CN111096950B - 具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液及其制备方法和应用 - Google Patents
具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液及其制备方法和应用，本发明采用乳清分离蛋白溶液作为乳化剂，羧甲基魔芋葡甘聚糖作为外层聚电解质，利用静电层层自组装技术制备的姜黄素双层乳状液。本发明的制备方法工艺简单、可通过改变体系中的pH值、蛋白质和多糖比例、用量等来控制乳状液的性质，提高乳状液的稳定性。本发明制备的姜黄素双层乳状液不仅结合了蛋白质、多糖分别作为界面层制备的乳状液的优势，还能够避免环境对姜黄素造成的不利影响；在模拟胃液中释放量低，而在含β‑甘露聚糖酶的模拟结肠液中释放量高，具备良好的结肠靶向传输性能，极大提高了姜黄素的生物利用度，有效拓展姜黄素在食品及医药等领域的应用范围。
Description
技术领域
本发明属于靶向释放技术领域，具体涉及具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素是多年生草本植物姜黄的有效成分，不仅具有抗氧化、抗炎症、抗癌、促进伤口愈合和预防神经退行性疾病等多种功能，还具有多种分子生物学方面的生理作用，比如抑制结肠癌细胞周期进程、减少血管生成和诱导细胞凋亡等。由于姜黄素分子间和分子内氢键较强，因此姜黄素在水中的溶解度和溶出率都极低，这就使得在食品加工过程中姜黄素与其它食品原料的配伍性极差，而且在体内的生物利用度极低，而且姜黄素对加热、紫外线照射和高pH值等环境因素也很敏感，也因此限制了姜黄素在食品及医药等领域的应用。
采用合适的结肠靶向传输体系是提高姜黄素稳定性和生物利用度的重要手段。目前传输姜黄素的载体主要有脂质体、纳米颗粒、纳米胶束、乳状液和水凝胶等，以这些载体大大改善了姜黄素溶解度低、体内代谢快等缺陷，从而说明构建结肠靶向传输体系对于拓展姜黄素的应用范围具有重要的意义。而其中乳状液是目前应用较广的传输体系，它可作为一些不稳定营养素或者生物活性物质的载体而被应用于液体功能食品或药品中。目前，已有不少姜黄素乳状液传输体系被报道，在其被应用于食品中时，需要保证产品在运输保藏和一定销售期限内的稳定性，因此也就需要确保姜黄素乳状液具有很好的稳定性，避免在贮藏一段时间后产生大规模的凝聚和分层以及姜黄素在贮存过程中出现快速降解问题。
魔芋葡甘聚糖在经过消化道时不会被位于胃及小肠的酶所降解，却能被人体结肠部位的微生物酶（如β~甘露聚糖酶等）特异性降解，因此魔芋葡甘聚糖已经成为一种重要的结肠靶向传输体系的构建材料，并已广泛应用在医药领域。但魔芋葡甘聚糖本身不带电荷，故其作为材料构建靶向传输体系的方法的选择性较窄，因此，现有技术便将魔芋葡甘聚糖经过化学改性制备成羧甲基魔芋葡甘聚糖，改造后的魔芋葡甘聚糖带有负电荷且具有较好的溶解性和粘性。但目前，羧甲基魔芋葡甘聚糖多用来制备微囊、微球，以此来处理污水或做血浆代用品，尚未有报道和专利将羧甲基魔芋葡甘聚糖用于制备姜黄素乳状液传输体系以增加姜黄素的生物利用度和减缓姜黄素的降解。
发明内容
本发明的目的在于提供具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液及其制备方法和应用。本发明采用乳清分离蛋白作为乳化剂，羧甲基魔芋葡甘聚糖作为外层聚电解质，利用静电层层自组装技术制备姜黄素双层乳状液，极大地提高了姜黄素的生物利用度，并有效的拓展了姜黄素在食品、医药等领域的应用范围。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将姜黄素油相与乳清分离蛋白溶液以体积比为1:6~15混合，调节pH为5~7，进行均质，制备得到姜黄素初级乳状液；
（2）将步骤（1）中的姜黄素初级乳状液与质量浓度为0.1%~0.5%的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照3:1~1:3的体积比混合，经搅拌制得所述姜黄素双层乳状液。
进一步的，所述步骤（1）中乳清分离蛋白溶液中乳清分离蛋白的质量浓度为0.5~2.5%。
