CN111138607A - 一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用 - Google Patents

一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用，属于生物医用材料领域。本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，通过改变其组成比例、分子量及支化度，具有较大范围的相转变温度。本发明还公开了其制备方法，即在无氧条件下使用聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、链转移剂和引发剂，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合制得。该制备方法简单高效，所用原料便宜易得，很好的降低了生产成本。同时，该温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶经交联反应制得可注射水凝胶。由于温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有良好的生物相容性，能够应用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。

Description

一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用。
背景技术
凝聚层型聚合物由于不完全脱水，不会导致分子构象显著改变，因而在生物材料等领域具有广泛的用途，如可以用来包裹蛋白质等生物大分子而不损坏其生物活性，因此可以将凝聚层型聚合物用作蛋白质和核酸的纯化试剂、敏感性生理活性分子的可控递送载体以及可注射组织工程支架等。如目前蛋白质及核酸纯化，主要依赖于电泳及色谱柱方法，工艺较为繁琐，效率较低，而将凝聚层型聚合物加入待纯化的蛋白质或者核酸溶液中，改变体系温度超过凝聚层型聚合物相转变温度，凝聚层型聚合物即可包裹蛋白质或者核酸分子形成纳米颗粒，再通过离心、降低体系温度至相转变温度以下即可分离和释放蛋白质或核酸分子，完成纯化。
目前，温敏性的聚合物药物载体主要为聚(N-异丙基丙烯酰胺)，该类聚合物不可降解，残留的单体具有致癌性，因而临床使用受限。而将药物分子与凝聚层型聚合物在室温下混合均匀后，注射至靶向组织处，凝聚层型聚合物可在靶向组织处通过相转变快速形成凝胶，实现药物可控递送的功能。类似地，凝聚层型聚合物可与脂肪干细胞等混合均匀，然后快速注射至靶向组织，通过凝聚层型聚合物的相转变，形成可注射水凝胶，构建干细胞支架。
目前凝聚层型聚合物主要是线团到球形转变(coil-globule)类型，如特定类型的弹性蛋白样多肽(ELPs)等，而温敏性凝聚层型聚合物相对较少，仅有的几种聚酯类温敏性凝聚层型聚合成工艺较为复杂，需要先进行多步有机化学反应合成单体，再进行聚合得到产物。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用，本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇是一种新型的温敏性凝聚层型聚合物，且其制备方法原料易得、操作简单，由于温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇本身具有良好的生物相容性，因此能够用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，其结构式如下：
Figure BDA0002348234010000021
式中，p＝20～40，n＝13，m＝0.3～0.7，k＝0.3～0.6。
进一步地，上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的相转变温度为34～80℃。
本发明还公开了上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯和链转移剂溶解于溶剂中，经除氧后得到混合溶液；
2)在通氮气条件下，向混合溶液中加入引发剂，得到反应混合体系；
3)反应混合体系在无氧条件下发生可逆加成断裂链转移自由基聚合反应；
4)使用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量，当反应分子量达到设定值20000～50000Da时，停止反应，对反应液经纯化处理，得到温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。
优选地，聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、链转移剂和引发剂的反应摩尔比为(75～90)：(25～10)：1：0.5。
优选地，聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为575Da，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸，引发剂为偶氮二异丁腈；所用溶剂为丁酮。
优选地，所述可逆加成断裂链转移自由基聚合反应的温度为60～85℃。
优选地，所述纯化处理的具体操作为对反应液使用乙醚和正己烷进行3次沉淀析出，得到反应产物温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。
本发明还公开了上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇作为可注射水凝胶的应用。
本发明还公开了一种可注射水凝胶的制备方法，包括：常温下，将本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇和巯基化明胶均匀混合后，通过交联反应生成可注射水凝胶；
其中，温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶的反应质量比为(50～100)：(1～2)；
交联反应的反应温度为37℃，时间为2～5min。
进一步地，通过将药物或组织细胞与温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇和巯基化明胶共同混合均匀后，经过交联反应，制得包裹药物分子或细胞的可注射水凝胶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，其主链包含聚乙二醇二丙烯酸酯和二乙二醇二丙烯酸酯的重复单元，是一类新型的具有温度响应效果的温敏性凝聚层型聚合物。
进一步地，通过改变主链中聚乙二醇二丙烯酸酯和二乙二醇二丙烯酸酯的组成比例、聚合物分子量及支化度，可在34～80℃范围内调节温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的相转变温度。与目前本领域技术中主要采用的聚(N-异丙基丙烯酰胺)类聚合物(其相转变温度约为32℃)，本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇能够应用于更广泛的领域中。
