CN111182972B - 用于检测化学和生物分析物的扫描装置和方法 - Google Patents

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Abstract

一种装置可以包括容器、参考表面、预载荷、扫描致动器和发射器。所述参考表面可以与检测器形成结构环。可以将所述预载荷配置为推动所述容器接触所述参考表面上的区域。所述扫描致动器可以配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度上滑动。所述发射器可以配置成当所述容器受所述预载荷推动接触所述参考表面时，将来自所述容器的信号引导至检测器和/或将来自能量源的能量引导至所述容器。

Description

用于检测化学和生物分析物的扫描装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月15日提交的题为“用于检测化学和生物分析物的扫描装置和方法”的美国临时申请第62/545,606号的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
发明背景
本公开总体上涉及化学和生物分析物的检测，并且对核酸测序具有特定的适用性。
核酸序列信息的测定在生物学和医学研究中很重要。序列信息用于鉴定基因与疾病和表型的关联，鉴定潜在的药物靶标以及了解疾病发展和进展的机制。序列信息是个性化医疗的重要组成部分，可用于优化对特定个体的疾病诊断、治疗或预防。
由于当前商业产品中运行和维护复杂仪器的成本高昂，许多科学家和医学从业人员努力挖掘现代测序技术。这些平台有利于集中实验室，其中昂贵的“工厂规模”仪器由训练有素的专家操作，并分批采样以实现规模经济。这种集中系统在性能规格方面几乎没有灵活性-用户被迫进入在使用范围和多样化方面受到不必要限制的生态系统。当进入临床应用时，集中模式对医生及其患者而言，在将患者样品从本地诊所运送到遥远的测序实验室所需的时间和金钱方面，代价很高。当集中测序实验室等待接收足够数量的样品以一起批量进行经济运行时，可招致进一步延迟。其他应用市场如取证、兽医诊断、食品安全、农业分析和环境分析也受到类似限制。
因此，需要一种更适合在本地实验室中使用以支持分散型研究和临床护理系统的测序平台。本发明满足了这种需求并且还提供了相关的优点。
发明内容
本公开提供了一种检测装置，其可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；(b)参考表面，其与检测器形成结构环；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度上滑动；和(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述内表面或所述内腔的信号引导至所述检测器。
还提供了一种扫描容器的方法。该方法可以包括(a)将容器沿检测装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含分析物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与检测器形成结构环；并且(b)使用所述检测器沿着所述容器在不同位置检测所述分析物，其中在所述检测期间所述容器被所述预载荷推到参考表面，从而扫描所述容器。
在一些实施例中，扫描容器的方法可以包括：(a)在向所述容器的第一部分施加预载荷的同时检查容器中的第一分析物子集，其中所述预载荷将所述第一分析物子集定位成占据检测区中的xy平面，其中未向所述容器的第二部分施加预载荷；(b)平移所述容器以将第二分析物子集定位在所述检测区的xy平面中；并且(c)在向所述容器的第二部分施加所述预载荷的同时检查所述容器中的所述第二分析物子集，其中所述预载荷将所述第二分析物子集定位成占据所述检测区的xy平面，其中未向所述容器的第一部分施加预载荷，从而扫描所述容器。
本公开提供了反应器装置。反应器装置可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；(b)参考表面，其与能量源形成结构环；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度上滑动；和(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述能量源的能量引导至所述内表面或所述内腔。
还提供了一种在容器中进行反应的方法。该方法可以包括(a)将容器沿反应器装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含反应物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与能量源形成结构环；并且(b)沿着所述容器将来自所述能量源的能量引导至不同位置的分析物处，其中在将能量引导至反应物的期间，所述容器被所述预载荷推到参考表面，从而在所述容器中进行反应。
在容器中进行反应的方法可以包括(a)在向所述容器的第一部分施加预载荷的同时将能量从反应器装置传递到容器中的第一反应物子集，其中所述预载荷将所述第一反应物子集定位成占据反应区的xy平面，其中未向所述容器的第二部分施加预载荷；(b)平移所述容器以将第二反应物子集定位在所述反应区的xy平面中；并且(c)在向所述容器的第二部分施加所述预载荷的同时将能量从所述反应器装置传递到容器中的第二分析物子集，其中所述预载荷将所述第二分析物子集定位成占据所述xy平面，其中未向所述容器的第一部分施加预载荷，从而在所述容器中进行反应。
在特定实施例中，本公开提供了一种检测装置，其可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔，并且其中所述外表面在扫描维度x上具有长度l；(b)参考面；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域，任选地接触区域在扫描维度x上的最大长度可以比长度l短；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度x上滑动；(e)检测器；和(f)物镜，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将辐射从容器引导至检测器。
还提供了对容器进行光学扫描的方法。该方法可以包括：(a)提供具有内腔和壁的容器，其中所述内腔含有光学可检测的分析物，并且其中所述壁对于所述光学可检测的分析物是透明的；(b)使容器的长度沿参考表面平移，并在沿该长度的不同位置检测光学可检测的分析物，其中在平移期间的任何时间，参考表面都只接触容器长度的一部分，其中在检测期间，容器被预载荷推到参考表面，其中所述检测包括发射辐射穿过壁，然后穿过物镜，然后到达检测器处，从对容器进行光学扫描。
本公开还提供了一种检测装置，其包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述壁在内表面和外表面之间具有多个离散触点，其中所述内表面接触所述内腔，并且其中所述多个离散触点占据扫描维度x上的长度l；(b)透射表面；(c)预载荷，其配置为推动所述容器外表面上的离散触点接触所述透射表面，任选地所述透射表面的区域在扫描维度x上的最大长度可以比长度l短；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述透射表面在扫描维度x上滑动；和(e)检测器，其配置成通过透射表面从离散触点获取信号。
附图说明
图1示出了用于描述光学系统和本文阐述的其他装置中的部件的相对定向的维度和旋转轴。
图2A示出了流动池和检测装置的分解轮廓图；图2B示出了与检测装置接触的流动池的轮廓图；图2C示出了与检测装置接触的流动池的透视图；以及图2D示出了与检测装置接触的流动池的分解透视图。
图3A和图3B示出了用于相对于检测装置平移流动池的胶片链轮机构的前透视图和后透视图。
图4A示出了流动池盒；图4B示出了与流动池盒相互作用的胶片链轮和导向件；图4C示出了流动池；以及图4D示出了胶片链轮、导向件、流动池盒、流动池和用于胶片链轮的电机的透视图。
图5A和图5B示出了用于相对于检测装置平移流动池的正齿轮机构的前透视图和后透视图。
图6A和图6B示出了用于相对于检测装置平移流动池的滚珠螺杆机构的前透视图和后透视图。
图7A示出了加热板和胶片链轮扫描机构的透视图并且图7B示出了物镜以及加热板和胶片链轮扫描机构的透视图。
图8A示出了具有附接的流动池的射流罐的透视图；图8B示出了流动池与射流罐的附接点的放大图；图8C示出了具有附接的流动池的射流罐的正视图；图8D示出了具有附接的流动池的射流罐的侧视图；图8E示出了具有附接的流动池的射流罐的俯视图；以及图8F示出了排空了几个射流部件的射流罐的透视图。
图9A示出了与检测装置相互作用的射流罐和流动池的透视图；图9B示出了与检测装置相互作用的射流罐和流动池的俯视图；以及图9C示出了与检测装置脱离的射流罐的透视图。
图10A示出了具有附接的流动池的射流罐的侧视图及其部分c的放大图；图10B示出了流动池从射流罐释放之后的放大图；图10C示出了与检测装置的部件啮合的射流罐的俯视图；图10D示出了与检测装置的部件啮合的射流罐(沿线条m)的剖视图；以及图10E示出了与检测装置的部件啮合的射流罐的放大图。
图11示出了与流动池和浸液物镜对准的刚性支撑件的剖视图。
具体实施方式
本公开提供了用于检测分析物如化学或生物分析物的装置和方法。可以对作为目标反应的一部分而消耗、改性或产生的分析物进行检测。所述装置和方法的几个实施例非常适于检测重复反应，如那些用于表征或合成聚合物的反应。自然界中存在各种各样的聚合物，并且可以通过自然过程或仍然利用相对较少数量的单体构建嵌段(building block)的合成过程来产生无数种聚合物。例如，DNA是自然界中由四种不同的核苷酸合成的，就像RNA一样。蛋白质是另一种普遍存在的聚合物，由20种不同的遗传编码的氨基酸产生。本公开的装置和方法可以配置为依序检测单体构建嵌段，从而提供鉴定任何序列的能力。在特定实施例中，所述装置和方法可以配置为检测在多循环、重复反应过程中消耗、产生或改性的分析物。例如，可以在每个单独的循环中检测中间产物。通过更具体的实例，可以通过连续输送与四种不同类型的核苷酸单体特异性反应或结合的试剂来对核酸进行测序，并且可以在每个循环期间或之后检测每个反应的组分(例如标记的核苷酸或标记的聚合酶)。可替代地，可以通过按预定顺序将四种不同核苷酸单体之一或其前体连续输送至正在增长的聚合物来合成核酸，然后可以检测每个循环的产物(例如在去保护期间释放的封闭部分)。蛋白质的测序或合成也可以使用本文阐述的装置和方法循环地进行检测。
关于扫描检测，举例说明了本发明的各个方面。将理解的是，无论是否检测到试剂或底物，本文阐述的装置和方法均可用于对容器中的试剂或底物进行精确的空间分辨操纵。例如，可以将光能传递至容器，以在容器中的空间分辨位置进行光反应，或者以空间分辨方式制造光反应材料。
本公开提供了可用于通过容器相对于检测器的平移运动来观测容器的装置和方法。还提供了例如通过传递局部能量，通过容器相对于能量源的平移运动来对容器进行寻址的装置和方法。当检测分析物时，这种扫描运动使检测器能够从容器的连续分段收集信号。信号的集体组合共计的总检测场大于检测器的静态检测场。以内表面附着有光学标记的分析物阵列的容器为例，该容器相对于光学检测器的平移可以提供该阵列的图像，该图像大于检测器的视野。类似地，基于扫描的能量传递可以允许在容器中进行依序反应。
