CN111166756A - 20（S）-人参皂苷-Rg3在逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性中的用途 - Google Patents
20（S）-人参皂苷-Rg3在逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种20(S)人参皂苷‑Rg3在逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性中的用途。研究发现20(S)人参皂苷‑Rg3通过抑制Wnt/β‑catenin信号通路和抑制LncRNA NKILA，从而抑制MGMT基因的表达，显著逆转胶质瘤细胞MGMT介导的对替莫唑胺的耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡，为胶质瘤患者的治疗起到了十分积极的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学物质的新用途，特别是涉及一种提供20(S)-人参皂苷-Rg3在制备逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性的药物中的用途。
背景技术
20(S)-人参皂苷-Rg3(Ginsenoside Rg3)，分子式C42H72O13，分子量785.01g/mol，CAS 号：14197-60-5，从人参中分离出来的四环三萜皂苷单体。
胶质瘤是成人最常见的中枢神经系统原发性恶性脑肿瘤。目前，手术配合术后辅助放疗化疗是胶质瘤患者的首选方案。替莫唑胺(TMZ)是胶质瘤患者的一线化疗药物。尽管如此，胶质瘤的预后仍很差，高级别胶质瘤中位生存期仅为14.6个。替莫唑胺通过对DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基化，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。然而，DNA修复蛋白MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶)通过去除甲基加合物来逆转TMZ的作用。因此，MGMT介导胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药性。再者，临床研究证明，MGMT低表达的患者对TMZ化疗较为敏感，这证明了MGMT的表达仍然是胶质瘤化疗耐药的主要原因。因此，胶质瘤细胞中MGMT表达的降低可能有助于克服对替莫唑胺的耐药性。.胶质瘤的快速复发和TMZ耐药是治疗的主要难点。因此，迫切需要寻找胶质瘤治疗的新疗法。
Wnt/β-catenin信号通路在包括胶质瘤在内的多种类型恶性肿瘤的发生、发展中起着举足轻重的作用。抑制β-catenin表达水平和转录因子TCF/LEF1表达水平对于Wnt/β-catenin信号传导，导致Wnt/β-catenin信号传导活性的下调。靶向Wnt/β-catenin通路是胶质瘤的一种新的治疗策略。现有技术中尚未出现关于20(S)-人参皂苷-Rg3与Wnt/β-cateni信号通路之间的关系的报道。
NKILA是近年发现的一种非编码长链RNA(LncRNA)，具有调控基因表达的作用，但是NKILA在胶质瘤中的作用尚无文献报道，更没有NKILA和MGMT所介导的胶质瘤耐药性的研究报道。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供20-(S)人参皂苷-Rg3在逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性中的用途，用于解决现有技术中胶质瘤对替莫唑胺的耐药性的问题。
基于实验发明人发现了20(S)人参皂苷-Rg3抑制Wnt/β-catenin/MGMT途径，抑制NKILA，从而抑制MGMT基因表达，并在体外和体内增强胶质瘤细胞对TMZ的化疗敏感性。
所述20(S)-人参皂苷-Rg3为现有物质，可以市购。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性的逆转剂中的用途。
所述制备逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性包括：提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；和/或降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备诱导胶质瘤细胞在化疗药物的作用下周期阻滞或凋亡的诱导剂中的用途。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备提高胶质瘤对化疗药物敏感性的促进剂中的用途。
所述提高是指与未施用20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐、而只施用胶质瘤化疗药物相比。
进一步地，所述逆转剂、诱导剂以及促进剂并非20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐单独作用于肿瘤细胞实现其作用，而是在肿瘤细胞在化疗药物的作用下实现。
