CN111135290A - 一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其包括：6‑氨基嘌呤、叶酸、甘氨酰‑L‑谷氨酰胺、L‑谷胱甘肽、胸腺五肽、Pp25和Pp21，pp25和pp21通过固相多肽合成技术制备。

Description

一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂
技术领域
本发明涉及肿瘤免疫学技术领域，具体涉及一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂。
背景技术
癌症是威胁人类生命的重大疾病，生物免疫学被认为是唯一可能彻底治愈癌症的方法。
当前，肿瘤免疫学研究的主流思路是寻找肿瘤特异性抗原，试图用肿瘤特异性抗原致敏免疫细胞，以便依靠免疫细胞杀伤肿瘤细胞，达到治愈癌症的目的。——这种思路与微生物疫苗，蛇毒抗血清类似：微生物疫苗和蛇毒抗血清都是依靠制备特异性抗原，致敏免疫系统，从而获得可靠的抗病能力。相比之下，肿瘤特异性抗原远未达到成功，人类甚至还未能确认肿瘤特异性抗原是否的确存在，因为许多“肿瘤抗原”已被尝试，还没有一种能够有效激活人体免疫系统，获得可靠的抗肿瘤能力。
微生物疫苗和肿瘤特异性抗原的成败，很可能说明体液免疫与细胞免疫对抗原识别的机制存在根本性的差别。体液免疫中，B细胞通过BCR(B细胞受体)获得抗原信息而活化，转化为浆细胞，分泌大量的抗体，抗体的Fab端与病原体(微生物、蛇毒等)上的抗原决定簇具有高度的亲合力，二者结合，使病原体丧失致病能力。所以，体液免疫中，由BCR识别而获得的抗原信息，必须是病原体蛋白的三级或者四级结构(即空间构象)。细胞免疫则需要依靠T淋巴细胞搜索异常细胞(癌细胞或者异体植入细胞，以下均称靶细胞)，借助T淋巴细胞膜表面TCR(T细胞受体)，耦合靶细胞膜上的MHC(主要组织相容性抗原)，并识别MHC呈递的抗原信息。确认靶细胞的确是异常细胞后，向靶细胞膜植入穿孔素，注入颗粒酶，杀死靶细胞。细胞免疫中，这种能够体现靶细胞基因变异，由MHC呈递，再由TCR解读识别的抗原信息，很可能是核酸或者蛋白质的一级结构(即单体序列)。
根据上述对体液免疫和细胞免疫机制差别的分析，以往医学界寻找肿瘤特异性抗原，完全遵循微生物抗原的方法和标准，可能无法得到所希望的结果。我们需要的肿瘤特异性抗原可能不是整个肿瘤抗原蛋白分子，而是其中某段有特征性的单体序列，即多肽片段。这种多肽片段能被MHC摄取和呈递，并能被TCR识别，最终活化T淋巴细胞。如果这种多肽片段符合人体自身抗原特征，将因为免疫耐受无法诱导细胞免疫；否则将诱导出针对特定细胞的杀伤性T淋巴细胞。为此，本发明提供了一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，以至少部分地解决上述问题。
发明内容
在发明内容部分中引入了一系列简化形式的概念，这将在具体实施例部分中进一步详细说明。本发明的发明内容部分并不意味着要试图限定出所要求保护的技术方案的关键特征和必要技术特征，更不意味着试图确定所要求保护的技术方案的保护范围。
为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，包括：6-氨基嘌呤、叶酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺、L-谷胱甘肽、胸腺五肽、Pp25和Pp21。
进一步地，pp25和pp21通过固相多肽合成技术制备。
进一步地，Pp25氨基序列为：
Ac-Asp-Gly-Tyr-Phe-Lys-Asn-Glu-Met-Asn-Leu-His-Thr-Gly-Ser-Val-Tyr-Met-Asn-Ala-Asn-Tyr-Thr-Arg-Phe-Ser-NH2；
pp21氨基序列为：
Ac-Met-Asn-Val-Glu-Met-Val-Tyr-Thr-leu-Ser-Phe-His-Thr-Aly-Ser-Glu-Tyr-Met-Asn-Ser-Gly-NH2。
进一步地，PBMC的浓度范围为(1～20)×106/ml，PBMC悬浮在含10％自体血浆的RPMI1640细胞培养液中，按照体积比100：1加入活化试剂并混匀。
