腺癌，或三阴性乳腺癌。
16.一种药物组合，其包括权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，与其他一种或多种抗肿瘤药物。
17.一种药物组合，其包括权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，与芳香化酶抑制剂，例如来曲唑。
18.一种药物组合，其包括权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，与选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼。
19.一种药物组合，其包括权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，与雌激素受体拮抗剂，例如氟维司琼。
20.一种治疗急性髓系白血病的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
21.一种治疗鼻咽癌的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
22.一种治疗淋巴瘤的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
23.一种治疗外周T细胞淋巴瘤的方法，包括对有需要患者使用有效剂量的药物，该药物含有权利要求1-6所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
24.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗急性髓系白血病，鼻咽癌，淋巴瘤，或外周T细胞淋巴瘤中的用途。
25.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，其药物用于治疗急性髓系白血病，鼻咽癌，淋巴瘤，或外周T细胞淋巴瘤。
26.权利要求9-13和20-23中所述的任一方法，进一步包括对有需要患者使用有效剂量的一种或多种其他抗肿瘤药物。
27.权利要求26中所述的任一方法，其中其他抗肿瘤药物选自：芳香化酶抑制剂，例如来曲唑，选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼，雌激素受体拮抗剂，例如氟维司琼，以及其组合。
28.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗肿瘤药物在治疗细胞增殖异常，癌症，白血病，雌激素受体阳性乳腺癌，三阴性乳腺癌，急性髓系白血病，鼻咽癌，淋巴瘤，或外周T细胞淋巴瘤中的用途。
29.权利要求28中所述的用途，其中其他抗肿瘤药物选自：芳香化酶抑制剂，例如来曲唑，选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼，雌激素受体拮抗剂，例如氟维司琼，以及其组合。
30.权利要求1-6中所述的任一个化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗肿瘤药物在在药物制备中的用途，其药物用于治疗细胞增殖异常，癌症，白血病，雌激素受体阳性乳腺癌，三阴性乳腺癌，急性髓系白血病，鼻咽癌，淋巴瘤，或外周T细胞淋巴瘤中的用途。
31.权利要求30中所述的用途，其中其他抗肿瘤药物选自：芳香化酶抑制剂，例如来曲唑，选择性的雌激素分解物，例如氟维司琼，雌激素受体拮抗剂，例如氟维司琼，以及其组合。
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