进一步地，上述化疗药物是指选自替莫唑胺(temozolomide,TMZ)；或者其他化疗药物。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备阻滞Wnt/ β-catenin信号通路的阻滞剂中的用途。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制MGMT 基因表达的抑制剂中的用途。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制 LncRNA NKILA表达的抑制剂中的用途。
抑制MGMT基因表达包括但不限于：抑制MGMT基因活性，或者抑制MGMT基因转录或表达、抑制MGMT蛋白水平。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制MGMT 合成的抑制剂中的用途。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备促进DNA 分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基化的促进剂中的用途。
所述DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基化是在DNA分子在化疗药物的作用下实现的；而非单独施加20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐就可以实现的过程。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备具有以下任意一项或者多项作用的药物中的用途：提高胶质瘤细胞凋亡率、降低胶质瘤细胞存活力、和/或降低胶质瘤细胞存活率。
所述提高是指与未施用20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐、而只施用胶质瘤化疗药物相比。
所述降低是指与未施用20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐、而只施用胶质瘤化疗药物相比。
20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐可以是上述逆转剂、诱导剂、促进剂、阻滞剂、MGMT基因表达的抑制剂、MGMT合成的抑制剂或其他制剂中的唯一有效成分或者有效成分之一。
本发明的另一方面提供了20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐与胶质瘤化疗药物联合用于制备胶质瘤化疗药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种胶质瘤治疗药物组合物，包括治疗有效量的20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他胶质瘤化疗药物。
进一步地，上述胶质瘤化疗药物是指选自替莫唑胺(temozolomide,TMZ)。
联合治疗的药物可以是以下形式中的任意一种：
一)将20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐，与其他胶质瘤治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。
当其他胶质瘤治疗药物为化学药物时，给药形式可以比较丰富，可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化学药物的已知给药途径给药。所述胶质瘤化疗药可以是替莫唑胺(temozolomide,TMZ)。
进一步地，所述20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐用于提高胶质瘤细胞对胶质瘤化疗药物的敏感性。
所述提高是指与未施用20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐、而只施用胶质瘤化疗药物相比。
进一步地，所述20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐用于降低胶质瘤细胞或肿瘤对胶质瘤化疗药物的耐药性。
所述降低是指与未施用20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐、而只施用胶质瘤化疗药物相比。
二)将20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐，和其他胶质瘤治疗药物配置成复方制剂，在将20(S)-人参皂苷-Rg3抑制剂或其药学上可接受的盐和其他胶质瘤治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
本发明的另一方面提供了一种非治疗性的抑制胶质瘤细胞的生长方法，包括：在20(S)- 人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐以及化疗药物的存在下，体外培养胶质瘤细胞，达到抑制胶质瘤细胞生长的目的。
本发明的另一方面提供了一种胶质瘤的治疗方法，为向对象施用20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐以及至少一种具有胶质瘤治疗药物。