进一步地，采用肺癌细胞株A549或MSTO-211H作为靶细胞，癌细胞培养基采用含10％胎牛血清的RPMI1640，调整癌细胞悬液浓度为0.1×106/ml，取5ml注入25cm2细胞培养瓶中；在二氧化碳培养箱中培养4-6个小时，待其完全贴壁；取出并弃去培养液，再注入5ml成品免疫细胞，重新放入二氧化碳培养箱中培养24小时。
进一步地，免疫细胞的细胞浓度为0.5～1×106/ml。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明涉及一种多肽混合制剂，能够克服肿瘤免疫逃避机制，在体外激活人的免疫细胞，使之展现出附着杀伤肿瘤细胞的能力。利用特征性的多肽分子激活T淋巴细胞，以期构建新型的肿瘤免疫细胞治疗方法。
附图说明
为了使本发明的优点更容易理解，将通过参考在附图中示出的具体实施方式更详细地描述上文简要描述的本发明。可以理解这些附图只描绘了本发明的典型实施方式，因此不应认为是对其保护范围的限制，通过附图以附加的特性和细节描述和解释本发明。
图1为一种对肺癌细胞株MSTO-211H杀伤的效果示意图；
图2为另一种对肺癌细胞株MSTO-211H杀伤的效果示意图。
具体实施方式
在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明实施方式可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明实施方式发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
为了彻底了解本发明实施方式，将在下列的描述中提出详细的结构。显然，本发明实施方式的施行并不限定于本领域的技术人员所熟习的特殊细节。本发明的较佳实施方式详细描述如下，然而除了这些详细描述外，本发明还可以具有其他实施方式。
在本发明的描述中，术语“内侧”、“外侧”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“顶”、“底”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明而不是要求本发明必须以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
本发明提供了一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，活化试剂为多种多肽溶解在PBS或者生理盐水中形成的等渗溶液，这种活化试剂的主要组成如表1所示：
表1
6-氨基嘌呤 148mg/L
叶酸 168mg/L
甘氨酰-L-谷氨酰胺 800mg/L
L-谷胱甘肽 450mg/L
胸腺五肽 122mg/L
Pp25 43mg/L
Pp21 36mg/L
其中，除pp25和pp21外，其他成分均能在市场上找到成熟产品。Pp25和pp21是特征性多肽分子，采用固相多肽合成技术制备。固相多肽合成技术为生物学试验中常用技术，对此我们不再赘述。
Pp25氨基序列为：
Ac-Asp-Gly-Tyr-Phe-Lys-Asn-Glu-Met-Asn-Leu-His-Thr-Gly-Ser-Val-Tyr-Met-Asn-Ala-Asn-Tyr-Thr-Arg-Phe-Ser-NH2
pp21氨基序列为：
Ac-Met-Asn-Val-Glu-Met-Val-Tyr-Thr-leu-Ser-Phe-His-Thr-Aly-Ser-Glu-Tyr-Met-Asn-Ser-Gly-NH2
具体而言，本发明所描述的活化试剂，只能用于活化人体免疫细胞，不能作用于其他种属细胞。这里免疫细胞指的是外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclearcell,PBMC)。PBMC密度为1.050-1.078(g/ml)，小于红细胞和粒细胞，而比血小板高，通常依靠密度差别从血液中分离提取。少量PBMC用人淋巴细胞分离液(密度1.077g/ml)分离；大量PBMC则需要血细胞分离机。
活化过程中，PBMC的浓度范围可以是(1～20)×106/ml，悬浮在含10％自体血浆的RPMI 1640细胞培养液中，按照体积比100：1加入活化试剂，混匀。