困扰许多扫描检测器的困难在于，用于使容器相对于检测器平移的机构与用于调节容器相对于检测器的旋转配准的机构联接。这样，扫描检测器承受的公差叠加不仅包括平移公差，而且还包括旋转公差。相对少量的滚动旋转或俯仰旋转(即分别如图1所示，围绕x轴的旋转和围绕y轴的旋转)可对分析物阵列的高分辨率成像产生显著的不利影响。由于当光学检测器沿x维度扫描容器时，较小的节距偏差(即围绕y轴的旋转)将表现为失焦增加，因此这种不利影响在光学扫描应用中加剧。扫描时间越长，偏离焦点越多。
对于光学扫描仪中的高公差叠加问题的常见解决方案是采用具有高精度致动器的移动平台，高精度致动器可以在多个平移和旋转方向上进行调节。高精度致动器会增加扫描仪的成本和复杂性，并且此类装备通常需要训练有素的技术人员进行日常维护。本文阐述的装置和方法的特定实施例通过将用于使容器相对于检测器平移的机构与用于使容器相对于检测器旋转配准的机构退耦，避免了这些问题。将平移与旋转配准退耦减小了本公开的检测装置和其他装置中的平移机构的公差叠加。
用本公开的容器平移装置代替典型平台的另一个优点是可以更快速地扫描容器。扫描速度的提高在很大程度上取决于容器平移装置的功能，容器平移装置配置成移动小于典型平台的质量。与移动相同距离的较大质量相比，较小质量稳定所需的时间较少。例如，随着所需检测分辨率的提高，在获取图像之前等待容器稳定所花的时间变得越来越重要，因为容器的运动必须衰减到通过观察对象的特征所体验到的平均位移足够小的程度以防止图像中的大量失真。以典型的核酸测序装置为例，DNA存在于仅间隔几微米且以低微米级分辨率观测到的阵列位点中。用于移动阵列进行测序的典型平台需要几百毫秒的稳定时间才能衰减到位移小于几微米的程度。通过使用本公开的装置来避开典型平台，允许稳定时间为几十毫秒的量级。对于核酸测序方案或其他重复扫描操作，数毫秒可合计长达数小时。例如，对于每个循环获取200个图像并且每次运行进行150个循环的测序方案，在稳定时间方面每个图像节省5万毫秒，合计节省约4小时。对于其他扫描应用，例如光化学、光刻法、微型制造或纳米制造(例如，通过激光蚀刻)、激光烧蚀等，可以实现类似的处理速度提高。
尽管本文阐述的装置和方法在减少稳定时间方面具有优势，但应理解的是，使用不必限于包括稳定步骤的过程。因此，本文在所谓的“静态调强”扫描呈现的上下文中阐述的装置和方法可以应用于连续扫描操作，例如时间延迟积分(TDI)扫描。例如，本文产生的装置和方法可以修改用于TDI线扫描操作，例如通过引用并入本文的美国专利第7,329,860号中产生的那些。
如本文进一步详细阐述的，可以通过使容器与参考表面物理接触来实现容器相对于检测器的旋转配准，该参考表面相对于检测器旋转固定。在特定实施例中，如下文所例示的，容器可以被预载荷压缩到参考表面。分别地，可以通过与容器的另一表面(例如与齿轮互补的导轨)直接相互作用的扫描致动器(例如齿轮)来实现平移。预载荷和扫描致动器无需相互作用即可实现容器的运动和配准。例如，在使容器平移时，不需要对容器施加预载荷。然而，对于本文阐述的装置和方法的某些应用，可发生预载荷和扫描致动器之间的相互作用。因此，可以在容器平移时将预载荷施加到容器上。
在一些实施例中，待检测容器可以是盒的部件。盒可以提供将容器传递到检测器的便利机构。例如，可以将检测器保持在分析仪器的内部，以保护检测器免受诸如湿气、灰尘或光之类的环境因素的影响。可以通过门或开口将盒引入分析仪器，使得容器与检测器接触。在一些实施例中，分析仪器将容器从盒中移出并且以不一定涉及盒移动的方式使容器平移通过检测器。可替代地，容器可以保持与盒接触，使得盒和容器都被移动以实现平移或扫描。在另一替代方案中，盒可以是分析仪器的部件，并且可以通过将容器放入盒中而将容器引入仪器中。
可替代地和/或另外，容器可以是罐的部件，罐还包括储器和射流部件，在检测反应，例如核酸测序反应的过程中，射流部件将试剂输送至容器。在一些实施例中，罐包括足够的充当“湿”部件的射流部件，并且容纳检测器的分析仪器充当“干”部件。具有单独的干部件和湿部件的优点是，罐和容器可以专用于特定的样品或反应，并且在反应完成时，可以将罐和容器从分析仪器中拆除，并更换新的罐和容器，专用于第二样品或反应。由于这两个反应中的每个反应的样品、试剂和反应产物都与分析仪器物理分离，因此避免了反应之间会造成检测假像的交叉污染。
部件的物理分离提供了另一优点，即如果射流部件遇到机械困难，则可以避免分析仪器不必要的停机时间。具体地，与许多可商购的具有永久集成流体学的分析仪器不同，射流系统的故障可以通过仅拆除故障射流罐并用另一个更换而方便地克服，使得分析仪器几乎没有停机时间。在一些实施例中，罐是一次性的，例如由相对便宜的部件制成。罐可以这样的方式配置，将试剂密封在罐中，从而避免不必要的环境污染以及实验室人员和设备不必要地暴露于试剂。可替代地，如果特定应用需要，则可以排空射流罐，重新填充并重复利用。
在一些实施例中，本公开的射流罐不仅包括试剂储器，而且还包括一个或多个废弃物储器。在反应中未消耗的试剂和/或不必要的反应产物可以收集在废弃物储器中。将反应前和反应后的流体保留在罐中的优点包括，在进行反应之前和之后用户方便处理单个射流部件，将用户与化学试剂的接触减到最少，为装置提供紧凑的基底面并且避免不必要的流体容器扩大。
共同拥有的美国专利申请序列号15/922,661中描述了可以根据本文的教导进行修改以与本公开的检测部件组合使用的示例性射流罐、反应容器和射流部件，所述专利申请要求保护美国临时申请第62/481,289号的权益，每个申请均通过引用并入本文。在美国专利申请公开号2009/0026082 A1；2009/0127589 A1；2010/0111768 A1；2010/0137143A1；或2010/0282617 A1；或每个专利号7,329,860；8,951,781或9,193,996中阐述了尤其可用于循环反应(例如核酸测序反应)的其他射流部件，所述每个专利均通过引用并入本文。
在下面的附图和描述中阐述了一个或多个实施例的详情。附图和描述作为实例提供，是为了解释的目的，并且不一定旨在限制本发明的范围。本发明易于在方法和材料方面进行修改，以及在制造方法和设备方面进行改变。通过考虑下面的附图和描述，此类修改对于本领域技术人员将变得显而易见。
本公开提供了一种检测装置。该装置可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；(b)参考表面，其与检测器形成结构环；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度上滑动；和(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述内表面或所述内腔的信号引导至所述检测器。
在特定实施例中，检测装置可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔，并且其中所述外表面在扫描维度x上具有长度l；(b)参考面；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域，任选地接触区域在扫描维度x上的最大长度可以比长度l短；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度x上滑动；(e)检测器；和(f)物镜，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将辐射从容器引导至检测器。
本公开还提供了一种扫描容器的方法。该方法可以包括(a)将容器沿检测装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含分析物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与检测器形成结构环；并且(b)使用所述检测器沿着所述容器在不同位置检测所述分析物，其中在所述检测期间所述容器被所述预载荷推到参考表面，从而扫描所述容器。
在一些实施例中，扫描容器的方法可以包括：(a)在向所述容器的第一部分施加预载荷的同时检查容器中的第一分析物子集，其中所述预载荷将所述第一分析物子集定位成占据检测区中的xy平面，其中未向所述容器的第二部分施加预载荷；(b)平移所述容器以将第二分析物子集定位在所述检测区的xy平面中；并且(c)在向所述容器的第二部分施加所述预载荷的同时检查所述容器中的所述第二分析物子集，其中所述预载荷将所述第二分析物子集定位成占据所述检测区的xy平面，其中未向所述容器的第一部分施加预载荷，从而扫描所述容器。
还提供了对容器进行光学扫描的方法。该方法可以包括：(a)提供具有内腔和壁的容器，其中所述内腔含有光学可检测的分析物，并且其中所述壁对于所述光学可检测的分析物是透明的；(b)使容器的长度沿参考表面平移，并在沿该长度的不同位置检测光学可检测的分析物，其中在平移期间的任何时间，参考表面都只接触容器长度的一部分，其中在检测期间，容器被预载荷推到参考表面，其中所述检测包括发射辐射穿过壁，然后穿过物镜，然后到达检测器处，从对容器进行光学扫描。
图2示出了用于相对于检测器扫描容器的示例性排列。如图2A与图2B的轮廓图所示，容器是通过刚性体100与物镜110对准的流动池101。刚性体100的背面具有与物镜110的形状互补的锥形凹部116。因此，物镜110可移动至靠近流动池的位置以获得所需的聚焦或分辨率。可以根据需要使用各种凹陷形状中的任何一种，以适应各种物镜或其他光学部件的形状。刚性体100的正面具有参考表面117，该参考表面将会与流动池101的平面接触。流动池101被预载荷保持与参考表面117接触，该预载荷向流动池101的与参考表面117相对的一侧施加正压力。预载荷由压脚102形成，压脚102在弹簧103的力下接触流动池101。
通常，参考表面117和压脚102与流动池101形成低摩擦接触。这允许流动池在预载荷的压缩力下滑过参考表面117并滑过压脚102。这种压缩在通过物镜110进行流动池101扫描的整个过程中，通过刚性体使流动池101与物镜110对准。参考表面和物镜是结构环的部件。结构环包含将容器(例如流动池)相对于检测器(例如通过物镜)定位的结构元件。由于参考表面与物镜预先对准，因此将流动池压缩到参考表面可防止流动池相对于物镜发生不必要的倾斜和滚动。图2中在结构环中的部件包括参考表面117，该参考表面117连接到刚性体100，该刚性体100连接到基座114。基座114可以连接到板或其他结构元件，该板或其他结构元件物理连接到光学系统的部件，例如图9中示例的那些。
在图2所示的实例中，参考表面117是抛光铝，其提供用于使流动池101与物镜110对准的刚性，以及用于使流动池101的玻璃表面滑动的低摩擦表面。为参考表面提供刚性和低摩擦的各种材料中的任何一种均可以使用，包括例如，缩醛树脂(例如可从DuPont,Wilmington,DE获得的
Figure BDA0002393589820000101
)、类金刚石碳或抛光金属。压脚102提供了低摩擦表面，用于使流动池101玻璃表面滑动平移，并且还提供了可压缩性，以在弹簧103力的作用下与流动池101形成顺应性接触。可以使用对压脚提供低摩擦的各种材料中的任何一种，包括例如上面针对参考表面117描述的那些材料。任选地，在本文装置中所使用的低摩擦材料也可以是可压缩的，其实例包括但不限于，聚四氟乙烯(PTFE，