药物可以在接受胶质瘤治疗前、中、后向对象施用。
上述药物、各种制剂或者方法主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。所述对象也可以是罹患胶质瘤的患者或者期待治疗的胶质瘤的个体。或者所述对象为胶质瘤患者或者期待治疗胶质瘤的个体的胶质瘤细胞。
上述胶质瘤细胞可以为离体胶质瘤细胞或者体内胶质瘤细胞。
上述“药学可接受的盐”是指20(S)-人参皂苷-Rg3与酸或者见形成的适合用于药物的盐，包括有机盐和无机盐。优选的盐是指与20(S)-人参皂苷-Rg3与酸形成的盐。酸或者件具体可列举如下：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥铂酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，钠、钾等无机碱等。
上述20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐、或者其他药物、药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括：口服、瘤内、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉、或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固定剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠、磷酸二钙、或与下述成分混合： (a)填料或者增容剂：例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂：例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡络烷酮、蔗糖或者阿拉伯胶；(c)保湿剂：例如：甘油；(d)崩解剂：例如琼脂、碳酸钙、淀粉、硅酸盐、或碳酸钠；(e)缓溶剂：例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高龄土；(i)润滑剂：滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备。可以采用本领域的公知材料制备。
用于口服给药的液体剂型可包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆、酊剂。除了活性化合物意外，液体剂型可包含本领域中常规的惰性吸收剂，如水或者其他溶剂、增溶剂、乳化剂，例如乙醇、异丙醇，丙二醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，特别是棉籽油，花生油，橄榄油、芝麻油等或者这些物质的混合。
如上所述，本发明的20-(S)人参皂苷-Rg3在逆转胶质瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性中的用途，具有以下有益效果：
能够抑制MGMT基因的表达，抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制LncRNA NKILA，通过抑制MGMT修复TMZ对DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基化，显著逆转胶质瘤细胞对TMZ的耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡。
附图说明
图1a显示为本发明实施例1的3种胶质瘤细胞系加入20(S)-人参皂苷-Rg3后的存活率
图1b显示为本发明实施例1的3种胶质瘤细胞系加入TMZ后的存活率
图1c显示为本发明实施例2的3种胶质瘤细胞系的实验组和对照组的MGMT mRNA水平
图1d显示为本发明实施例2的3种胶质瘤细胞系的实验组和对照组的MGMT蛋白水平
图1e显示为本发明实施例2的3种胶质瘤细胞系的实验组和对照组免疫印迹分析结果图
图1f显示为本发明实施例2的3种胶质瘤细胞系的实验组免疫细胞化学实验结果图
图2显示为本发明实施例3蛋白印迹分析Wnt/β-catenin信号通路中相关蛋白的表达结果图
图3a显示为本发明实施例4中T98细胞系在24h\48h\72h在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ时的细胞存活率
图3b显示为本发明实施例4中U118细胞系在24h\48h\72h在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ时的细胞存活率
图3c显示为本发明实施例4中GBM-XX细胞系在24h\48h\72h在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ时的细胞存活率
图3d显示为本发明实施例4中3种细胞系在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ时流式细胞分析结果图
图3e显示为本发明实施例4的3种细胞系在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ时流式细胞分析统计结果(细胞凋亡率)图