进一步的，所述步骤（1）中姜黄素油相中姜黄素的浓度为10~12mg/mL。
进一步的，所述步骤（1）中均质所需的温度为25~35℃，速度为11000~13000 r/min，均质时间为3~5min。
进一步的，所述步骤（2）中羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液的取代度为0.28~0.74、电势为-26.9mV~-38.6mV。
进一步的，所述步骤（2）中姜黄素初级乳状液与羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液混合后调节pH为 3.8~4.2。
进一步的，所述步骤（2）中搅拌的速度为300~500 r/min，时间30~50min。
本发明还提供了上述制备方法制得的具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
进一步的，所述姜黄素双层乳状液的载药量为0.25~0.41 mg/g；所述姜黄素双层乳状液在模拟结肠液中的姜黄素释放率为28%~39%，在小鼠体内的生物利用度是游离姜黄素的3.9~5.1倍。
本发明还提供了所述具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液在制备食品添加剂或抗炎药物中的应用。
进一步的，所述姜黄素油相的制备方法为将姜黄素分散在中链甘油三酸酯中。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
1、本发明改性后制备的羧甲基魔芋葡甘聚糖带有负电荷且具有较好的溶解性和粘性，无毒无害，生物相容性好，可作为外层聚电解质材料通过静电层层自组装技术制备具有结肠靶向传输功能的双层乳状液，不仅提高了体系的空间位阻效应，阻碍胃蛋白酶与蛋白质乳化层的接触，还延缓了芯材物质姜黄素在胃肠液中的释放。
2、本发明采用乳清分离蛋白作为乳化剂，羧甲基魔芋葡甘聚糖作为外层聚电解质，利用静电层层自组装技术制备姜黄素双层乳状液，该姜黄素双层乳状液不仅结合了蛋白质、多糖分别作为界面层制备的乳状液的优势，还能够避免环境对姜黄素造成的不利影响，极大地提高了姜黄素的生物利用度。
3、本发明制备姜黄素双层乳状液的方法简单，可通过改变体系的pH、蛋白质和多糖比例、用量等来控制乳状液体系界面层的组成、厚度、电荷密度、渗透压等，并提高乳状液的稳定性，该方法制备的姜黄素双层乳状液在含β-甘露聚糖酶的模拟结肠液中有较高的释放量，具备结肠定位酶降解的特异性，因此可有效的拓展姜黄素在食品及医药等领域的应用范围。
附图说明
图1为KGM、CMKGM1、CMKGM3和CMKGM5的SEM图（×500），a为KGM，b为CMKGM1，c为CMKGM3，d为CMKGM5；
图2为WPI浓度对初级乳状液粒径及ζ电势的影响；
图3为均质时间对初级乳状液粒径及ζ电势的影响；
图4为均质时间对初级乳状液乳层保留率的影响；
图5为均质时间对初级乳状液显微结构的影响；
图6为CMKGM浓度对双层乳状液粒径及ζ电势的影响；
图7为CMKGM浓度对双层乳状液乳层保留率及外观形态的影响；a为乳层保留率，b为外观形态；
图8为CMKGM浓度对双层乳状液显微结构的影响；
图9为pH对姜黄素双层乳状液粒径及ζ电势的影响；
图10为pH对姜黄素双层乳状液乳层保留率及外观形态的影响；a为乳层保留率，b为外观形态；
图11为pH对姜黄素双层乳状液显微结构的影响；
图12为本发明姜黄素双层乳状液的制备工艺流程图；
图13为本发明姜黄素双层乳状液的外观形态图；
图14为本发明姜黄素双层乳状液的显微结构图；
图15为乳状液释放率，A为本发明实施例1中姜黄素双层乳状液在模拟胃液中的释放率，B为本发明实施例1中姜黄素双层乳状液在模拟小肠液中的释放率，C为本发明实施例1中姜黄素双层乳状液在模拟结肠液中的释放率；
图16为本发明实施例1中姜黄素双层乳状液的姜黄素血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
一、材料和溶液的制备