Figure BDA0002393589820000102
)，全氟烷氧基烷烃(PFA)、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚硅氧烷泡沫、丁腈橡胶、Buna-N、Perbunan、丙烯腈丁二烯橡胶或腈基丁二烯橡胶(NBR)。可替代地或另外，使用滚珠轴承、滚子和/或润滑流体可以实现低摩擦。通常，在流动池的不在分析物和检测器之间的一侧上使用润滑流体，或者使用不干扰检测的流体。在一些实施例中，在参考表面和容器壁外表面之间的界面处不存在润滑流体。例如，可以避免润滑流体以防止当流体进入检测器和容器之间的区域时引起的干扰。
在特定实施例中，将容器(或包含容器的盒)定位在xy平面内而不接触参考表面。例如，可以通过预载荷将容器(或盒)推向流体轴承或磁性轴承，使得由预载荷和轴承提供的力的组合导致所需的定位。流体轴承可以是气体轴承，由此气体压力提供用于定位容器(或盒)的力。另一种有用的流体轴承类型可以是液体轴承，由此液体压力提供用于定位容器(或盒)的力。可以选择液体以使其与系统的光学部件(例如容器壁)的折射率匹配，以便在检测光信号或传递辐射时将像差最小化。
如图2C与图2D所示，参考表面117具有在刚性体100的正面形成扁平环的平面。与刚性体100的正面相比，该环升高。升高参考表面有助于防止流动池101与刚性体100之间发生不必要的接触，否则可能会产生阻碍平移的摩擦力。升高参考表面117还隔离了流动池的待检测区域，并且防止了如果流动池接触刚性体101的其他区域时可能发生的不必要的翘曲。在图2的实例中，参考表面的面积小于流动池的表面，因此仅接触流动池表面的一部分。然而，在替代实施例中，参考表面可以与流动池表面基本上同样大或更大，因此参考表面可以接触流动池的几乎所有表面(任选地，除了流动池表面与检测窗口、物镜或其他发射器并置的区域外)。
在所示实例中，参考表面117围绕圆形窗口118，该窗口是穿过刚性体100的孔。可替代地，圆形窗口118可以包括能够发射待检测信号的材料。例如，窗口可由有助于发射待检测信号的石英、玻璃或塑料制成。在一些配置中，窗口可以包含与流动池表面接触以促进检测的折射率匹配的浸液，如下面关于图11更详细地阐述的那样。圆形窗口118与物镜110的前透镜115对准，使得物镜110可以通过窗口118观测流动池101。压脚102具有扁平环形形状，在流动池101上提供基底面，该基底面与流动池相对侧上的扁平环117的基底面互补。在该实例中，预载荷(通过支脚102)与容器(流动池101)的接触区域与参考表面117和容器之间的接触区域相同。可替代地，预载荷与容器的接触区域小于参考表面与容器之间的接触区域。实际上，预载荷与容器的接触区域不大于参考表面与容器之间的接触区域。
通常，预载荷和参考表面的基底面之间的互补性可以配置成导致压脚102在流动池101上具有接触区域，该接触区域不包括流动池与圆形窗口118相对的表面区域，并且也不包括流动池与围绕参考表面117的刚性体区域相对的表面区域。压脚102和参考表面117的基底面之间的互补性有助于维持通过窗口118观测到的流动池表面部分的平坦度。这种互补性对于检测流动池内表面上的分析物可能是有益的，尤其是在高放大倍率和高分辨率下。互补性还可以促进透照，由此辐射可以通过由弹簧103、压脚102和窗口118中的中空空间限定的路径来回传递。参考表面和预载荷的圆形形状是示例性的。可以使用其他形状，包括但不限于正方形、矩形、多面体、椭圆形、三角形等。而且，形状不一定是连续的。相反，参考表面和/或预载荷的接触表面可以是不连续的区域，例如由两个平行轨道或通过中断上述形状形成的区域。特别有用的应用是核酸微阵列检测和核酸测序。预载荷和参考表面的形状和方向可用于将能量传递到容器或检测非光学信号的装置。
如图2所示，用于本公开的检测装置或其他装置中的特别有用的容器是流动池。可以使用多种流动池中的任何一种，包括例如，包括至少一个通道和在通道任一端的开口的那些流动池。开口可以连接到射流部件以允许试剂流过通道。流动池通常配置成允许检测通道内，例如在通道内腔中或在形成通道的壁的内表面上的分析物。在一些实施例中，流动池可包括多个通道，每个通道在其端部具有开口。例如，图2所示的流动池具有三个通道120、121和122，每个通道的两端都具有开口。多个通道可以通过歧管与射流系统相互作用。
在特定的实施例中，流动池将包括一种或多种目标分析物或试剂附着于其上的固体支撑件。一种特别有用的固体支撑件是具有位点阵列的固体支撑件。阵列提供了促进多重检测的优点。例如，不同的试剂或分析物(例如细胞、核酸、蛋白质、候选小分子治疗剂等)可以通过将每种不同的分析物连接至阵列的特定位点而附着于阵列。可用的示例性阵列基材包括但不限于可从Illumina,Inc.(San Diego,CA)获得的BeadChipTM阵列或诸如美国专利第6,266,459；6,355,431；6,770,441；6,859,570；或7,622,294号；或PCT公开号WO 00/63437中描述的那些阵列，其每个专利均通过引用并入本文。可以使用的市售阵列基材的其他实例包括，例如，Affymetrix GeneChipTM阵列。根据一些实施例，也可以使用点状阵列基材。示例性点状阵列是可从Amersham Biosciences获得的CodeLinkTM阵列。另一种有用的阵列是使用喷墨印刷方法，例如可从Agilent Technologies获得的SurePrintTM技术制造的阵列。
其他有用的阵列基材包括在核酸测序应用中使用的那些。例如，用于产生基因组片段的附着扩增子的阵列(通常称为簇)可能特别有用。可以修改用于本文的基材的实例包括在Bentley等人，Nature 456:53-59(2008)，PCT公开号WO 91/06678；WO 04/018497或WO07/123744；美国专利第7,057,026；7,211,414；7,315,019；7,329,492或7,405,281号；或美国专利申请公开号2008/0108082中描述的那些，每个专利通过引用并入本文。
阵列的位点可以间隔小于100μm、50μm、10μm、5μm、1μm或0.5μm。在特定实施例中，阵列的位点可以各自具有大于约100nm2、250nm2、500nm2、1μm2、2.5μm2、5μm2、10μm2、100μm2或500μm2的面积。可替代地或另外，阵列的位点可以各自具有小于约1mm2、500μm2、100μm2、25μm2、10μm2、5μm2、1μm2、500nm2或100nm2的面积。实际上，位点的大小可以在选自以上示例的上限和下限之间的范围内。阵列可以具有各种密度中的任一种的位点，包括至少约10个位点/cm2，100个位点/cm2，500个位点/cm2，1000个位点/cm2，5,000个位点/cm2，10,000个位点/cm2，50,000个位点/cm2，100,000个位点/cm2，1,000,000个位点/cm2，5,000,000个位点/cm2或更高。本文阐述的装置或方法的实施例可以用于以足以区分上述密度或位点间隔的位点的分辨率对阵列进行成像。
几个实施例利用对流动池中的分析物的光学检测。因此，流动池可包括一个或多个通道，每个通道具有至少一个透明窗口。在特定实施例中，窗口是特定光谱范围内的辐射可透过的，所述特定光谱范围内的辐射包括但不限于x射线、紫外线(UV)、可见光(VIS)、红外线(IR)、微波和/或无线电波辐射。在某些情况下，分析物附着在窗口的内表面上。可替代地或另外，一个或多个窗口可以提供对附着有分析物的内部基材的视图。在本文阐述的方法或装置中有用的示例性流动池和流动池的物理特征在例如美国专利申请公开号2010/0111768 A1、WO 05/065814或美国专利申请公开号2012/0270305 A1中有描述，每个专利通过引用整体并入本文。
展示了本文几个实例的矩形流动池101，其具有伸长的通道。在这些实例中，流动池101和参考表面117之间的接触区域在扫描维度x上的最大长度比流动池泳道在扫描维度x上的长度短。更具体地，环117的直径比泳道120、121或122的长度短。可替代地或另外，流动池101与参考表面117之间的接触区域在维度y上的最大宽度w比流动池泳道在维度y上的宽度短。具体地，环117的直径可以比泳道120、121或122中的任何一个的宽度短。
类似地，窗口118在扫描维度x上的最大直径或长度可以比流动池泳道在扫描维度x上的长度短。可替代地或另外，窗口118在y维度上的最大直径或宽度可以比泳道120、121或122中的任一个的宽度短。在这种配置中，可以通过沿y方向平移来观测泳道的整个宽度。在一些实施例中，窗口118的面积和泳道的宽度可以配置成使得在y维度上的平移对于观测泳道的整个宽度不是必需的。例如，窗口118的区域在维度y上的最大宽度w等于或长于流动池泳道在维度y上的宽度。
在特定实施例中，在全部或部分扫描操作期间，诸如流动池之类的容器可沿弧形路径移动。观察图1中的流动池定向，弧形路径可能是由于绕偏航轴旋转而产生的。弧形路径可以是扫描容器所需的圆形、螺旋形或其他路径。任选地，容器与参考表面之间的接触区域的长度或面积可以分别小于弧形路径的长度或面积。作为更具体的实例，环形参考表面的直径可以比弧形路径的长度短，或者比沿弧形路径移动的流动池中的泳道的长度短。类似地，参考表面中通过其进行检测的窗口的最大直径或面积可以分别小于弧形路径的长度或面积；或者窗口可以小于沿弧形路径扫描的流动池泳道。
流动池不必为矩形。可以使用的替代形状包括但不限于圆盘、正方形、多边形或不规则形状。流动池的泳道可以遵循线性路径、弧形路径、缠绕路径等。也可以使用其他类型的容器。例如，可以使用本公开的装置或方法来检测多孔条或多孔板的孔。可以通过施加到容器顶部的预载荷(例如，通过使压脚接触多孔板或多孔条的上侧)将孔的底表面推向参考表面。任选地，孔可以具有与参考表面接触的平坦底部。作为进一步的选择，孔将会大于检测器的视野。例如，孔的形状可以是圆形，并且在扫描维度x上的直径l可以比参考表面在扫描维度x上的长度长。
另一种示例性的容器类型是圆柱形或管状容器，例如毛细管。管体可以在预载荷力的作用下固定在参考表面上，如本文针对扁平形容器所示例的那样。在示例性配置中，管的长度可以平行于扫描轴，使得沿x对管进行扫描将导致参考表面沿管的长度相对运动。对于以该定向配置的管，沿滚动轴旋转该管也是有用的。这种旋转将导致参考表面绕管的一部分的圆周的相对运动。沿x的平移和沿滚动轴的旋转相结合，可以使管的较大表区域与参考表面接触。例如，管和参考表面可以相对于彼此沿螺旋或螺旋形路径运动。参考表面可以是平坦的，如本文针对具有平坦外壁的流动池所示例的那样。可替代地，参考表面可以具有弯曲形状(例如，U形或马鞍形横截面)，该弯曲形状容纳并定向与其接触的圆柱形或管状容器。
通常，容器壁由在使用条件下不易弯曲的刚性材料制成。在替代性实施例中，容器由柔性材料制成，例如，形成薄片、带、带状物或带材，其可以沿着参考表面通过并在容器处于预载荷的推动下对其进行检测。例如，诸如核酸阵列之类的多种分析物可以附着于柔性材料的表面，并在与参考表面接触时被检测到。具有附着的分析物的示例性柔性材料例如在美国专利第9,073,033号和美国专利申请公开号2016/0076025 A1中有描述，其各自通过引用并入本文。