图3f显示为本发明实施例4中T98细胞系在对照组、添加20(S)-人参皂苷-Rg3、TMZ以及20(S)-人参皂苷-Rg3+TMZ中细胞凋亡相关蛋白的蛋白印迹分析结果图
图4a显示为本发明实施例5中小鼠单独使用TMZ以及同时使用20(S)-人参皂苷 -Rg3+TMZ4周内的肿瘤体积大小
图4b显示为本发明实施例5中小鼠单独使用TMZ以及同时使用20(S)-人参皂苷 -Rg3+TMZ4周内的肿瘤重量
图4c显示为本发明实施例5中小鼠单独使用TMZ以及同时使用20(S)-人参皂苷 -Rg3+TMZ4周肿瘤细胞中MGMT蛋白的蛋白印迹实验结果图
图5a显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤患者的性别的相关结果图
图5b显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤患者的年龄的相关结果图
图5c显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤病理级别的相关结果图
图5d显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤患者的复发相关结果图
图5e显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤患者总生存期相关结果图
图5f显示为本发明实施例6中NKILA与胶质瘤患者MGMT表达的相关结果图
图6a显示为本发明实施例6中T98G细胞系实验组和对照组在20(S)-人参皂苷-Rg3处理后NKILA、MGMT的表达情况结果图
图6b显示为本发明实施例6中U118细胞系实验组和对照组在20(S)-人参皂苷-Rg3处理后NKILA、MGMT的表达情况结果图
图6c显示为本发明实施例6中GBM-XX细胞系实验组和对照组在20(S)-人参皂苷-Rg3 处理后NKILA、MGMT的表达情况结果图
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
表1试剂和化学品
以下实施例中涉及的基本实验原理如蛋白印迹实验、Western印迹法、PCR、RT-PCR、流式细胞分析实验、免疫荧光实验等利用现有技术中的试剂和原理，在此不再赘述。
实施例1 20(S)-人参皂苷-Rg3和TMZ对胶质瘤的毒性作用
GBM-XX是来源于世界卫生组织IV级胶质瘤患者手术标本的原代细胞株，按照本院伦理委员会批准的方案进行切除，并得到患者事先知情同意。培养基由DMEM(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德市的生命技术/Gibco公司)和10％胎牛血清(FBS；生命技术/Gibco，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国)，100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，格兰德岛，纽约州)。细胞以1×105细胞/毫升接种。培养条件：温度37℃、5％CO2和100％湿度。
将T98G，U118和GBM-XX细胞以5000个细胞/孔接种在96孔平底板中，在补充有10％FBS的DMEM中培养，然后用递增浓度(0、60、120、240、360和480μM)的20(S) 人参皂苷-Rg3、(0、75、150、300、450和600μM)TMZ以及DMSO(对照)处理。72小时后，每孔100μl培养基中加入10μl CCK-8混合试剂，37℃孵育2小时。用分光光度计在450nm 处测量光密度(OD)。
MTT法显示20(S)-人参皂苷-Rg3和TMZ对多种胶质瘤细胞系表现出浓度依赖性杀伤作用，IC50(半数抑制浓度)值分别约为200μM和250μM(图1a，1b)。
为了避免单一试剂的明显细胞毒性，因此使用20(S)-人参皂苷-Rg3浓度为100μM和 TMZ浓度为100μM进行以下研究。
实施例2 20(S)-人参皂苷-Rg3对MGMT的表达产生影响
用20(S)-人参皂苷-Rg3(100μM)处理T98G，U118和GBM-XX 72小时。
mRNA测定：根据制造商的方案使用TRIzol(TaKaRa，大连，中国)从细胞系中提取总RNA。对于mRNA分析，使用引物-脚本一步法RT-PCR试剂盒(TaKaRa，大连，中国)将 RNA逆转录为cDNA。使用SYBR预混剂橡皮擦试剂盒(TaKaRa，大连，中国)通过RT-PCR 扩增cDNA模板。GAPDH被用作内部对照。实时PCR一式三份进行。使用的引物序列如下：对于GAPDH引物如下；SEQ ID NO1.:5'-gtcaacggattggtctggtatt-3'(正向)和SEQ ID NO2.:5'-agtctgggggcagtgat-3'(反向)；MGMT引物如下：SEQ ID NO3.:5′ -gttatgaatgtaggagcccttatg-3′(正向)，SEQ ID NO4.:5′-tgacaacgggaatgaagtaatg-3′(反向)。结果如图1c所示，20(S)-人参皂苷-Rg3显著抑制了胶质瘤细胞系的MGMT水平。
蛋白质分析：用免疫印迹法测定MGMT的表达(n＝4)。与对照组比较p<0.001。免疫印迹显示T98G，U118和GBM-XX中的所有细胞均为MGMT阳性，而20(S)-人参皂苷-Rg3 (100μmol/L作用72小时)处理后，所有胶质瘤细胞系中MGMT表达均受到明显抑制(图 1d，1e)。另外，免疫细胞化学的结果与蛋白质印迹的结果相似(图1f)。