1、羧甲基魔芋葡甘聚糖（CMKGM）的制备：称取5g魔芋葡甘聚糖溶解于40mL 70%（v/v）的乙醇中，加入40%（w/v）NaOH溶液，溶解后于50℃水浴中搅拌1h进行碱化处理。碱化溶胀后，按照氯乙酸（MCA）:NaOH摩尔比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1加入氯乙酸的水溶液，50℃反应2h，用1.0mol/L HCl调节溶液pH至7，收集沉淀，将沉淀依次用70%（v/v）的乙醇、95%（v/v）的乙醇和无水乙醇洗涤数次，50℃热风干燥至恒重，得到取代度为0.28~0.74、电势为-26.9mV~-38.6mV的CMKGM。
2、乳清分离蛋白溶液的制备：准确称取0.5~2.5g乳清分离蛋白粉，溶解于50mL去离子水中，在磁力搅拌器下恒温搅拌4h，用去离子水定容到100mL，得到0.5~2.5%（w/v）的乳清分离蛋白溶液。
3、羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液的制备：准确称取0.1~0.5g由本发明制得的羧甲基魔芋葡甘聚糖，溶解于50mL去离子水中，在磁力搅拌器下恒温搅拌4h，用去离子水定容到100mL，得到0.1~0.5%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液。
4、姜黄素油相的制备：称取姜黄素粉末分散在中链甘油三酸酯中，80℃下避光加热搅拌至完全溶解，得到终浓度为10~12mg/mL的姜黄素油相。
5、模拟胃液的制备：取6mL浓盐酸，加入去离子水定容至1L，用0.1mol/L HCl调节溶液pH至1.2后，加入胃蛋白酶使其含量达到9600U/L，溶液过滤后备用。
6、模拟小肠液的制备：取0.2mol/L磷酸氢二钠49mL和0.2mol/L磷酸二氢钠51mL均匀混合后，加入800mL去离子水，用0.1mol/L NaOH调节溶液pH至6.8，最后用去离子水定容至1L，再加入胰蛋白酶使其含量达到25000U/L，溶液过滤后备用。
7、模拟结肠液的制备：取0.2mol/L磷酸氢二钠81mL和19mL磷酸二氢钠51mL均匀混合后，加入800mL去离子水，用0.1mol/L NaOH调节溶液pH至7.4，最后用去离子水定容至1L，再加入β~甘露聚糖酶使其含量达到600U/L，溶液过滤后备用。
二、实验条件的测定：
1、本发明测试了CMKGM浓度对姜黄素双层乳状液的影响以及CMKGM的理化性质，为方便描述，在随后的研究中对制得的DS分别为0.28、0.45、0.55、0.72、0.74的CMKGM用CMKGM1、CMKGM2、CMKGM3、CMKGM4、CMKGM5表示。
将KGM和CMKGM粉末样品通过导电胶粘贴到样品台上，喷金处理3次，电压为2kV，通过扫描电子显微镜观察其结构。
KGM与CMKGM的SEM图如图1所示。从图1中可以看出，未改性的KGM形态较圆润，呈凹凸不平状且有类似沟槽，颗粒大小不均匀。经羧甲基改性的CMKGM显示出多边形颗粒形态，表面显示出凹痕、粗糙不平整，出现类似岩石状的棱角。CMKGM形态发生了明显的变化，KGM由圆润状变为有棱角状，表明羧甲基化改性改变了KGM的表面结构。CMKGM表面呈现多孔状，这些孔可能是由氢键解离或大分子链被降解引起的，增加的孔隙度也与羧甲基化引起分子量的降低有关；同时更多孔也影响了KGM的溶解度，使得改性后形成的CMKGM的溶解性有所增加。
2、WPI浓度对初级乳状液的影响
在pH为7时，将姜黄素油剂与质量浓度分别为0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%（w/v）的WPI溶液混合，使油相浓度为10%（v/v），25℃下用高速分散仪在11000rpm的均质速度下均质3min，测定初级乳状液的粒径、ζ电势及稳定性。
利用WPI作为乳化剂制备姜黄素初级乳状液，WPI浓度对初级乳状液粒径及ζ电势的影响见图2。从图2中可以看出，WPI浓度对初级乳状液的粒径有显著影响，其平均粒径随WPI浓度的增加逐渐减小。WPI浓度为0.5%时其平均粒径较大，约176.15nm，此时WPI浓度较低乳化不完全；WPI浓度为1.0%~1.5%时，平均粒径变化不明显，约136nm左右，WPI包裹在姜黄素液滴表面；继续增大WPI浓度，乳状液平均粒径减小，当WPI浓度为2.5%时其平均粒径最小，约104.35nm。