当使用具有柔性壁的容器时，将壁材料拉到参考表面上可能是有利的，例如拉伸或拉直检测器观测到的壁材料的部分。例如，参考表面可以是围绕检测窗口的凸起边缘，并且可以将柔性材料拉到边缘上以在窗口上施加拉力。例如，可以通过围绕凸起边缘的真空吸盘对柔性材料施加吸力来实现拉动。吸力可以作为本文阐述的其他预载荷机构的替代或补充施加。
从本文阐述的实例中显而易见的是，容器可以是打开的(例如，多孔板的孔、芯片的表面或薄片的表面)，或者容器可以是封闭的(例如，流动池的泳道)。将理解，多孔板的孔可以任选地被覆盖以形成封闭容器，并且类似地，薄片、带状物、带或带材可以具有多层，使得在层间出现内部内腔。可替代地，容器可具有一个或多个包含流体的开口结构，例如槽、孔或其他凹形结构。容器还可以具有凸起或突出结构，例如柱或脊，并且任选地，各个突出物可以分别附着到一种或多种待检测或操纵的分析物上。
图2中例示的预载荷在与容器接触参考表面的一侧相对的容器(例如，流动池)一侧)上产生推力。推力可以源自弹簧、夹具、正气压、正液压、电荷排斥力、电荷吸引力、磁吸引力或磁排斥力。可替代地，可以将预载荷配置成在容器上产生拉力。例如，容器内或容器上的磁性或铁磁性材料可以被吸引到参考表面，或者容器内或容器上的电荷可以被吸引到参考表面。在该示例中，参考表面或围绕参考表面的区域可以包含充当预载荷的磁性或铁磁性材料。在另一个实施例中，拉力可以由真空吸盘产生，该真空吸盘配置为向容器接触参考表面的区域施加吸力。在另一个实施例中，可以使用磁性夹紧力，由此将容器夹在参考表面上或周围的磁性或铁磁性材料之间，该磁性或铁磁性材料吸引在容器相对侧外部的磁体或铁磁体。
本公开的检测装置或其他装置可以包括配置为使容器沿着参考表面滑动的扫描致动器。容器可以沿参考表面并且沿预载荷的表面滑动。通常，扫描致动器配置为当容器在预载荷的推动下与参考表面接触的同时移动容器。然而，也可以在不同时对容器施加预载荷的情况下平移容器。还可以使容器移动通过由不与容器物理接触的轴承(例如流体轴承或磁性轴承)所限定的空间。例如，可以通过预载荷的相反力将容器抵靠轴承定位。特别有用的致动器采用一个或多个齿轮，这些齿轮与流动池或包含流动池的盒上的穿孔或螺纹相互作用。下面阐述了几个实例。
在某些实施例中，扫描致动器可以使用胶片链轮机构。待平移的容器或固定该容器的盒可包含与检测装置中的链轮啮合以实现平移的穿孔轨迹。如图3的示例性配置所示，流动池101容纳在盒125中，盒125包含两个穿孔轨道130和140。穿孔轨道130位于盒125的顶部边缘附近，并且平行于流动池的最长维度l延伸。穿孔轨道140位于盒125的相对边缘附近，并且也平行于l延伸。链轮150和160配置成在被预载弹簧103的力推向参考表面117时分别与穿孔轨道130和140啮合。通过旋转啮合的链轮150和160，可以使流动池101在平行于l的扫描维度x上平移。
图4A示出了具有用于流动池430的插入件403的盒400。插入件包括凹口404和405，其放置成促进流动池430的调整或拆除。盒400在顶部边缘402附近具有单个穿孔轨道401。如图4B所示，穿孔与链轮420上的齿互补，并且穿孔轨道401插入到盒400的面中，从而提供了与导向件410啮合的轨道。导向件410插进穿孔轨道401中，以防止盒400在链轮420的作用下平移期间沿偏航轴旋转，从而防止流动池430相对于检测器的不必要地偏航旋转。如图4C所示，流动池430包括尺寸设计成与插入件403压力配合的底板431，并且还包括顶板440。由于隔板或垫圈的存在，板431和440之间形成通道443。顶板440还包括充当通道443的入口和出口的孔441和442。在图4D中示出了具有组装好的流动池430的盒400，具有电机425的链轮420和导向件410的透视图。
另一个用于扫描致动的有用机构是正齿轮，该正齿轮与流动池边缘或固定流动池的盒的边缘上的齿啮合。图5A示出了盒200，其与流动池101压力配合，并且具有锯齿状的底部边缘240和光滑的顶部边缘241。当盒200被预载弹簧103推动接触刚性体100上的参考表面时，锯齿状的底部边缘240与正齿轮230啮合。通过旋转正齿轮230使盒200和流动池101平移。当盒200定位成使流动池101与刚性体100上的参考表面接触时，轮导向件210和220与盒200的平滑边缘241啮合。轮导向件起到防止盒200和流动池101绕偏航轴旋转的作用。
扫描致动还可以采用滚珠螺钉，该滚珠丝杠与流动池或固定流动池的盒上的螺纹卡扣啮合。图6A示出了盒300，其与流动池101压力配合，并且在顶部具有螺纹卡扣311而在底部具有两个导向卡扣312和313。当盒300被预载弹簧103推动接触刚性体100上的参考表面时，螺纹卡扣311啮合螺杆310。通过逆着卡扣311的螺纹旋转螺杆310，使盒300和流动池101平移。当盒300定位成使流动池101与刚性体117接触时，导向卡扣312和313与导轨320啮合。导向卡扣312和313起到防止盒300和流动池101绕偏航轴旋转的作用。
扫描致动可以利用电机与容器(或容器盒)之间的机械接触，如上所述。可替代地或另外，电机与容器(或容器盒)之间的相互作用可以通过磁吸引力来介导。例如，容器或盒可以具有与致动器的磁性或铁磁性部件相互作用的磁性或铁磁性材料。
无论是使用机械接触还是其他相互作用来介导致动，都可以使用直线电机来驱动扫描运动。可以使用的示例性直线电机包括同步直线电机、感应直线电机、单极直线电机和压电直线电机。
本公开的装置还可包括配置为改变检测器和容器沿y维度的相对平移位置的y致动器。以图2所示的装置为例，y致动器可以例如，通过改变物镜110和参考表面117的相对平移位置来进行操作。可替代地或另外，y致动器可以通过改变流动池101和参考表面117的相对平移位置来进行操作。沿y维度的平移可以允许对流动池的不同泳道进行寻址。当泳道的宽度大于物镜的视野时，可以使用y平移来检测泳道的多个条带(即，可以通过沿x的扫描来检测第一条带，并且通过先沿着y维度的步骤，随后沿着x进行第二次扫描来对第二条带进行寻址)。y致动器可以类似于本文例示的x致动器配置。例如，y致动器可以配置为在其被预载荷推到参考表面时平移流动池。其他步进电机或平移致动器也可以用于x或y平移。
在特定实施例中，本公开的装置可包括配置为改变检测器和容器沿弧形路径的相对平移位置的旋转致动器。以如图1所示定向的示例性流动池为例，旋转致动器可以使流动池沿偏航轴旋转。偏航轴上的旋转对于扫描沿着弧形路径的泳道或特征特别有用。附加或替代的旋转致动器可以使容器沿滚动轴旋转。当容器是定向为其长度沿x轴的管或圆柱时，在偏航轴上旋转可能特别有用。
关于具有几个透镜的物镜例示了本公开的几个实施例，所述透镜用于使来自物体(例如，容器如流动池)的辐射聚集和聚焦。将理解的是，多种光学元件中的任何一种都可以用作本公开的装置或方法中的物镜，包括例如透镜、反射镜、光纤、纤维束、透镜阵列或聚集来自观察对象的辐射的其他光学元件，无论该光学元件是否也能够将辐射聚焦。可将本文产生的装置或方法中使用的物镜或其他光学部件配置为发射各种光谱范围中的任何辐射，包括但不限于X射线、紫外线(UV)、可见光(VIS)、红外光(IR)、微波和/或无线电波范围。
本文阐述的装置中使用的物镜可以放置成当容器的外表面接触参考表面时，引导来自容器内表面或内腔的辐射穿过容器壁到达检测器。在特定实施例中，可以将物镜和光学系统的其他任选部件配置为用于落射发光检测(即落射发光)，从而从辐射源引导激发辐射，穿过物镜，然后穿过容器壁，到达容器的内表面或内腔；并且由此将来自于容器的内表面或内腔的发射向回引导穿过壁并穿过物镜(即，激发和发射均穿过物镜)。可替代地，可以将物镜和光学系统的其他任选部件配置为用于透照荧光，从而从辐射源引导激发辐射，穿过容器的第一壁到达容器的内表面或内腔；并且由此引导来自于容器的内表面或内腔的发射穿过容器的另一个壁并穿过物镜(即，发射穿过物镜，激发未穿过物镜)。用于荧光检测的其他有用配置包括那些通过全内反射荧光(TIRF)或通过波导激发容器的配置。在各种配置中的任何一种中，辐射源可以与参考表面形成结构环，使得在预载荷的推动下与参考件接触的容器将相对于辐射源正确定向。
图2、3、5和6中所示的物镜是示例性的，具有4个透镜。可以包括任何数量或类型的透镜以配合特定的应用。特别有用的物镜的数值孔径至少为0.1，至多为0.9。可以使用下面进一步详细阐述的浸液物镜来实现0.95以上的数值孔径。物镜或其他发射器可配置为与检测系统配合操作，该系统可分辨表面上间隔小于100μm、50μm、10μm、5μm、1μm或0.5μm的特征(例如核酸位点)。包括物镜或其它发射器的检测系统可以配置成分辨表面上面积小于约1mm2、500μm2、100μm2、25μm2、10μm2、5μm2、1μm2、500nm2或100nm2的特征。
在本文阐述的装置或方法中使用的光学系统可以具有至少0.1mm2、0.5mm2、1mm2、2mm2、3mm2、4mm2或更大的视野。可替代地和/或另外，视野可以配置为至多4mm2、3mm2、2mm2、1mm2、0.5mm2、0.1mm2或更小。
在本文阐述的装置中使用的检测系统的物镜或其他恰当部件可以配置为聚焦于容器内或容器上的分析物。例如，所述装置还可包括配置为改变物镜和参考表面在聚焦维度上的相对位置的聚焦致动器。在预载荷的作用下，将容器与参考表面物理对准可有效地将容器的位置固定在z维度上，从而有利于在整个扫描操作中进行准确而稳定的聚焦。
本文阐述的装置可以采用光学子系统或核酸测序系统中使用的部件。几种此类检测装置配置用于光学检测，例如荧光信号的检测。可在本文中用于检测容器的检测装置及其部件的实例在例如美国专利申请公开号2010/0111768 A1或美国专利第7,329,860；8,951,781或9,193,996号中有描述，每个专利均通过引用并入本文。其他检测装置包括商业化用于核酸测序的检测装置，例如由IlluminaTM,Inc.(例如，HiSeqTM、MiSeqTM、NextSeqTM或NovaSeqTM系统)、Life TechnologiesTM(例如AABI PRISMTM或SOLiDTM系统)、PacificBiosciences(例如，使用SMRTTM技术的系统，例如SequelTM或RS IITM系统)或Qiagen(例如，GenereaderTM系统)提供的检测装置。在美国专利第5,888,737；6,175,002；5,695,934；6,140,489；或5,863,722；或美国专利公开号2007/007991 A1、2009/0247414 A1或2010/0111768；或WO2007/123744中描述了其他有用的检测器，所述每个专利均通过引用整体并入本文。在特定的实施例中，已知测序系统的平台可以用本文所述的扫描装置代替。
通常，物镜是检测装置中靠近(即最接近)待检测容器(例如流动池)的光学元件。在一些实施例中，容器不需要包括任何光学部件。在替代实施例中，一个或多个光学部件，例如透镜或光纤，可以由容器或容器所附着的盒提供。例如，检测装置的物镜可以配置为将激发、发射或其他信号引导至存在于容器或盒上的光学部件。因此，可以通过检测装置或替代地通过容纳样品的容器来提供靠近样品的光学部件。