本发明所述的细胞悬浮液注入无菌的细胞培养瓶中。将培养瓶置于二氧化碳培养箱中孵育，二氧化碳培养箱参数采用常规设置(37℃，5％CO2)。
PBMC需要3-5天活化成熟，可以在二氧化碳培养箱中继续维持至少20天活性，此后细胞开始逐渐衰亡。成熟的免疫细胞用生理盐水清洗2-3次，获得成品免疫细胞。
具体而言，本发明采用肺癌细胞株A549或MSTO-211H作为靶细胞，用于验证成品免疫细胞杀伤效能。癌细胞培养基采用含10％胎牛血清的RPMI 1640，调整癌细胞悬液浓度为0.1×106/ml，取5ml注入25cm2细胞培养瓶中。在二氧化碳培养箱中培养4-6个小时，待其完全贴壁。取出并弃去培养液，再注入5ml成品免疫细胞(细胞浓度为0.5～1×106/ml)，重新放入二氧化碳培养箱中培养24小时。不时取出观察杀伤现象，以免疫细胞附着于肿瘤细胞，以及AO/EB染色(吖啶橙/溴化乙锭染色)确认癌细胞死亡，作为免疫细胞成功活化的标志。
除非另有定义，本文中所使用的技术和科学术语与本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中使用的术语只是为了描述具体的实施目的，不是旨在限制本发明。本文中出现的诸如“部件”等术语既可以表示单个的零件，也可以表示多个零件的组合。本文中出现的诸如“安装”、“设置”等术语既可以表示一个部件直接附接至另一个部件，也可以表示一个部件通过中间件附接至另一个部件。本文中在一个实施方式中描述的特征可以单独地或与其它特征结合地应用于另一个实施方式，除非该特征在该另一个实施方式中不适用或是另有说明。
本发明已经通过上述实施方式进行了说明，但应当理解的是，上述实施方式只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施方式范围内。本领域技术人员可以理解的是，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。

Claims (6)

1.一种用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，包括：6-氨基嘌呤、叶酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺、L-谷胱甘肽、胸腺五肽、Pp25和Pp21。
2.根据权利要求1所述的用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，pp25和pp21通过固相多肽合成技术制备。
3.根据权利要求2所述的用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，Pp25氨基序列为：
Ac-Asp-Gly-Tyr-Phe-Lys-Asn-Glu-Met-Asn-Leu-His-Thr-Gly-Ser-Val-Tyr-Met-Asn-Ala-Asn-Tyr-Thr-Arg-Phe-Ser-NH2；
pp21氨基序列为：
Ac-Met-Asn-Val-Glu-Met-Val-Tyr-Thr-leu-Ser-Phe-His-Thr-Aly-Ser-Glu-Tyr-Met-Asn-Ser-Gly-NH2。
4.根据权利要求1所述的用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，PBMC的浓度范围为(1～20)×106/ml，PBMC悬浮在含10％自体血浆的RPMI1640细胞培养液中，按照体积比100：1加入活化试剂并混匀。
5.根据权利要求1所述的用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，采用肺癌细胞株A549或MSTO-211H作为靶细胞，癌细胞培养基采用含10％胎牛血清的RPMI1640，调整癌细胞悬液浓度为0.1×106/ml，取5ml注入25cm2细胞培养瓶中；在二氧化碳培养箱中培养4-6个小时，待其完全贴壁；取出并弃去培养液，再注入5ml成品免疫细胞，重新放入二氧化碳培养箱中培养24小时。
6.根据权利要求5所述的用于激活人体免疫细胞的多肽试剂，其特征在于，免疫细胞的细胞浓度为0.5～1×106/ml。
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