在WPI浓度为0.5%~2.5%范围内，随着WPI浓度的增加，ζ电势逐渐增大，所带负电荷减少。当WPI浓度为0.5%时，其包裹的液滴表面的ζ电势约为-38.25mV；WPI浓度增大到2.5%时，ζ电势达到-32.7mV，表明随着WPI浓度的增大，WPI发挥乳化作用，逐渐吸附到姜黄素油表面。
3、均质时间对初级乳状液的影响
在pH为7时，将姜黄素油剂与质量浓度为1%（w/v）的WPI溶液混合，使油相浓度为10%，25℃下用高速分散仪在11000rpm的均质速度下分别均质1min、3min、5min、7min、9min，测定初级乳状液的粒径、ζ电势及稳定性。
均质时间对初级乳状液粒径和ζ电势的影响见图3。从图3中可以看出，均质时间对初级乳状液粒径的有显著影响。随着均质时间的增加，初级乳状液的平均粒径呈现先减小后增大的变化趋势。其中均质时间为1min时平均粒径较大，约143.6nm，可能是由于均质时间较短，WPI没有很好地乳化油滴；均质时间为3min时乳状液平均粒径最小，大约为122.75nm，表明此时WPI能够较好地发挥乳化作用；当均质时间继续延长时，乳状液的平均粒径呈现增大趋势，说明均质时间过长导致乳状液结构被破坏。
均质时间对ζ电势的影响不显著。随着均质时间的增大，ζ电势变化不明显，主要集中在-36.6mV~-37.4mV之间。其中均质时间为1min时，WPI包裹的液滴表面的ζ电势大约为-36.6mV，此时WPI所带电荷为负；随着均质时间的延长，乳状液的ζ电势变化不显著。
均质时间对初级乳状液乳层保留率的影响见图4。从图4中可以看出，随着均质时间的增加，乳层保留率呈现先增大后减小的变化趋势。在均质时间为3min时乳状液乳层保留率最高；随着均质时间的延长，乳层保留率下降，乳状液稳定性降低，可能由于均质时间过长，乳状液稳定性被破坏，这与粒径的变化结果相一致。
均质时间对乳状液微观结构的影响如图5所示。1min时乳状液形成的液滴大且形状不规则，均质效果较差，WPI作为乳化剂不能很好地发挥作用，其包裹油滴的能力差；均质时间为3min时乳状液形态较均匀，分散较好，WPI发挥其乳化性能，形成稳定的乳状液体系；当均质时间超过5min时，乳状液液滴大小不一致，体系稳定性有所下降。
4、CMKGM浓度对双层乳状液的影响
（1）CMKGM浓度对粒径及电势的影响
CMKGM作为外层聚电解质制备姜黄素双层乳状液，CMKGM浓度对双层乳状液的稳定性有重要影响。图6显示了CMKGM浓度对双层乳状液粒径及ζ电势的影响。从图6中可以看出，随着CMKGM浓度的增大，ζ电势逐渐减小，所带正电荷减少，负电荷增加。在未加入CMKGM时，WPI包裹的液滴表面的ζ电势大约为+21.5mV，此时体系的pH处于WPI等电点以下（调节初级乳状液pH为4），WPI所带电荷为正；在CMKGM浓度为0.1%时，液滴表面的ζ电势为-12.2mV，说明带负电的CMKGM吸附到带正电的WPI上。进一步增大CMKGM浓度，液滴表面的ζ电势不断降低，在浓度为0.4%时，ζ电势逐渐稳定，此时双层乳状液表面的ζ电势大约为-27.1mV，说明CMKGM吸附到初级乳状液液滴表面，并达到饱和，从而形成新的阴离子层。此时由于液滴之间强烈的静电斥力，双层乳状液保持稳定。这也意味着一些未结合的CMKGM分子处于体系的水相中，继续增大CMKGM的浓度，但ζ电势不发生变化。
CMKGM浓度对双层乳状液粒径的影响显著。乳状液的平均粒径随着CMKGM浓度的增加呈现先增大后减小的变化趋势。在未加入CMKGM时，乳状液平均粒径较小，为178.5nm（此时调节初级乳状液pH为4）；当加入CMKGM浓度为0.1%时，平均粒径急剧增加，达到1079nm，表明此时体系的静电作用较弱；随着CMKGM浓度的增大，粒径减小，当增大CMKGM浓度至0.4%时，双层乳状液平均粒径趋于稳定，约为187.6nm，大于未加入CMKGM时的初级乳状液，表明CMKGM很好的吸附在初级乳状液表面。
（2）CMKGM浓度对乳层保留率及显微结构的影响