在本文阐述的方法或装置中用于观测容器的检测装置不需要能够进行光学检测。例如，检测器可以是用于检测质子或焦磷酸盐的电子检测器(参见，例如，美国专利申请公开号2009/0026082 A1；2009/0127589 A1；2010/0137143 A1；或2010/0282617 A1，其各自通过引用整体并入本文，或可从ThermoFisher,Waltham,MA商购获得的Ion TorrentTM系统)或用于检测纳米孔的电子检测器，例如由Oxford NanoporeTM,Oxford UK商业化的那些(例如MinIONTM或PromethIONTM系统)或美国专利第7,001,792号；Soni和Meller,Clin.Chem.53,1996-2001(2007)；Healy,Nanomed.2,459-481(2007)；或Cockroft等人，J.Am.Chem.Soc.130,818-820(2008)中阐述的那些，其各自通过引用并入本文。
在一个特定的实施例中，本文阐述的装置或方法可以配置用于扫描电子显微镜术(SEM)。因此，可由电子枪产生电子束，并由一个或多个聚光透镜、扫描线圈和/或偏转板将电子束引导至容器。可以使用电子检测器例如闪烁体-光电倍增管系统(例如Everhart-Thornley检测器)检测信号。
在特定实施例中，本公开的检测装置或其他装置可以提供对待检测容器的温度控制。可以通过控制容纳容器的内部腔室的温度来提供温度控制。可替代地或另外，可以将待检测容器放置成与温度受控的导热表面接触。图7A示出了用于通过与导热表面接触来实现流动池的温度控制的示例性配置。铝主体460的背面附接至位于锥形凹部416的左侧和右侧的两个热元件450和451。热元件可以是聚酰亚胺加热片、珀耳帖元件、金属加热元件、陶瓷加热元件、聚合物PTC加热元件等。铝主体460还包括两条腿461和462，用于附接到检测装置。这样，两条腿形成铝主体460上的参考表面和检测装置之间的结构环的一部分。任选地，腿461和462可以由具有低导热性的材料制成。因此，腿可以起到以这样的方式将铝主体附接到检测装置的作用，使得检测装置的其他部件免受不必要的温度波动的影响。可以通过金属丝452和453启动热元件450和451以加热或冷却铝主体460，使得盒400中的流动池与铝主体460的相对侧接触并因此受到温度控制。如图7B所示，锥形凹部416配置成接收物镜410以通过窗口418检测盒400中的流动池。在所示配置中，流动池盒400在旋转电机425的控制下通过胶片链轮420平移。
本公开的检测装置或其他装置可以包括用于将试剂输送到待检测容器的射流系统。因此，一个或多个储器可以流体连接到容器的入口阀。该装置还可包括用于将试剂从储器驱动到容器的压力源。该装置可以包括废弃物储器，该废弃物储器流体地连接到容器以去除用过的试剂。以其中容器是流动池的实施例为例，试剂可以经由泵通过入口输送到流动池，然后试剂可以通过流动池出口流到废弃物储器。储器可包括用于各种分析程序中的任何一种的试剂，所述分析程序包括但不限于核酸测序、核酸基因分型、核酸表达分析、蛋白质测序、蛋白质结合分析(例如ELISA)、小分子受体结合、蛋白质磷酸化分析、核酸合成或蛋白质合成。可替代地或另外，储器可包括用于制备过程的试剂。示例性的制备过程包括但不限于核酸合成、肽合成、寡核苷酸组装成基因、光刻、纳米制造或微型制造(例如，经由激光蚀刻)、激光烧蚀等。
射流系统可以包括至少一个歧管和/或至少一个阀，用于将试剂从储器引导至进行检测的容器。因为在测序方案中会输送相对大量的不同试剂，所以歧管在测序仪器中特别有用。在下文和通过引用并入本文的参考文献中进一步详细阐述了示例性方案和有用的试剂。可以通过阀诸如电磁阀(例如，由日本Takasago Electric制造的那些)、球阀、隔膜阀或旋转阀来选择储器的流体流量。
在本公开的检测装置或其它装置中使用一个或多个射流部件可以容纳在与检测部件可分离的射流罐中。在图8A中示出了示例性的射流罐600。射流罐600包括具有足够的内部容积以容纳试剂储器603、废弃物储器602和用于外部泵的活塞轴604的壳体601。各种射流部件中的任何一个都可以容纳在射流罐中，包括但不限于一个或多个储器、流体管线、阀或泵。射流罐包括闩锁610和611，其配置成与检测装置中的钩啮合。参见例如图9中的钩键701。流动池430固定在盒400内，盒400通过钩616及导向件616和617固定在射流罐600上。如图8B的放大剖视图和图8D的侧视图所示，钩615包括插入轨道401中以将盒400固定到位的齿614。导向件616和617通过啮合盒400的底部边缘来完成三点附接。预载荷件620，尽管在图8D中显示处于缩回位置，但是可以延伸推向盒400的背面，从而与钩615以及导向件616和617一起作用，以通过压缩力将盒固定到位。
射流罐600包括如图8D和8F所示的开口。为了示出流动池430的流体连接，图8F示出了已经排空几种其他射流部件的罐600的透视图。开口605配置为接收外部泵的活塞。活塞可以由检测装置驱动，以允许在分析程序(例如核酸测序程序)期间控制流过流动池430的流体流量，但是活塞不需要直接接触罐600或流动池430中的任何流体。因此，检测装置可以构成不与流体直接接触的“干”部件，而罐600和流动池430构成“湿”部件。射流罐600包括两个细长的开口621和622，其配置成分别容纳管661和662。当流动池在扫描期间平移时，细长的形状允许所述管沿x维度移动。因此，在扫描操作期间，管可以保持与流动池和射流储器啮合。
流动池430可通过如本文先前所述(例如结合图4)的盒的运动而独立于罐600平移。这样，当流动池430移动时，罐600保持静止。可替代地，流动池可以附接到罐上，使得罐和流动池作为一个单元平移。在另一个替代方案中，可以在流动池和/或射流罐静止时移动检测装置的一个或多个检测部件。
在图9中示出了射流罐600与检测装置部件之间的相互作用。图9A中的透视图和图9B中的俯视图示出了以将流动池盒400夹在罐600和铝主体460之间的方式啮合的罐600。当啮合时，流动池盒400接触胶片链轮420，使得电机425可以驱动流动池在其中的平移。平移将会使流动池移动经过物镜721，物镜721又配置为将荧光激发从荧光计720引导至流动池，并将荧光发射从流动池引导至荧光计720。
将罐600和流动池盒400与本发明的检测装置或其他装置啮合的机制可以类似于将8轨道盒插入音频播放器中。流动池430和盒400连接至罐600，使得用户无需直接处理流动池430，而是通过处理罐600将其传递到检测装置，就像用户无需处理8轨道盒内部的磁带一样。类似地，当将罐600正确地放置在检测装置中时，不需要单独地处理各个射流部件，而是可以恰当地将其与检测装置中的致动器啮合。
在图9C中射流罐600与检测装置脱离，图9C示出了可以被检测装置用于控制射流罐600的功能的机械元件。检测装置可以包括传感器或开关，该传感器或开关对射流罐的存在做出响应并启动功能相互作用。在图9的实例中，当罐600恰当地啮合时，钩键701位移。这种位移可以启动一个或多个功能。例如，射流罐600的底面可以包括一个或多个开口，其定位成在平台710上接收一个或多个阀致动器711。阀致动器尽管出于说明目的而显示处于突出位置，但是当不存在射流罐600时，其可以缩回到平台710中。可以响应于钩键701的位移和/或响应于检测装置的控制软件来升高阀致动器。因此，所述一个或多个阀致动器711可用于控制流体流入流动池，流出流动池和/或在罐内的储器之间的流量。在另一个实例中，检测装置的泵部件702可以例如通过插入活塞，经由开口710与罐600的射流部件啮合。泵部件702与流体容器600的相互作用可以因钩键701的位移和/或响应于检测装置的控制软件而直接致动。
流动池430与荧光计720之间的结构环包括参考表面417、铝主体460、腿461和462，附接腿461和462的板或基座，以及也附接到该板或基座的荧光计720。
图10示出了可用于使流动池与检测装置啮合的机构。图10A示出了当未与检测装置啮合时射流罐600和流动池盒400的侧视图和放大细节。当射流罐600未啮合时，流动池盒400与钩615及导向件616和617接触。图10B示出了当罐600与检测装置啮合时产生的配置的放大细节。具体地，流动池盒400朝着罐600的壁移动，与钩615以及导向件616和617脱离。
在图10E中示出了用于改变流动池盒400的位置的机构，图10E是罐600、流动池盒400和铝主体460之间的界面的详细视图。图10E是图10D的细节，图10D是沿图10C的线条m的剖视图。当罐600与检测装置正确啮合时，钩615和导向件616和617插入铝主体460的凹口471、472和473中。凹口471、472和473具有足够的深度，使得罐朝向铝主体460的压缩导致流动池盒400的正面与链轮420啮合，流动池430的前正面与参考表面417接触。压缩还会导致流动池盒400的背面接触压脚102。这样，将流动池430压靠在参考表面417上，以便与物镜410对准，物镜410通过窗口418观测流动池430。可以通过链轮420与穿孔轨道401的相互作用而使流动池430平移。
尽管在本文中已经使用机械接触例示了射流罐与检测装置之间的相互作用，但是应当理解，可以使用其他机械开关机构。也可以使用电子开关，包括例如由电子传感器(例如蓝牙)、磁性传感器、射频传感器(例如RFID)、压力传感器，光学传感器(例如条形码)等启动的那些。
上面阐述的射流罐和部件是示例性的。可以与本公开的检测装置一起使用的其他射流罐和射流部件在共同拥有的美国专利申请序列号15/922,661(其要求保护美国临时申请第62/481,289号的权益)和美国专利申请公开号2017/0191125 A1中进行了阐述，每个申请均通过引用并入本文。而且，类似的射流罐可以与本公开的其他装置(例如反应器装置)一起使用，并且其他装置可以如上所述配置以与罐接合。
任选地，本公开的检测装置或其他装置还可包括计算机处理单元(CPU)，其配置为操作本文阐述的一个或多个系统部件。相同或不同的CPU可以与系统进行交互，以获取、存储和处理信号(例如，在本文阐述的方法中检测到的信号)。在特定实施例中，CPU可用于根据信号确定模板核酸中特定位置存在的核苷酸的同一性。在某些情况下，CPU将根据检测到的信号鉴定模板的核苷酸序列。
有用的CPU可以包括，例如以下的一种或多种：个人计算机系统、服务器计算机系统、瘦客户端、胖客户端、手持式或膝上型设备、多处理器系统、基于微处理器的系统、机顶盒、可编程消费电子网络PC、小型计算机系统、大型计算机系统、智能电话或包括上述任何系统或设备的分布式云计算环境。CPU可以包括一个或多个处理器或处理单元，可以包括RAM和非易失性存储器的存储器体系结构。存储器体系结构还可包括可移动/不可移动、易失性/非易失性计算机系统存储介质。此外，存储器体系结构可以包括一个或多个用于读取和写入不可移动的非易失性磁性介质的读取器，例如硬盘驱动器；用于读取和写入可移动的非易失性介质的磁盘驱动器；和/或用于读取或写入可移动非易失性光盘(例如CD-ROM或DVD-ROM)的光盘驱动器。CPU还可以包括各种计算机系统可读介质。此类介质可以是云计算环境可访问的任何可用介质，例如易失性和非易失性介质以及可移动和不可移动介质。
存储器体系结构可以包括至少一个程序产品，该程序产品具有至少一个作为配置为控制本文阐述的装置的一个或多个部件或进行本文阐述的方法的一个或多个部分的可执行指令实现的程序模块。例如，可执行指令可以包括操作系统、一个或多个应用程序、其他程序模块和程序数据。通常，程序模块可以包括例程、程序、对象、部件、逻辑、数据结构等，它们进行特定的任务，例如处理在本文阐述的方法中检测到的信号。