本发明还公开了上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，本发明通过使用可直接购买的商业化多乙烯基乙二醇单体，在无氧条件下与二乙二醇二丙烯酸酯反应，通过使用引发剂和链转移剂，以一锅法可逆加成断裂链转移自由基聚合反应机理，制备出温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，由于20000～50000Da范围内的超支化聚乙二醇的分子量易于控制，且在该分子量范围内的超支化聚乙二醇的相转变温度与人体温度接近，因此通过胶渗透色谱监测聚合物分子量，将本发明所得温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的分子量控制在20000～50000Da的范围内，保证所得产物呈现出良好的温敏性。本发明公开的上述制备方法，以投入成本低、合成路径简单的制备方法得到温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇产物。
进一步地，选择常用的医药中间体4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸作为链转移剂，使得温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有更好的生物相容性。
本发明还公开了温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇作为可注射水凝胶的应用。由于该类温敏性凝聚层型聚合物具有良好的生物相容性，因此能够用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。
本发明还公开了上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇制备可注射水凝胶的合成方法，即室温下，通过与巯基化明胶的交联反应制得，该交联反应温度和温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇自身的相转变温度与人体体温接近，且交联快速，因此是一种简单、操作方便的合成方法。
进一步地，通过将药物或组织细胞与温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇和巯基化明胶共同混合发生交联反应，能够制得包裹药物分子或细胞的可注射水凝胶。
附图说明
图1为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇合成示意图；
图2为实施例1中分子量为20000Da的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇纯化后的凝胶渗透色谱图；
图3为实施例2中分子量为40000Da的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇纯化后的凝胶渗透色谱图；
图4为实施例3中分子量为50000Da的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇纯化后的凝胶渗透色谱图；
图5a为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇在25℃时的物理相态示意图；
图5b为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇在37℃时的物理相态示意图；
图6为浓度为50mg/ml的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇溶液的透光性随温度变化曲线示意图；
图7为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶交联制得的水凝胶样品示意图；
图8为大鼠脂肪干细胞rADSC在不同浓度的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇溶液中培养48h后的细胞成活率示意图；
图9为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶包裹细胞形成可注射水凝胶的光学显微镜示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将一定量的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA575，分子量为575Da)、二乙二醇二丙烯酸酯(DEGDA)以及链转移剂4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸(CPADB)加入到装有反应溶剂丁酮的三口瓶中并通过磁力搅拌使单体充分溶解，PEGDA575、DEGDA及CPADB的反应投料摩尔比为(75～90)：(25～10)：1；
2)使用通氮气鼓泡的方法除氧30分钟；
3)在通氮气条件下，将引发剂偶氮二异丁氰(AIBN)快速加入，并继续通氮气5分钟；其中，AIBN与CPADB反应投料摩尔比为0.5：1。
4)将三口瓶没入预先加热到60～85℃的油浴中，开始反应；
5)使用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量；
6)当反应分子量接近设定值20000～50000Da时，停止反应，淬灭自由基；
7)使用沉淀法(使用乙醚和正己烷对反应液进行3次沉淀)对产物进行提纯。
参见图1，为上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的合成示意图。
通过上述制备方法制得的温敏性凝聚层型聚乙二醇的化学结构式如下：
Figure BDA0002348234010000071
式中，p＝20～40，n＝13，m＝0.3～0.7，k＝0.3～0.6。
具体实施例如下：
实施例1
聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA575)、二乙二醇二丙烯酸酯(DEGDA)、链转移剂(CPADB)、引发剂(AIBN)的反应投料比为75：25：1：0.5，在70℃温度下，反应8h；得到的产物分子量为20000Da，参见图2。
实施例2
聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA575)、二乙二醇二丙烯酸酯(DEGDA)、链转移剂(CPADB)、引发剂(AIBN)的反应投料比为80：20：1：0.5，在70℃温度下，反应8h；得到的产物分子量为40000Da，参见图3。。
实施例3
聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA575)、二乙二醇二丙烯酸酯(DEGDA)、链转移剂(CPADB)、引发剂(AIBN)的反应投料比为90：10：1：0.5，在70℃温度下，反应12h；得到的产物分子量为50000Da，参见图4。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的材料性能及应用如下：
1.本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有范围较大的相转变温度，通过改变聚乙二醇二丙烯酸酯和二乙二醇二丙烯酸酯的组成比例，所得聚合物的分子量及支化度均不相同，因此得到可在34-80℃范围内调节其相转变温度的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。