CMKGM浓度对双层乳状液乳层保留率及外观形态的影响见图7。从图7a中可以看出，随着CMKGM浓度的增加，乳状液的乳层保留率呈现先减小后增大的变化趋势，而后保持不变。当加入的CMKGM浓度为0.1~0.3%时，乳层保留率低于初级乳状液，由于较低浓度的CMKGM制备的双层乳状液表明电荷密度较小，其静电斥力较弱，液滴表面发生吸附作用而相互聚集，导致其稳定性较差，这从图7b中可明显看出，在CMKGM浓度为0.1~0.3%时，双层乳状液有明显分层现象。当CMKGM浓度增大到0.4%时，双层乳状液乳层保留率明显增大，此时液滴间存在较强的静电斥力作用，乳状液稳定性有所增强。从外观结构图7b中也可以看出，当CMKGM浓度增大到0.4%时，双层乳状液均一、稳定性较好，不会产生絮凝或者聚结。
CMKGM浓度对双层乳状液显微结构的影响如图8所示，从图8中可以看出，加入CMKGM浓度为0.1~0.3%时，液滴出现絮凝，分布不均匀；当CMKGM浓度增大到0.4%时，液滴分布均匀且大小较一致，说明当CMKGM浓度增加时，更多带负电的CMKGM吸附到液滴表面，液滴表面被CMKGM充分包裹，液滴间存在较强的静电作用和空间位阻排斥作用，从而产生稳定的乳状液。
5、pH对双层乳状液的影响
pH对双层乳状液粒径及电势的影响见图9。从图9中可以看出，随着pH的增大，双层乳状液平均粒径呈现先减小后增大的变化趋势。在pH为4时，双层乳状液液滴平均粒径最小，约190.6nm，大于pH为7时制备的初级乳状液，说明CMKGM吸附到初级乳状液液滴表面；在pH为5~8时平均粒径增大，当pH达到7时平均粒径约1450nm，可能由于在此范围内，初级乳状液液滴与CMKGM间存在较弱的相互作用力；当pH高于WPI的等电点时，初级乳状液带负电，与同样带负电的CMKGM之间的静电相互作用较弱，稳定性较差。
随着pH的增大，双层乳状液的ζ电势逐渐减小，所带负电荷增加。双层乳状液ζ电势明显低于初级乳状液，说明CMKGM吸附到初级乳状液液滴表面；当体系pH为5时双层乳状液的ζ电势为-42.35mV左右，所带负电荷高于初级乳状液，说明虽然此时pH值高于WPI等电点，CMKGM和初级乳状液液滴带相同电荷，但CMKGM和初级乳状液间仍存在静电相互作用。当pH继续增大时，变化趋势不明显，此时两者间的静电作用较弱。
pH对双层乳状液乳层保留率及外观形态的影响见图10。由图10可知，双层乳状液乳层保留率随pH的升高呈现先增大后减小的变化趋势。当pH为3时，乳层保留率最低，为52.4%左右。在pH为4时，乳层保留率达到最大，约93.3%，这是由于此时双层乳状液的粒径较小，不易沉降，可以使其在体系中保持较好的稳定性；继续增大pH，在pH为5~8时，乳状液乳层保留率有所降低，双层乳状液稳定性变差。从外观形态图中可以明显看出，双层乳状液在pH为3时出现明显絮凝现象，在pH为4时乳状液体系均一，稳定性较好，在pH为5~8时乳状液有分层现象，这与乳层保留率结果相一致。
pH对双层乳状液显微结构的影响如图11所示。从图11中可明显看出，在pH为3时，双层乳状液出现明显液滴聚集现象；当pH为4时乳状液液滴较小，分布均匀；继续增大体系的pH，液滴尺寸有所增大，分布不均匀，以上现象表明pH对双层乳状液的制备有显著影响。
实施例1
1、本发明姜黄素双层乳状液的制备工艺流程图见图12，在本实施例中，姜黄素双层乳状液的制备方法包括以下步骤：
（1）将10 mg/mL的姜黄素油相与2.0%（w/v）的乳清分离蛋白溶液按照1：6的体积比混合，调节溶液pH为7，使用均质乳化机在25℃下11000r/min均质3min，制备得到姜黄素O/W型初级乳状液。
（2）将步骤1中的姜黄素O/W型初级乳状液与0.4%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照1:1的体积比混合均匀，此时羧甲基魔芋葡甘聚糖的取代度为0.74、电势为-38.6mV，调节混合溶液pH3.8，使用磁力搅拌器300r/min搅拌30min，即制得姜黄素双层乳状液。
2、实验结果
检测制得的姜黄素双层乳状液的宏观和微观的形态结构特征，结果如图13和图14所示，姜黄素双层乳状液为黄色，质地均匀，分布均匀。