实施例3 20(S)-人参皂甙-Rg3通过调节Wnt/β-catenin途径抑制胶质母细胞瘤中MGMT 的表达
用20(S)人参皂苷-Rg3(100μM)处理T98G，U118和GBM-XX 72小时，测定Wnt/β-catenin 通路相关蛋白。
蛋白质印迹分析细胞用PBS洗涤，然后用RIPA裂解缓冲液(Solarbio，中国)和蛋白酶抑制剂(瑞士罗氏应用科学公司)裂解。使用BCA蛋白质测定试剂盒(BeyotimeBiotechnology，中国)测量蛋白质浓度。将等量的蛋白质进行10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳并转移到PVDF 膜上。随后用5％脱脂牛奶封闭膜2小时，并在4℃下与一抗一起温育过夜。使用的一抗是抗MGMT(1：500，美国Abcam公司)和抗Survivin(1：1000，美国Abcam公司)抗β-catenin，抗CD44，抗C-Jun，抗C-Myc，抗cyclinD1，抗LEF1，抗TCF1/TCF7，抗MMP7，抗Axin2，抗Met，抗PARP，抗caspase3，抗BAX，抗Bcl2，抗cleaved-caspase3，抗-E-cadherin，抗 N--cadherin，抗Vimentin(前述一抗均为：1：1000，Cell Signaling Technology，USA)，抗GAPDH和二抗辣根过氧化物酶标记的山羊抗小鼠或山羊抗兔IgG抗体(1：1000，Beyotime，中国)。所有实验一式三份进行。
结果表明：如图2所示，Wnt信号通路的关键下游效应子β-catenin的表达被20(S)-人参皂苷-Rg3明显抑制；相关的核转录因子LEF1和TCF1/TCF7明显减少。此外，靶基因CD44、C-Jun、C-Myc、cyclinD1、Survivin和MMP7也发生了与MGMT相似的改变，但对 MET和Axin-2无明显影响。
实施例4 20(S)-人参皂苷-Rg3增强替莫唑胺介导的化疗
将T98G，U118和GBM-XX细胞以5×103/孔的密度接种在96孔板中。细胞贴壁12小时后，用TMZ(100μM)或/和20(S)-人参皂苷-Rg3(100μM)或DMSO作为对照处理它们 72小时。
在指定的时间点(24小时，48小时，72小时)使用细胞计数试剂盒-8溶液(CCK-8)测定法(Dojindo，日本)分别评价细胞活力和增殖。按照制造商的说明书将细胞与10μlCCK-8 溶液孵育1小时。通过使用酶标仪(BioTek，Winooski，VT，USA)在450nm处测量光密度(OD)来评估数据。
结果表明：20(S)-人参皂苷-Rg3(100μmol/L持续3天本身没有明显的细胞毒性，TMZ(100μmol/L持续3天)单独在细胞系T98G、U118和GBM-XX中不引起明显的细胞毒性，然而，如图3(a、b、c)所示，20(S)-人参皂苷-Rg3在所有三种胶质瘤细胞系中都显著增强 TMZ(100μmol/L持续3天)的细胞毒性。
根据制造商的说明书通过膜联蛋白V-FACS凋亡检测试剂盒(Becton Dickinson)测量细胞凋亡。(20(S)-人参皂苷-Rg3单独处理，TMZ单独处理，20(S)-人参皂苷-Rg3与TMZ联合72小时，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞两次，并在300μl含有5μl Annexin V-FITC的1x结合缓冲液中温育10分钟，然后在25℃在黑暗中用碘化丙啶重悬5分钟。根据制造商的方案在1小时内使用FC 500流式细胞仪(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)分析染色的细胞(含有200,000个细胞/样品)。
流式细胞仪分析中显示了类似的结果。从图3(d，e)可以看出，与对照相比，20(S)-人参皂苷-Rg3(100μmol/L，3天)或替莫唑胺(100μmol/L，3天)单独作用于胶质瘤细胞系时，两者均不能明显诱导细胞凋亡的增加，然而，20(S)人参皂苷-Rg3和TMZ联合应用可以显著增加胶质瘤细胞的凋亡效应。对于T98G细胞，对照组的早期和晚期凋亡百分率分别为5.4％和2.2％，20(S)-人参皂苷-Rg3组为5.4％和2.2％，TMZ组为6.7％和3.0％，而20(S)人参皂苷-Rg3+TMZ组的早期凋亡百分率最高为15.6％，晚期凋亡百分率最高为44.8％ (P<0。05)。在U118和GBM-XX细胞系中的结果与T98G一致。
实验48h时，采用蛋白质印迹实验来检测T98G细胞中凋亡相关蛋白的表达变化，包括 BAX,Bcl-2,caspase3,cleaved-caspase3,PARP,cleaved-PARP，结果如图3f所示，20(S)- 人参皂苷-Rg3+TMZ增加胶质瘤细胞系T98G中BAX，cleaved-caspase3，cleaved-PARP的表达，反之降低Bcl-2，caspase3和PARP的表达。说明20(S)人参皂苷-Rg3(100μmol/L连续3d)+TMZ(100μmol/L连续3d)可通过线粒体信号通路诱导胶质瘤细胞凋亡。
实施例5 20(S)-人参皂苷-Rg3与TMZ在裸鼠种植瘤模型中显示协同活性