CPU的部件可以通过内部总线耦合，该内部总线可以实现为几种类型的总线结构中的任何一种或多种，包括存储器总线或存储器控制器、外围总线、图形加速端口以及处理器或使用各种总线体系结构中的任何一种的局部总线。作为示例而非限制，此类体系结构包括工业标准体系结构(ISA)总线、微通道体系结构(MCA)总线、增强型ISA(EISA)总线、视频电子标准协会(VESA)局部总线和外围部件互连(PCI)总线。
CPU可以任选与一个或多个外部设备(例如键盘、定点设备(例如鼠标)、显示器(例如图形用户界面(GUI))或其他有助于用户与核酸检测系统进行交互的设备进行通信。类似地，CPU可以与其他设备通信(例如，通过网卡、调制解调器等)。此类通信可以通过I/O接口进行。此外，本文系统的CPU可以经由合适的网络适配器与一个或多个网络如局域网(LAN)、通用广域网(WAN)和/或公共网络(例如，因特网)通信。
图11示出了使用浸没光学器件的示例性光学装置的剖面图。该装置包括物镜710，物镜710包括壳体720和几个透镜711、712和715。透镜的数量、位置和形状是示例性的，并且可以根据所需规定而变化。还包括刚性体700、流动池701和流动池盒702。流动池盒702包括入口741和出口742，用于将流体试剂移入或移出流动池。刚性体700的底面具有参考表面717，参考表面717在例如如上所述，使用如上所述的配置，施加预载荷时被流动池710密封。与这种密封相反，刚性体700包括成形为接收物镜710的尖端的锥形凹部716。刚性体700、物镜710和密封件之间的空间716可以填充有浸液，例如与物镜折射率匹配的油或水性溶剂。这样，浸液将直接接触物镜710的近侧透镜715和流动池701的表面。可以通过任选为柔性的密封件731和732将流体保持在空间716中。可以通过管线733添加流体和/或从空间716移除流体。与通过空气成像的光学器件相比，浸液式光学器件可以提供多个优势，例如，能够实现大于0.95的数值孔径(NA)，能够以更大深度对容器成像，以及减小物镜通过其分辨物体的容器壁的厚度和均匀性的公差。
本公开提供了对于进行循环反应特别有用的方法。每个循环可包括将用于反应的试剂输送至流动池或其他容器，在这里将任选地对反应或反应产物进行观测。每个循环还可包括使用本文阐述的装置或方法对容器进行扫描。该方法在本文中在核酸测序反应的情况下进行了举例说明。然而，本领域技术人员将从本文的教导中理解如何针对其他循环反应，例如核酸合成反应、肽测序反应、肽合成反应、组合小分子合成反应等，修改所述方法和装置。然而，该方法不需要是循环的，而是可以以非重复的配置执行，例如，以观测单个反应或现象。
特别有用的测序反应是通过BindingTM(SBBTM)反应进行测序，如在共同拥有的美国专利申请公开号2017/0022553 A1；美国专利申请公开号2018/0044727 A1要求保护其优先权的美国专利申请序列号62/447,319，美国专利申请公开号2018/0187245 A1要求保护其优先权的美国专利申请序列号62/440,624；或美国专利申请公开号2018/0208983 A1要求保护其优先权的美国专利申请序列号62/450,397中所述，其各自通过引用并入本文。通常，用于测定模板核酸分子的序列的方法可以基于在指定条件下形成三元复合物(聚合酶、引发的核酸和同源核苷酸之间)。该方法可以包括检查阶段，随后是核苷酸并入阶段。
检查阶段可以在流动池(或其他容器)中进行，该流动池含有至少一种模板核酸分子，通过将试剂输送到流动池中形成第一反应混合物而用引物引发模板核酸分子。反应混合物可包括引发的模板核酸、聚合酶和至少一种核苷酸类型。可以在核苷酸未共价添加到引物的条件下观测到聚合酶和核苷酸与引发的模板核酸分子的相互作用；并且可以使用观测到的聚合酶和核苷酸与引发的模板核酸分子的相互作用，鉴定每个模板核酸中的下一个碱基。引发的模板、聚合酶和核苷酸之间的相互作用可通过多种方案检测。例如，核苷酸可以含有可检测标记。每个核苷酸可以具有相对于其他核苷酸可区别的标记。可替代地，一些或所有不同的核苷酸类型可以具有相同的标记，并且可以基于不同核苷酸类型向流动池的单独输送来区分核苷酸类型。在一些实施例中，可以标记聚合酶。与不同核苷酸类型相关的聚合酶可以具有区分与它们相关的核苷酸类型的独特标记。可替代地，聚合酶可以具有相似的标记，并且可以基于不同核苷酸类型向流动池的单独输送来区分不同核苷酸类型。可以通过使用本文阐述的装置或方法对流动池进行扫描来进行检测。
在检查阶段，可以通过三元复合物稳定化来促进正确和错误核苷酸的区分。各种条件和试剂都可以使用。例如，引物可含有防止核苷酸共价附接的可逆性封闭部分和/或可以不存在延伸所需的辅因子(例如二价金属离子)；和/或可以存在抑制基于聚合酶的引物延伸的抑制性二价阳离子；和/或检查阶段中存在的聚合酶可以具有抑制引物延伸的化学修饰和/或突变；和/或核苷酸可以具有抑制病人的化学修饰，例如去除或改变天然三磷酸部分的5'修饰。检查阶段可以包括使用本文阐述的装置和方法对流动池进行扫描。
然后可以通过在流动池中创造可以将核苷酸添加到每个模板核酸分子上的引物上的条件来进行延伸阶段。在一些实施例中，这涉及去除在检查阶段中使用的试剂，并将其更换为助于延伸的试剂。例如，可以将检查试剂更换为能够延伸的聚合酶和核苷酸。可替代地，可以将一种或多种试剂添加到检查阶段反应中以产生延伸条件。例如，可以将催化二价阳离子添加到阳离子不足的检查混合物中，和/或可以去除或破坏聚合酶抑制剂，和/或可以添加能够延伸的核苷酸，和/或可以添加解封试剂以使引物具有延伸能力，和/或可以添加能够延伸的聚合酶。
将理解的是，可以使用本公开的装置和方法来进行多种核酸测序反应中的任何一种。下文阐述了其他示例性测序方法。
可以使用合成测序(SBS)技术。SBS通常涉及通过针对与引物杂交的模板链迭代添加核苷酸来进行新生引物的酶促延伸。简言之，可以通过使附于容器位点的靶核酸与一个或多个标记的核苷酸、DNA聚合酶等接触来引发SBS。那些使用靶核酸作为模板使引物延伸的位点将并入可以检测到的标记核苷酸。检测可以包括使用本文阐述的装置或方法进行扫描。任选地，标记的核苷酸还可包括可逆性终止性质，一旦将核苷酸添加到引物中，就会终止进一步的引物延伸。例如，可以向引物添加具有可逆性终止子部分的核苷酸类似物，使得后续延伸直至输送解封试剂去除该部分才发生。因此，对于使用可逆性终止的实施例，可以(在检测之前或之后)将解封试剂输送至容器。可以在各个输送步骤之间进行洗涤。该循环可以进行n次以使引物延伸n个核苷酸，从而检测长度为n的序列。例如，可以容易地适于与通过本公开的方法生产的检测装置一起使用的示例性SBS程序、试剂和检测组分在例如Bentley等人，Nature 456:53-59(2008)，WO 04/018497；WO 91/06678；WO 07/123744；美国专利号7,057,026；7,329,492；7,211,414；7,315,019或7,405,281，以及美国专利申请公开号2008/0108082 A1中进行了描述，其各自通过引用并入。可从Illumina,Inc.(San Diego,CA)商购获得的SBS方法也有用。
一些SBS实施例包括检测将核苷酸并入延伸产物后释放的质子。例如，基于对释放的质子的检测的测序可以使用可从ThermoFisher(Waltham,MA)商购获得或在美国专利申请公开号2009/0026082 A1；2009/0127589 A1；2010/0137143 A1；或2010/0282617 A1中描述的试剂和电检测器，其各自通过引用并入本文。
可以使用其他测序程序，例如焦磷酸测序。焦磷酸测序法检测当核苷酸并入与模板核酸链杂交的新生引物中时，无机焦磷酸盐(PPi)的释放(Ronaghi等人，AnalyticalBiochemistry 242(1),84-9(1996)；Ronaghi,Genome Res.11(1),3-11(2001)；Ronaghi等人，Science 281(5375),363(1998)；美国专利号6,210,891；6,258,568和6,274,320，其各自通过引用并入本文)。在焦磷酸测序中，释放的PPi可以通过ATP硫酸化酶转化为三磷酸腺苷(ATP)来检测，所得ATP可以通过荧光素酶产生的光子进行检测。因此，可通过配置为使用本文阐述的装置和方法扫描容器的发光检测系统来监测该测序反应。
连接测序反应也有用，包括例如在Shendure等人，Science 309:1728-1732(2005)；美国专利号5,599,675；或美国专利号5,750,341中描述的那些，其各自通过引用并入本文。一些实施例可以包括杂交测序呈现，例如在Bains等人，Journal of TheoreticalBiology 135(3),303-7(1988)；Drmanac等人，Nature Biotechnology 16,54-58(1998)；Fodor等人，Science 251(4995),767-773(1995)；或WO 1989/10977中所述，其各自通过引用并入本文。在连接测序和杂交测序两种程序中，与核酸模板杂交的引物通过寡核苷酸连接进行重复的延伸循环。通常，寡核苷酸经荧光标记并且可以进行检测以确定模板的序列，例如，使用本文阐述的扫描装载或方法。
一些实施例可以利用涉及实时监测DNA聚合酶活性的方法。例如，可以通过带有荧光团的聚合酶和γ-磷酸标记的核苷酸之间的荧光共振能量转移(FRET)相互作用或零模式波导(ZMW)来检测核苷酸并入。例如，可以进行修改用于本文阐述的装置或方法中的用于通过FRET和/或ZMW检测进行测序的技术和试剂在例如Levene等人Science 299,682-686(2003)；Lundquist等人Opt.Lett.33,1026-1028(2008)；Korlach等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105,1176-1181(2008)；或美国专利号7,315,019；8,252,911或8,530,164中进行了描述，其公开内容通过引用并入本文。
上述测序方法的步骤可以循环进行。例如，可以重复SBBTM方法的检查和延伸步骤，以便在每个循环中检查单个的下一正确核苷酸(即，下一个正确的核苷酸是与模板核酸中紧邻模板中与杂交引物的3'末端杂交的碱基的5'定位的核苷酸正确结合的核苷酸)，随后将单个的下一正确核苷酸添加到引物中。可以进行本文阐述的任何循环数量的测序方法，包括例如至少1、2、5、10、20、25、30、40、50、75、100、150个或更多个循环。可替代地或另外，进行不超过150、100、75、50、40、30、25、20、10、5、2或1个循环。
可以使用多种已知方法中的任何一种将待测序的核酸模板添加到容器中。在一些实施例中，要对单个核酸分子测序。可以将核酸分子输送至容器，并且可以任选地附着于容器中的表面。在一些实施例中，对该分子进行单分子测序。可替代地，可以制备核酸的多个拷贝，并且可以对所得整体进行测序。例如，可以使用下面进一步详细阐述的技术在表面(例如，在流动池的内壁)上扩增核酸。
在多重实施例中，对多种不同的核酸分子(即具有多种不同序列的群体)进行测序。所述分子可以任选地附着于容器中的表面。核酸可以附着在表面上的独特位点上，并且在空间上彼此区分的单个核酸分子可以并行测序。可替代地，可以在表面上扩增核酸以产生多个表面附着的整体。这些整体可以在空间上区分并进行并行测序。
