CN111153870A - 一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法 - Google Patents

一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，该方法是将邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物在吡啶促进剂和单质硫还原剂存在下进行超声反应，得到2‑芳基苯并噁唑衍生物；该方法一锅反应合成，步骤简单，促进剂易于获得、成本低，收率高，对环境友好，有利于工业化生产应用。

Description

一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，具体涉及一种利用吡啶作为促进剂，单质硫作为还原剂，邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物在超声作用下进行环化合成2-芳基苯并噁唑衍生物的方法，属于杂环化合物合成技术领域。
背景技术
芳基苯并噁唑类化合物是一类重要的有机合成和医药合成中间体，可以有效的构建抗癌类药物、抗肿瘤类药物和抗病毒类药物分子的合成片段。
邻硝基苯酚衍生物是一种廉价易得的化工原料。利用邻硝基苯酚衍生物和芳基甲醛衍生物作为初始原料，通过还原/环化一锅法直接制备2-芳基苯并噁唑衍生物的方法具有较好的应用价值。1)采用AgPd/WO2.72纳米复合物作为催化剂，甲酸作为还原剂，1,4-二氧六环作为溶剂(J.Mater.Chem.A,2018,6,23766-237728)报道，具体反应如下反应式1，这类反应使用的贵金属纳米催化剂成本高，不易制备；需要使用大量的有毒溶剂(1mmol邻硝基苯酚需使用6mL溶剂)。2)采用聚乙二醇磺酸催化，如文献(Arab.J.Chem.2017,10,715-725)报道。具体反应如下反应式2，该方法采用的聚乙醇磺酸催化剂不易制备，需要采用特殊方法合成，且需要使用有毒的氯仿作为溶剂，实验步骤繁琐，不利于工业化生产。
反应式1：
Figure BDA0002374774520000011
反应式2：
Figure BDA0002374774520000012
发明内容
针对现有技术2-芳基苯并噁唑衍生物的制备方法存在促进剂难以获得或者使用成本高，反应效率低等不足之处，本发明的目的是在于提供一种由邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物通过串联反应直接构建噁唑环获得2-芳基苯并噁唑衍生物的方法，该方法通过一锅反应合成，步骤简单，且促进剂易于获得、成本低，收率高，对环境友好，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，该方法是邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物在吡啶促进剂和单质硫还原剂存在下进行超声反应，得到2-芳基苯并噁唑衍生物；
所述邻硝基苯酚衍生物具有式1结构：
Figure BDA0002374774520000021
所述芳基甲醛衍生物具有式2结构：
Ar-CHO
式2
所述2-芳基苯并噁唑衍生物具有式3结构：
Figure BDA0002374774520000022
其中，
R1选自氢、卤素取代基或C1～C5烷基；
Ar选自芳基或芳香杂环基。
本发明的R1为邻硝基苯酚衍生物苯环上的取代基团，其可以为氢，或者是其他常见的取代基团，如烷基、卤素取代基等。烷基一般为短链烷基，如C1～C5烷基，烷基可以选择直链烷基或者带支链的烷基，具体如甲基、乙基、异丁基等；卤素如氟、氯或溴等。取代基的位置不限，可以为硝基的邻位、间位或对位。
本发明的Ar为芳基甲醛衍生物中基团，可以选自芳基或芳香杂环基。芳基为苯基或者为苯基衍生的基团，如含常见取代基的苯基，具体如含烷基取代基的苯基或者含卤素取代基的苯基，烷基一般为短链烷基，如C1～C5烷基，烷基可以选择直链烷基或者带支链的烷基，具体如甲基、乙基、异丙基、异丁基等；卤素如氟、氯或溴等，取代基的位置不限，可以为醛基的邻位、间位或对位。芳杂环主要为吡啶基，如4-吡啶基或2-吡啶基。
优选的方案，邻硝基苯酚衍生物与苯甲醛衍生物的摩尔比为1:0.8～1.0；最优选为等摩尔比。邻硝基苯酚衍生物与苯甲醛衍生物两者的理论反应摩尔比为1:1，越接近理论量越有利于提高原子利用率。
优选的方案，邻硝基苯酚衍生物与吡啶的摩尔比为1:0.8～1；最优选为1:1。吡啶主要作为反应促进剂，属于一种有机碱类化合物，大量实验表明在本发明的2-芳基苯并噁唑衍生物合成过程中吡啶具有不可替换性，如常见的有机碱化合物如Et3N、NH2CH2CH2NH2、六亚甲基四胺、BDU、DBN、Urea、TENOH、NMP DBACO等常见有机碱均没有催化作用。
优选的方案，邻硝基苯酚衍生物与单质硫还原剂的摩尔比为1:1.5～2.5。最优选为1:2。单质硫作为还原剂，过多或过少均不利于反应进行。
优选的方案，所述超声反应的超声条件为：超声频率为28KHz～80KHz，功率为40W～80W。较优选的超声反应的超声条件为：超声频率为68KHz，功率为60W。
优选的方案，所述超声反应的温度为40～100℃，时间为40～80min。较优选的超声反应的温度为60～80℃，时间为40～60min。
本发明在优选的超声及温度、时间等条件下进行反应目标产物的收率可以达到94％以上。
本发明提供的由邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物(以苯甲醛衍生物为例进行说明，R2为卤素或烷基)反应合成2-芳基苯并噁唑衍生物的路线如下(反应式3)：
Figure BDA0002374774520000031
反应式3
本发明的2-芳基苯并噻唑衍生物合成过程中主要反应机理如下反应式4(以邻硝基苯酚与苯甲醛之间的反应为例进行说明)：
Figure BDA0002374774520000041
反应式4
从反应式4中可以看出邻硝基苯酚与苯甲醛反应合成2-芳基苯并噻唑衍生物的过程：吡啶利用其富电子氮进攻单质硫，促进环状单质硫的断裂生成含硫负离子的中间体IM1，中间体IM1进攻苯甲醛2的羰基得到中间体IM2，中间体IM2易质子转移转化成酮类中间体IM3，中间体IM3的羰基被邻硝基苯酚1的羟基进攻得到中间体IM4，中间体IM4的硝基被硫还原成亚硝基中间体IM5，中间体IM5的亚硝基与酯在单质硫作用下进行分子内串联加成、消除、环化得到目标产物3。
本发明的2-芳基苯并噁唑衍生物合成过程中无需反应溶剂，吡啶是作为促进剂，促进噁唑环的生成，单质硫主要作为还原剂。
本发明的2-芳基苯并噁唑衍生物合成过程需要在超声作用下进行，采用搅拌等作用下难以使得反应顺利进行。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：
本发明的2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法采用的促进剂易于获得，不需要金属催化剂和有机溶剂，原料和促进剂价廉，成本低，绿色环保。
本发明的2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法在超声及较低的温度下短时间内完成，反应条件十分温和，操作简便安全，有利于工业化生产。