为了进一步检测20(S)-人参皂苷-Rg3在体内与TMZ协同活性的影响，将U118细胞注射到裸鼠右上肢腋下皮下，7天后，肿瘤达到100毫米左右，小鼠每天用20mg/kg TMZ单独或20mg/kg 20(S)人参皂苷-Rg3+20mg/kg TMZ治疗4周。用游标卡尺每周监测裸鼠肿瘤大小。4周后，处死小鼠，切除肿瘤，称重(n＝6)。*免疫印迹法测定肿瘤组织的MGMT表达水平(n＝3)。*与对照组比较p<0.05。
结果显示：与单独使用TMZ相比，20(S)-人参皂苷-Rg3加TMZ治疗显示出明显抑制的皮下肿瘤生长(图4a，4b)。皮下肿瘤的蛋白质印迹表明肿瘤组织中的MGMT水平被显著抑制(图4c)。表明20(S)-人参皂苷-Rg3与TMZ表现出优越的协同活性。更重要的是， 20(S)-人参皂苷-Rg3和TMZ的组合没有表现出不良后果或明显的毒性，它在裸鼠中耐受性良好。
实施例6肿瘤生物信息学分析
NKILA是近年发现的一种非编码长链RNA(LncRNA)，具有调控基因表达的作用。但是在胶质瘤中，NKILA的作用还未有研究。我们通过对TCGA数据库中的696个胶质瘤的基因表达谱芯片数据进行生物信息学分析，以明确在胶质瘤中，NKILA与肿瘤生物学性状的关系；分析方法包括相关性分析、生存分析、GSEA基因富集分析。我们发现，在胶质瘤中，NKILA与MGMT表达呈正相关，并与胶质瘤的恶性程度呈正相关，与患者的总生存时间呈负相关，同时我们发现，20(S)-人参皂苷-Rg3可以显著抑制NKILA。
统计分析
所有统计分析均使用R语言3.51(The R Foundation for StatisticalComputing)进行。数据表示为平均值±标准差。组间差异采用Student's t检验计算。所有p值均为双侧，p<0.05 认为有统计学意义。
结果如图5a-5f所示，表明：(1)NKILA与胶质瘤患者的年龄、性别无关；(2)NKILA与胶质瘤恶性程度正相关：低级别胶质瘤NKILA表达低，高级别的胶质母细胞瘤NKILA表达高；(3)NKILA与胶质瘤复发有关：原发胶质瘤的NKILA表达低，复发胶质瘤的NKILA 表达高；(4)NKILA和胶质瘤患者的总生存期呈负相关：NKILA高表达组，患者生存较差； NKILA低表达组，患者生存较好；以上四点提示NKILA在胶质瘤中是一个促癌基因和潜在的治疗靶点；(5)NKILA和胶质瘤患者的MGMT表达呈正相关，提示NKILA与胶质瘤的化疗耐药性相关。
在此基础上，我们通过PCR发现，20(S)-人参皂苷-Rg3可以显著抑制三个胶质瘤细胞的NKILA表达，抑制率达到80％左右；同时抑制MGMT的表达，MGMT表达的下降趋势和NKILA下降趋势一致(图6a,b,c)。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (13)
1.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性的逆转剂中的用途。
2.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备提高胶质瘤对化疗药物敏感性的促进剂中的用途。
3.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备诱导胶质瘤细胞在化疗药物的作用下周期阻滞或凋亡的诱导剂中的用途。
4.如权利要求1、2或3中所述的用途，其特征在于，化疗药物选自替莫唑胺。
5.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备阻滞Wnt/β-catenin信号通路的阻滞剂中的用途。
6.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制LncRNANKILA表达的抑制剂中的用途。
7.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制MGMT基因表达的抑制剂中的用途。
8.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备抑制MGMT合成的抑制剂中的用途。
9.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备促进DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基化的促进剂中的用途。
10.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐在制备具有以下任意一项或者多项作用的药物中的用途：提高胶质瘤细胞凋亡率、降低胶质瘤细胞存活力和/或降低胶质瘤细胞存活率。
11.20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐与胶质瘤化疗药物联合用于制备胶质瘤化疗药物中的用途。
12.一种胶质瘤治疗药物组合物，包括治疗有效量的20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他胶质瘤化疗药物。
13.一种非治疗性的抑制胶质瘤细胞的生长方法，包括：在20(S)-人参皂苷-Rg3或其药学上可接受的盐以及化疗药物的存在下，体外培养胶质瘤细胞，达到抑制胶质瘤细胞生长的目的。
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