本文阐述的方法可以在容器中使用多种扩增技术中的任何一种。可以使用的示例性技术包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、滚环扩增(RCA)、多重置换扩增(MDA)、桥式扩增或随机引物扩增(RPA)。在特定实施例中，可将一种或多种用于扩增的引物附着于容器中的表面。在此类实施例中，表面附着的引物沿着模板核酸的延伸将导致模板的拷贝附着在表面上。在固体支撑件上产生一个或多个位点的方法(其中每个位点均附接特定核酸模板的多个拷贝)可以称为“聚类”方法。
在PCR实施例中，用于扩增的一种或两种引物可附着于表面。利用两种附着引物的形式通常称为桥式扩增，因为双链扩增子在两个附着的引物之间形成了桥样结构，该结构位于已复制的模板序列的侧翼。可用于桥式扩增的示例性试剂和条件在例如美国专利号5,641,658或7,115,400；美国专利公开号2002/0055100 A1、2004/0096853 A1、2004/0002090A1、2007/0128624 A1或2008/0009420 A1中进行了描述，其各自通过引用并入本文。PCR扩增也可以用附着于表面的扩增引物和溶液中的第二引物中的一种进行。使用一种固相附着引物和液相引物的组合的示例性形式称为引物步移，并且可以如美国专利号9,476,080中所述进行，该专利通过引用并入本文。另一个实例是乳液PCR，其可以如例如在Dressman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:8817-8822(2003)，WO 05/010145或美国专利公开号2005/0130173 A1或2005/0064460 A1中所述那样进行，其各自通过引用并入本文。
RCA技术可以用于本文阐述的方法中。可以在RCA反应中使用的示例性试剂和RCA产生扩增子的原理在例如Lizardi等人，Nat.Genet.19:225-232(1998)或美国专利申请公开号2007/0099208 A1中有描述，其各自通过引用并入本文。用于RCA的引物可以是在溶液中或附着于流动池的表面上。
MDA技术也可以用于本公开的方法中。用于MDA的一些试剂和有用条件在例如Dean等人，Proc Natl.Acad.Sci.USA 99:5261-66(2002)；Lage等人，Genome Research 13:294-307(2003)；Walker等人，Molecular Methods for Virus Detection,Academic Press,Inc.,1995；Walker等人，Nucl.Acids Res.20:1691-96(1992)；或美国专利号5,455,166；5,130,238；或6,214,587中有描述，其各自通过引用并入本文。用于MDA的引物可以是在溶液中或附着于容器中的表面上。
在特定实施例中，可以使用以上例示的扩增技术的组合。例如，RCA和MDA可以组合使用，其中RCA用于在溶液中产生多联体扩增子(例如使用液相引物)。然后可以使用附着于容器中的表面的引物将扩增子用作MDA的模板。在该实例中，在RCA和MDA组合步骤之后产生的扩增子将附着于容器中。扩增子通常将包含靶核苷酸序列的多联体重复序列。
在本文的方法或组合物中使用的核酸模板可以是DNA，例如基因组DNA、合成DNA、扩增DNA、互补DNA(cDNA)等。也可以使用RNA，例如mRNA、核糖体RNA、tRNA等。核酸类似物也可用作本文的模板。因此，本文使用的核酸的混合物可以源自生物学来源、合成来源或扩增产物。本文使用的引物可以是DNA、RNA或其类似物。
可以从中获得核酸的示例性生物包括，例如，来自哺乳动物的生物，例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、有蹄类动物、马、绵羊、猪、山羊、牛、猫、狗、灵长类动物、人或非人灵长类动物；植物，如拟南芥(Arabidopsis thaliana)、玉米、高粱、燕麦、小麦、水稻、油菜或大豆；藻类，如莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)；线虫，如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)；昆虫，如黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)、蚊子、果蝇、蜜蜂或蜘蛛；鱼，如斑马鱼；爬行动物；两栖动物，如青蛙或非洲爪蟾(Xenopus laevis)；盘基网柄菌(dictyostelium discoideum)；真菌，如卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)；酵母菌，酿酒酵母(Saccharamoyces cerevisiae)或裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；或恶性疟原虫(plasmodium falciparum)。核酸也可以源自原核生物，例如细菌，大肠杆菌(scherichia coli)、葡萄球菌(staphylococci)或肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae)；古细菌；病毒，如丙型肝炎病毒或人免疫缺陷病毒毒；或类病毒。核酸可以源自上述生物的均质培养物或群体，或者可替代地源自例如群落或生态系统中几种不同生物的集合。可以使用本领域已知的方法分离核酸，包括例如在Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring HarborLaboratory,New York(2001)中或在Ausubel等人，Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Baltimore,Md.(1998)中描述的那些，其各自通过引用并入本文。可以从这些生物中获得细胞、组织、生物流体、蛋白质和其他样品，并使用本文阐述的装置或方法对其进行检测。
模板核酸可以从制备方法获得，例如基因组分离、基因组片段化、基因克隆和/或扩增。模板可以从扩增技术获得，例如聚合酶链反应(PCR)、滚环扩增(RCA)、多重置换扩增(MDA)等。用于核酸分离、扩增和片段化以产生用于在阵列上分析的模板的示例性方法在美国专利号6,355,431或9,045,796中有阐述，其各自通过引用并入本文。扩增也可以使用在Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd edition,Cold SpringHarbor Laboratory,New York(2001)中或在Ausubel等人，Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley and Sons,Baltimore,Md.(1998)中描述的方法进行，其各自通过引用并入本文。
本公开还提供了一种检测装置，其包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述壁在内表面和外表面之间具有多个离散触点，其中所述内表面接触所述内腔，并且其中所述多个离散触点占据扫描维度x上的长度l；(b)透射表面；(c)预载荷，其配置为推动所述容器外表面上的离散触点接触所述透射表面，任选地所述透射表面的区域在扫描维度x上的最大长度可以比长度l短；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述透射表面在扫描维度x上滑动；和(e)检测器，其配置成通过透射表面从离散触点获取信号。
如本文的几个实施例中所例示的，光信号可以通过光信号可透过的透射表面转发到检测装置。物镜用作光信号从容器到检测器的有用发射器。在一些实施例中，发射器是透镜阵列。阵列中的透镜可以配置为从xy平面的不同区域收集信号(或将能量引导至xy平面的不同区域)。可以将透镜排列成从xy平面的连续区域收集信号，或者可替代地，观测到的区域可以由观测该区域时未观测到的间隙区隔开。在一些实施例中，容器包括配置成通过透镜阵列观测的位点阵列。可以将每个透镜配置为同时观测位点阵列中的一个或多个位点。例如，每个透镜均可配置成观测位点阵列中的至少1、4、9、16、25、36、49、64、81、100个或更多个位点。可替代地或另外，每个透镜均可配置成观测位点阵列中的至多100、81、64、49、36、25、16、9、4或1个位点。因此，提供了一个实施例，其中每个透镜均配置为观测单个位点。
透镜阵列中的每个透镜都可以与自身光具组对准，以将辐射引导至一个或多个检测器。可替代地，可以将多个透镜组合成共同的光具组，以将辐射引导至一个或多个检测器。光具组可以包括多种光学部件中的任何一种，包括但不限于：用于使来自位点阵列的信号准直的准直透镜，用于光谱分离辐射的分色元件；以及用于将来自位点的辐射聚焦到检测器的聚焦透镜。在美国专利号9,581,550中提供了透镜阵列和通过透镜观测的位点阵列的示例性配置，所述专利通过引用并入本文。例如，阵列中的位点可以是零模波导(ZMW)。
对于要发射的能量或信号，可以视情况使用其他发射器。例如，透射表面可以传导电信号、热信号、磁信号、压力信号、音频信号等。临时电触点如弹针式(pogo pin)可用于在透射表面和容器之间发射电信号。本文阐述的装置中存在的发射器可以发射各种形式的能量，包括但不限于上述信号。
在特定实施例中，容器的透射表面或内表面包括电子检测器，例如场效应晶体管(FET)或互补金属氧化物半导体(CMOS)。特别有用的电子检测器包括，例如，用于核酸测序应用的那些，如美国专利申请公开号2009/0026082 A1；2009/0127589 A1；2010/0137143A1；或2010/0282617 A1中所述的用于检测质子的那些，所述专利各自通过引用并入本文。用于检测光信号的电子检测器也有用，包括例如美国专利公开号2009/0197326 A1；2015/0293021 A1；2016/0017416 A1；或2016/0356715 A1中阐述的那些，所述专利各自通过引用并入本文。
已经在用于核酸测序反应的上下文中例示了本公开的装置和方法。所述装置和方法也可以用于其他分析应用。通常，在扫描显微镜中进行的分析应用可以应用于本公开的装置和方法。例如，所述方法或装置可以配置为扫描用于分析酶活性，配体与受体的结合，互补核酸彼此的结合，核酸中突变(例如单核苷酸多态性(SNP))的存在，RNA物质的表达水平的微阵列。通过光学标记如荧光团检测的微阵列特别适用。可以使用本文的方法或装置检测较大的生物样品，例如细胞或组织。同样，利用光学检测到的探针或染剂的检测方式特别适用。其他用途包括对制成品的评估，通过显微镜扫描对其质量或其他特征进行评估。示例性产品包括但不限于计算机芯片、传感器、电子部件和其他微型制造或纳米制造的设备。可以修改分子诊断领域中已知的测试，以用于本文阐述的装置或方法中，例如结合测定法(例如酶联免疫吸附测定法(ELISA))、实时聚合酶链反应测定法等。
本文在检测反应的上下文中阐述的装置和方法可以容易地进行修改以用于制备方法中。在特定实施例中，本公开提供了反应器装置。反应器装置可以包括：(a)容器，其具有内腔和壁，其中所述壁具有内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；(b)参考表面，其与能量源形成结构环；(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面在扫描维度上滑动；和(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述能量源的能量引导至所述内表面或所述内腔。