参见图5a和图5b，为本发明制得的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇在温度高于34℃时发生相变的示意图，从图中可知，在环境温度从25℃变为37℃时，该温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇由透明状态转变为不透明的凝聚层型聚合物。参见图6，当将本发明所得的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇配置成50mg/ml的溶液时进行透光性的检测，可以得到该聚合物的透光性随温度变化曲线，即当温度升温至从34℃起透光率开始下降，与相转变温度对应。
目前本领域技术中主要采用的聚(N-异丙基丙烯酰胺)类聚合物的相转变温度约为32℃，该聚合物材料的可调节性有限。因此与之相比，本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇所具有的宽泛的相转变温度范围(34-80℃)，使其在实际应用中具有很好的领域前景。
2.本发明还公开了温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇用于制备可注射水凝胶的应用。
温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇能够与巯基化明胶经交联反应生成可注射水凝胶，制备方法如下：
将温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶在常温下混合后，能够快速发生交联反应生成可注射水凝胶；
其中，温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶的反应投料质量比为(50～100)：(1～2)；
其中，发生交联反应的反应温度为37℃，时间为2～5min。
参见图7，为本发明通过温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶交联制得的可注射水凝胶样品示意图。可以看出，经过交联反应的可注射水凝胶已具有了稳定的物理状态，失去流动性。
此外，本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，采用PEGDA575和DEGDA作为反应单体，并使用CPADB作为链转移剂、AIBN作为引发剂，以上组分均为生物医药领域常用的原材料，因此本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有良好的生物相容性，能够用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。
因此，通过将药物分子如阿霉素或者脂肪干细胞ADSCs与温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及交联剂巯基化明胶在25℃条件下混合均匀，然后使用注射器注入到动物伤口组织，静置2～5min，即可在伤口组织处原位形成水凝胶。
参见图8，为大鼠脂肪干细胞rADSC在不同浓度的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇溶液中进行培养的实验结果示意图，可以看出大鼠脂肪干细胞rADSC在48h后呈现出较高的细胞成活率，因此本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有良好的生物相容性。
参见图9，为温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶包裹细胞形成的可注射水凝胶的光学显微镜示意图。从图9中可以看出，大鼠脂肪干细胞rADSC在温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶形成的水凝胶中能很好地维持细胞的形态未发生变化，说明该水凝胶具有良好的细胞粘附性及生物相容性。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0002348231000000011
式中，p＝20～40，n＝13，m＝0.3～0.7，k＝0.3～0.6。
2.如权利要求1所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，其特征在于，该温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的相转变温度为34～80℃。
3.权利要求1所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯和链转移剂溶解于溶剂中，经除氧后得到混合溶液；
2)在通氮气条件下，向混合溶液中加入引发剂，得到反应混合体系；
3)反应混合体系在无氧条件下发生可逆加成断裂链转移自由基聚合反应；
4)使用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量，当反应分子量达到设定值20000～50000Da时，停止反应，对反应液进行纯化处理，得到温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。
4.根据权利要求3所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、链转移剂和引发剂的反应摩尔比为(75～90)：(25～10)：1：0.5。
5.根据权利要求3所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为575Da，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸，引发剂为偶氮二异丁腈；所用溶剂为丁酮。
6.根据权利要求3所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，所述可逆加成断裂链转移自由基聚合反应的温度为60～85℃。
7.根据权利要求3所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，所述纯化处理的具体操作为对反应液使用乙醚和正己烷进行3次沉淀析出，得到反应产物温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。
8.权利要求1所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇作为可注射水凝胶的应用。
9.一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：常温下，将权利要求1或2所述的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇和巯基化明胶均匀混合后，通过交联反应生成可注射水凝胶；
其中，温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶的反应质量比为(50～100)：(1～2)；
交联反应的反应温度为37℃，时间为2～5min。
10.根据权利要求9所述的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，通过将药物或组织细胞与温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇和巯基化明胶共同混合均匀后，经过交联反应，制得包裹药物分子或细胞的可注射水凝胶。
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