该条件下制备的姜黄素双层乳状液载药量为0.41mg/g，分别置于模拟胃液和模拟结肠液中浸泡3h，然后检测姜黄素的释放率，结果如图15所示，姜黄素在模拟胃液中的释放率为12%，在模拟小肠液中的释放率为15%，在模拟结肠液中的释放率达39%。
体内动物实验：取姜黄素双层乳状液灌胃SD小鼠，灌胃剂量为12mg姜黄素/kg•bw，灌胃后0、10min、20min、30min、40min、1h、2h、4h、8h，小鼠眼球取血，测定血浆中姜黄素含量，根据不同时间点血药浓度绘制血药浓度-时间曲线，采用药动学药效学数据处理软件计算双层乳状液中姜黄素在小鼠体内的药代动力学参数，计算相对生物利用度。姜黄素双层乳状液中姜黄素的血药浓度-时间曲线如图16所示。
体内动物实验表明该双层乳状液中姜黄素的生物利用度是游离姜黄素的5.1倍。由此可知，本实施例得到了一种具有良好结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
实施例2
在本实施例中，姜黄素双层乳状液的制备方法包括以下步骤：
1、将10 mg/mL的姜黄素油相与0.5%（w/v）的乳清分离蛋白溶液按照1:9的体积比混合，调节溶液pH为6.5，使用均质乳化机在25℃下13000 r/min均质5min，制备得到姜黄素O/W型初级乳状液。
2、将步骤1中的姜黄素O/W型初级乳状液与0.1%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照1:3的体积比混合均匀，此时羧甲基魔芋葡甘聚糖的取代度为0.28、电势为-26.9mV，调节混合溶液pH 4，使用磁力搅拌器500 r/min搅拌30min，即制得姜黄素双层乳状液。
该条件下制备的姜黄素双层乳状液载药量为0.25mg/g，分别置于模拟胃液和模拟结肠液中浸泡3h，然后检测姜黄素的释放率，姜黄素在模拟胃液中的释放率为14%，在模拟小肠液中的释放率为19%，在模拟结肠液中的释放率达33%；且体内动物实验表明该双层乳状液中姜黄素的生物利用度是游离姜黄素的3.9倍。由此可知，本实施例得到了一种具有良好结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
实施例3
在本实施例中，姜黄素双层乳状液的制备方法包括以下步骤：
1、将10 mg/mL的姜黄素油相与1.0%（w/v）的乳清分离蛋白溶液按照1:15的体积比混合，调节溶液pH为5，使用均质乳化机在30℃下12000 r/min均质5min，制备得到姜黄素O/W型初级乳状液。
2、将步骤1中的姜黄素O/W型初级乳状液与0.2%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照1:2的体积比混合均匀，此时羧甲基魔芋葡甘聚糖的取代度为0.45、电势为-32.3mV，调节混合溶液pH 4.2，使用磁力搅拌器400 r/min搅拌50min，即制得姜黄素双层乳状液。
该条件下制备的姜黄素双层乳状液载药量为0.31mg/g，分别置于模拟胃液和模拟结肠液中浸泡3h，然后检测姜黄素的释放率，姜黄素在模拟胃液中的释放率为17%，在模拟小肠液中的释放率为14%，在模拟结肠液中的释放率达32%；且体内动物实验表明该双层乳状液中姜黄素的生物利用度是游离姜黄素的4.2倍。由此可知，本实施例得到了一种具有良好结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
实施例4
在本实施例中，姜黄素双层乳状液的制备方法包括以下步骤：
1、将12mg/mL的姜黄素油相与2.5%（w/v）的乳清分离蛋白溶液按照1:8的体积比混合，调节溶液pH为6，使用均质乳化机在30℃下13000 r/min均质5min，制备得到姜黄素O/W型初级乳状液。
2、将步骤1中的姜黄素O/W型初级乳状液与0.5%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照2:1的体积比混合均匀，此时羧甲基魔芋葡甘聚糖的取代度为0.55、电势为-33.6mV，调节混合溶液pH 4，使用磁力搅拌器300 r/min搅拌40min，即制得姜黄素双层乳状液。