还提供了一种在容器中进行反应的方法。该方法可以包括(a)将容器沿反应器装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含反应物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与能量源形成结构环；并且(b)沿着所述容器将来自所述能量源的能量引导至不同位置的分析物处，其中在将能量引导至反应物的期间，所述容器被所述预载荷推到参考表面，从而在所述容器中进行反应。
进行反应的方法可包括(a)在向所述容器的第一部分施加预载荷的同时将能量从反应器装置传递到容器中的第一反应物子集，其中所述预载荷将所述第一反应物子集定位成占据反应区的xy平面，其中未向所述容器的第二部分施加预载荷；(b)平移所述容器以将第二反应物子集定位在所述反应区的xy平面中；并且(c)在向所述容器的第二部分施加所述预载荷的同时将能量从所述反应器装置传递到容器中的第二分析物子集，其中所述预载荷将所述第二分析物子集定位成占据所述xy平面，其中未向所述容器的第一部分施加预载荷，从而在所述容器中进行反应。
可以在本文的装置中使用的示例性能量源包括但不限于辐射源，如激光器、发光二极管(LED)、灯、微波源或x射线发生器；电源；离子束源，如双等离子管；电子发射器，如热灯丝或空心阴极；电流源；或电压源。
在本申请全篇，引用了各种出版物、专利和/或专利申请。这些文件的公开内容通过引用整体并入本申请中。
术语“包括”在本文中旨在是开放式的，不但包括所列举的要素，而且还包括任何其他要素。
如本文所用，术语“每一个”在涉及项目集合时，旨在标识该集合中的单个项目，但不一定指集合中的每一项。如果明确的公开内容或上下文另有明确规定，则可能出现例外。
描述了许多实施例。然而，将理解，可以进行各种修改。因此，其他实施例在所附权利要求的范围内。

Claims (39)

1.一种检测装置，其包括
(a)容器，其包括内腔和壁，其中所述壁包括内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；
(b)参考表面，其与检测器形成结构环，其中所述参考表面相对于所述检测器保持旋转固定；
(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；
(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面并且沿所述预载荷在扫描维度上滑动，同时所述参考表面相对于所述检测器保持旋转固定；和
(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述内表面或所述内腔的信号引导至所述检测器。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述预载荷配置为在所述容器上产生拉力或推力。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的装置，其中所述预载荷与所述容器的接触区域不大于所述参考表面与所述容器之间的接触区域。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述预载荷包括配置为接触所述容器的可压缩材料或至少一个配置为接触所述容器的滚珠轴承。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述扫描维度处于笛卡尔坐标系的xy平面。
6.根据权利要求5所述的装置，其还包括配置为改变所述发射器和所述参考表面在所述笛卡尔坐标系的z维度上的相对位置的z致动器。
7.根据权利要求5-6中任一项所述的装置，其中所述扫描维度沿xy平面的x维度为线性。
8.根据权利要求7所述的装置，其还包括配置为改变所述容器和所述参考表面沿y维度的相对平移位置的y致动器。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的装置，其中所述外表面在扫描维度x上具有长度l，其中所述参考表面上的接触区域在所述扫描维度x上的最大长度比长度l短。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的装置，其中所述扫描维度是xy平面上的弧形路径。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的装置，其中所述发射器包括透镜阵列，其中所述阵列中的每个透镜均配置为观测所述xy平面上的离散区域。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述透镜阵列中的每个透镜均配置为观测所述容器中存在的位点阵列中的单个位点。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的装置，其中所述扫描致动器包括配置为与所述容器上的穿孔相互作用的齿轮。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的装置，其中所述扫描致动器包括配置成与所述容器的磁性或铁磁部件相互作用的磁线性驱动器。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中所述信号包括辐射，并且其中所述发射器包括光学物镜。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述参考表面围绕所述物镜的开口。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述预载荷与所述容器的接触区域与围绕所述开口的参考表面相对。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的装置，其还包括与所述参考表面形成结构环的辐射源。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述辐射源配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，引导能量通过所述发射器，然后到达所述内表面或所述内腔。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的装置，其中所述容器包括具有与所述内腔流体连通的入口和出口的流动池，并且其中所述壁的内表面包括不同的核酸位点的阵列。
21.一种使用根据权利要求1-20中任一项所述的装置扫描容器的方法，其包括
(a)将容器沿检测装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含分析物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与检测器形成结构环，其中在所述平移期间，所述参考表面相对于所述检测器保持旋转固定；并且
(b)使用所述检测器沿着所述容器在不同位置检测所述分析物，其中在所述检测期间所述容器被预载荷推到所述参考表面，从而扫描所述容器。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述参考表面在所述平移期间的任何时间都只接触所述容器长度的一部分。
23.根据权利要求21-22中任一项所述的方法，其中所述信号包括由所述分析物中的至少一种产生的光信号。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述检测装置还包括配置成将来自所述内腔的光信号发射到所述检测器的物镜。
25.根据权利要求24所述的方法，其还包括通过改变所述物镜和所述参考表面之间的相对距离而使所述物镜聚焦。
26.根据权利要求24-25中任一项所述的方法，其中所述物镜通过所述参考表面中的开口观测所述容器。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述预载荷与所述容器的接触区域与所述参考表面围绕所述开口的区域相对。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中所述平移包括沿线性方向或弧形方向改变所述容器和所述参考表面的相对平移位置。
29.根据权利要求21-28中任一项所述的方法，其中所述平移包括使旋转齿轮与所述容器上或容纳所述容器的盒上的穿孔接触。
30.根据权利要求21-29中任一项所述的方法，其中所述平移包括线性致动器与所述容器上或容纳所述容器的盒上的磁性或铁磁材料相互作用。
31.根据权利要求21-30中任一项所述的方法，其中在所述平移期间所述容器被预载荷推动到所述参考表面。
32.根据权利要求21-31中任一项所述的方法，其中所述检测包括检测附着于所述壁的内表面的分析物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述分析物在所述壁的内表面上形成位点阵列。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述检测装置还包括配置成将来自所述位点阵列的光信号发射到所述检测器的透镜阵列。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述透镜阵列中的每个透镜均配置为观测位点阵列中的单个位点。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述检测包括分辨以至少100个位点/cm2的密度存在的阵列的位点。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在对所述位点处的核酸测序的方法中进行所述容器的扫描。
38.一种包括根据权利要求1-20中任一项所述的装置的反应器装置，其包括
(a)容器，其包括内腔和壁，其中所述壁包括内表面和外表面，其中所述内表面接触所述内腔；
(b)参考表面，其与能量源形成结构环，其中所述参考表面相对于所述能量源保持旋转固定；
(c)预载荷，其配置为推动所述容器的外表面接触所述参考表面上的区域；
(d)扫描致动器，其配置为使所述容器沿所述参考表面并且沿所述预载荷在扫描维度上滑动，同时所述参考表面相对于所述能量源保持旋转固定；和
(e)发射器，其配置成当所述容器的外表面受所述预载荷推动与所述参考表面接触时，将来自所述能量源的能量引导至所述内表面或所述内腔。
39.一种使用根据权利要求38所述的装置在容器中进行反应的方法，其包括
(a)将容器沿反应器装置的参考表面平移，其中所述容器包括内腔和壁，其中所述内腔包含反应物，其中在所述平移期间所述参考表面接触所述容器的至少一部分，并且其中所述参考表面与能量源形成结构环，其中在所述平移期间，所述参考表面相对于所述能量源保持旋转固定；并且
(b)沿着所述容器将来自所述能量源的能量引导至不同位置的反应物处，其中在将所述能量引导至所述反应物的期间，所述容器被预载荷推到参考表面，从而在所述容器中进行反应。
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