本发明实现了邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物一锅反应高效合成2-芳基苯并噁唑衍生物，反应收率高，底物适应性广。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
条件优化实验：
以下对照实验组1～21均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002374774520000051
具体操作步骤为：在5mL圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯酚(2mmol)、苯甲醛(2mmol)、硫粉、有机碱，所得混合物加热搅拌或者超声反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，乙酸乙酯溶解反应混合物，过滤除去剩余硫粉，气相质谱分析产率。
Figure BDA0002374774520000052
Figure BDA0002374774520000061
TENOH:四乙基氢氧化铵；
DBN:1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯；
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
N.R.:不反应。
上表中实验组1～10考察了各种有机碱促进剂对反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于有机碱促进剂的种类非常敏感，只有使用吡啶作为促进剂才能得促进反应顺利进行。
上表中实验组10～12考察了反应温度条件对超声辐射反应的影响，通过实验表明60℃温度条件下最有利于反应的进行，温度过高或过低均不利于反应进行，温度过高可能副反应增加，而反应温度降低，反应程度低，反应原料残留多，均不利于产物收率提高。
上述实验组10、13～17考察了超声条件对反应的影响，实验表明在频率为68KHz，功率为60W时的超声条件是最佳反应条件。在水浴温度60℃，30W的超声功率下，降低超声频率至28KHz，目标产物的收率降低，副反应增加；在水浴温度60℃，30W的超声功率下，增加超声频率至68KHz，目标产物的收率增加；继续提高超声频率至80KHz，目标产物的收率降低，副反应增加；而设定68KHz的超声频率，增加超声功率至60W，目标产物的收率增加；继续增加超声功率至80W，目标产物的收率降低，副反应增加。
上表中实验组16和18考察了硫粉用量，对串联反应的影响，通过实验表明硫粉用量的最佳用量为邻硝基苯酚用量的2当量，过低时，目标产物的收率降低。
上表中实验组16和19考察了吡啶用量对反应的影响，通过实验表明吡啶用量的最佳用量为邻硝基苯酚用量的1当量，过低时，目标产物的收率降低。
上表中实验组16和20～21考察了超声和搅拌反应对反应的影响，通过实验表明采用搅拌反应条件时，几乎使反应难以进行，目标产物的收率降低。而采用超声条件，可以明显大幅度提高产物收率。
实施例1～5
以下实施例1～5均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002374774520000071
具体操作步骤为：在50mL圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯酚衍生物(10mmol)、苯甲醛衍生物(10mmol)、硫粉(20mmol)、吡啶(10mmol)，所得混合液在60℃水浴中，超声频率68KHz，功率60W的条件下超声反应40分钟。反应结束后，40mL乙酸乙酯溶解反应物，稀盐酸溶液洗涤反应物，30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩萃取液，真空干燥计算重量。
以下实施例中获得的反应产物及相应收率如下：
Figure BDA0002374774520000072
实施例1
2-phenylbenzo[d]oxazole(A)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27–8.25(m,2H),7.81–7.76(m,1H),7.60–7.57(m,1H),7.55–7.53(m,3H),7.39–7.35(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.3,150.9,142.3,131.8,129.1,127.8,127.4,1254,124.6,120.2,110.8。
实施例2
5-methyl-2-phenylbenzo[d]oxazole(B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27–8.24(m,2H),7.55(s,1H),7.54-7.52(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H)；7.17(d,J＝8.4Hz,1H),2.48(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.2,149.1,142.5,134.4,131.4,129.0,127.8,127.5,126.4,120.1,110.0,21.7。
实施例3
2-(p-tolyl)benzo[d]oxazole(C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.78–7.75(m,1H),7.59–7.57(m,1H),7.35–7.31(m,4H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.4,150.7,142.3,142.1,129.7,127.7,125.1,124.6,124.6,120.1,110.6,21.7。
实施例4
2-(4-chlorophenyl)benzo[d]oxazole(D)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.4,2H),8.28–8.26(m,2H),7.78(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.38(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.8,150.8,142.1,137.3,129.3,129.0,125.9,125.6,124.9,120.0,110.7。
实施例5
2-(pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole(E)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.08(d,J＝4.8Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.0,151.1,150.9,141.9,134.6,126.5,125.3,121.2,120.9,111.1。