该条件下制备的姜黄素双层乳状液载药量为0.38mg/g，分别置于模拟胃液和模拟结肠液中浸泡3h，然后检测姜黄素的释放率，姜黄素在模拟胃液中的释放率为18%，在模拟小肠液中的释放率为17%，在模拟结肠液中的释放率达28%；且体内动物实验表明该双层乳状液中姜黄素的生物利用度是游离姜黄素的4.4倍。由此可知，本实施例得到了一种具有良好结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
实施例5
在本实施例中，姜黄素双层乳状液的制备方法包括以下步骤：
1、将11mg/mL的姜黄素油相与1.5%（w/v）的乳清分离蛋白溶液按照1：10的体积比混合，调节溶液pH为7，使用均质乳化机在35℃下13000 r/min均质3min，制备得到姜黄素O/W型初级乳状液。
2、将步骤1中的姜黄素O/W型初级乳状液与0.3%（w/v）的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照3:1的体积比混合均匀，此时羧甲基魔芋葡甘聚糖的取代度为0.72和电势为-36.7mV，调节混合溶液pH 4.1，使用磁力搅拌器400 r/min搅拌40min，即制得姜黄素双层乳状液。
该条件下制备的姜黄素双层乳状液载药量为0.35mg/g，分别置于模拟胃液和模拟结肠液中浸泡3h，然后检测姜黄素的释放率，姜黄素在模拟胃液中的释放率为19%，在模拟小肠液中的释放率为16%，在模拟结肠液中的释放率达35%；且体内动物实验表明该双层乳状液中姜黄素的生物利用度是游离姜黄素的4.9倍。由此可知，本实施例得到了一种具有良好结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (7)
1.具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
（1）将姜黄素油相与乳清分离蛋白溶液以体积比为1：6~15混合，调节pH为5~7，均质，制备得到姜黄素初级乳状液；
所述步骤（1）中均质所需的温度为25~35℃，速度为11000~13000 r/min，均质时间为3~5min；
所述乳清分离蛋白溶液中乳清分离蛋白的质量浓度为1.0~2.5%；
所述姜黄素油相的制备方法为将姜黄素分散在中链甘油三酸酯中；
（2）将步骤（1）中的姜黄素初级乳状液与质量浓度为0.4%~0.5%的羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液按照3：1~1：3的体积比混合，经搅拌制得所述姜黄素双层乳状液；
所述步骤（2）中姜黄素初级乳状液与羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液混合后调节pH为3.8~4.2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中姜黄素油相中姜黄素的浓度为10~12mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中羧甲基魔芋葡甘聚糖溶液的取代度为0.28~0.74、电势为-26.9mV~-38.6mV。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中搅拌的速度为300~500r/min，时间30~50min。
5.权利要求1-4任一项所述的制备方法制得的具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液。
6.根据权利要求5所述的具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液，其特征在于，所述姜黄素双层乳状液的载药量为0.25~0.41 mg/g；所述姜黄素双层乳状液在模拟结肠液中的姜黄素释放率为28%~39%，在小鼠体内的生物利用度是游离姜黄素的3.9~5.1倍。
7.权利要求6所述的具有结肠靶向传输功能的姜黄素双层乳状液在制备抗炎药物中的应用。
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