Claims (7)

1.一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：邻硝基苯酚衍生物与芳基甲醛衍生物在吡啶促进剂和单质硫还原剂存在下进行超声反应，得到2-芳基苯并噁唑衍生物；
所述邻硝基苯酚衍生物具有式1结构：
Figure FDA0002374774510000011
所述芳基甲醛衍生物具有式2结构：
Ar-CHO
式2
所述2-芳基苯并噁唑衍生物具有式3结构：
Figure FDA0002374774510000012
其中，
R1选自氢、卤素取代基或C1～C5烷基；
Ar选自芳基或芳香杂环基。
2.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：Ar选自芳基时，所述芳基选自苯基，或者选自含C1～C5烷基或卤素取代基的苯基；
Ar选自芳香杂环基时，所述芳香杂环基选自吡啶基。
3.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：
邻硝基苯酚衍生物与苯甲醛衍生物的摩尔比为1:0.8～1；
邻硝基苯酚衍生物与吡啶的摩尔比为1:0.8～1；
邻硝基苯酚衍生物与单质硫还原剂的摩尔比为1:1.5～2.5。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述超声反应的超声条件为：超声频率为28KHz～80KHz，功率为40W～80W。
5.根据权利要求4所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述超声反应的超声条件为：超声频率为68KHz～80KHz，功率为60W～80W。
6.根据权利要求1～3任一项所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述超声反应的温度为40～100℃，时间为40～80min。
7.根据权利要求6所述的一种2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述超声反应的温度为60～80℃，时间为40～60min。
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