CN111073002B - 一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种可自愈合且快速凝胶化的高强度水凝胶及其制备方法。具体为由具有氨基的水溶性壳聚糖类聚合物与4,4’‑二亚甲基氧‑二‑[(2‑乙氧基‑(2‑甲氧基‑1,3‑二氧戊烷‑4‑亚乙基)乙醛]交联得到。具有氨基的水溶性聚合物与具有醛基的小分子交联后，形成三维网络结构，可携带水溶性药物、生物活性因子、缓释载体等赋予水凝胶伤口敷料抗菌、抗炎、促愈合等功能。另外，本发明的水凝胶具有快速凝胶化、自愈合性能、优异的生物相容性、适当的机械强度、操作简单、成本低廉的优点，可作为高分子水凝胶创口敷料在药物释放、皮肤创口修复等领域具有一定的应用前景。

Description

一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于生物医药用高分子材料领域，特别涉及一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
出血和感染被认为是战创伤的两大“杀手”。由于战场环境的紧迫性，采用敷料暂时覆盖创面是战创伤早期救治的常用方法。棉制品敷料、泡沫塑料绷带等传统敷料制作简单、价格便宜、可重复使用。但该类敷料易滋生细菌、创面干燥快、与创面易粘连，换药时容易造成二次创伤。因此，研制开发性能良好的新型敷料用以保护伤口、控制出血、预防感染并易于去除以便送医进行后续处理，对于挽救伤员生命、降低伤残率有着重要意义。
水凝胶是一类具有亲水基团，能被水溶胀，吸收并保持大量水分但不溶于水的具有三维网络结构的聚合物。正因为其高含水量，使水凝胶可以随意塑形，适合于任何部位的创面，为伤口的愈合提供必要条件。与传统的敷料相比，水凝胶敷料能促进伤口更好地愈合、减轻患者的疼痛，它能改善创面的微环境、抑制细菌的生长。对于常见的体表创伤，医生一般用传统敷料如无菌纱布等及外用抗生素处理。纱布易与皮肤伤口组织粘连，换药时常常破坏新生的上皮和肉芽组织，引起出血，这不但不利于伤口的愈合，而且给病人造成极大疼痛。用水凝胶敷料敷贴在伤口上时，它不但不粘连伤口、不破坏新生组织，而且能杀死各种细菌、避免伤口感染。水凝胶医用敷料是近年来颇受青睐的一种新型创伤敷料，具有吸收创面渗出液、促进伤口愈合的作用，适用于真皮浅层及其以上的浅表性创面及手术缝合后切口护理。对于医用敷料水凝胶材料，应满足如下要求：良好的生物相容性、自愈合性、适当的机械强度以及可降解性，更换时不会造成二次机械性损伤。
目前，许多水凝胶还存在一些不足，如：专利申请CN109749137A公布了一种壳聚糖水凝胶敷料，尽管该敷料凝胶时间快，具有良好的抗菌性能，能促进创面愈合，但未评价其降解性能和自愈合性能，无法确认该凝胶是否适用于战创伤，这是因为战创伤中的使用敷料需具备良好的降解性能，使其在更换时不会造成二次创伤，同时还应具有良好的自愈合性能，在因外力破损后能及时自愈合达到保护皮肤，隔绝有害物质的目的；专利申请CN108841013A公布了一种壳聚糖水凝胶，具有良好的生物相容性和生物降解性，但它的制备过程较为复杂，无法用于户外战时急救。
发明内容
为了上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法。
本发明的首要目的在于提供一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶。
本发明水凝胶为含水量70～90wt％三维网状聚合物湿材料，其由动态共价键交联形成。构建水凝胶的原料具有良好生物相容性，从而水凝胶也具有良好生物相容性。另一方面，本发明水凝胶包含在一定pH范围内敏感的动态共价键以及原酸酯键，赋予了此类水凝胶良好的降解性能。
本发明另一目的在于提供上述可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶在生物医药领域中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，具体为由具有氨基的水溶性壳聚糖类聚合物(简称聚合物Ⅰ)与4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醛](简称小分子Ⅱ)交联得到；
所述聚合物I的结构式如以下式I所示：
Figure BDA0002308751730000021
其中n＝427～854；
优选地，本发明所用聚合物Ⅰ的数均分子量为100KDa～200KDa。
优选地，本发明所用聚合物Ⅰ的羧甲基取代度为50％～75％。
所述小分子II的结构式如以下式II所示：
Figure BDA0002308751730000031
所述聚合物Ⅰ与小分子Ⅱ的摩尔比优选为5:1～1:1，优选为2:1～1:1。
所述聚合物Ⅰ优选为先配制成浓度为2％～10％wt的水溶液，再与小分子II进行交联；所述交联为静置5s～20min。
优选地，本发明可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的含水量为70～90wt％。
所述聚合物I的制备方法如下：由壳聚糖与一氯乙酸进行取代反应a，得到羧基修饰的聚合物I。
所述壳聚糖为：
Figure BDA0002308751730000032
其中n＝427～854；
所述壳聚糖与一氯乙酸的摩尔比为3～15：23～115；
优选地，所述聚合物I的制备方法为：将聚合物本体在50wt％氢氧化钠水溶液中碱化并于-20℃下冷冻10h，再将一氯乙酸溶解于异丙醇后加入聚合物本体中，然后在30～70℃下反应4～6h，反应完成后的固液相过滤，纯化后干燥得到聚合物I。
所述异丙醇与氢氧化钠水溶液中水的体积比优选为2:1；所述一氯乙酸溶解于异丙醇后优选为通过滴加加入，滴加的速度为3～7秒每滴。
所述小分子Ⅱ由包含以下步骤的方法制备得到：由二甘油与原甲酸三甲酯进行酯交换反应b，然后将所得反应液与二乙二醇醚进行取代反应c，再将所得液相与重铬酸吡啶鎓进行氧化反应d，得到小分子II。
其中，各反应物的摩尔份数如下：二甘油3～4份，原甲酸三甲酯24～32份，二乙二醇醚25～34份，重铬酸吡啶鎓9～40份。
所述酯交换反应b优选为在溶剂A中和对甲苯磺酸一水合物的催化下，于室温反应12～24h，反应完成后提纯得到反应液。所述溶剂A为无水乙腈和无水甲苯中的至少一种；所述提纯优选为在反应液中加入缚酸剂B，然后通过旋蒸除去溶剂，再溶解于溶剂C，再将用溶剂D萃取后得到的有机相进行浓缩。优选地，所述缚酸剂B为三乙胺和吡啶中的至少一种。
所述取代反应c优选为在对甲苯磺酸吡啶盐的催化下，于130～140℃下反应6～8h，反应后再对液相进行提纯。所述的提纯包括将反应完成后的液相通过减压蒸馏除去未反应物，然后溶解于溶剂C，再用溶剂D萃取后得到有机相并进行浓缩。所述酯交换反应b和取代反应c中，溶剂C独立地为乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；溶剂D为碳酸钠/水混合液，且碳酸钠与水的质量比为1:9。
所述氧化反应d为在无水溶剂E和催化剂I中，于室温下与重铬酸吡啶鎓反应6～24h；反应后的液相需后处理。所述溶剂E为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述催化剂I为4A分子筛和硅酸镁中的至少一种；所述的后处理包括将反应完成后的液相过滤后通过旋蒸除去大部分溶剂，再通过硅胶层析柱除去氧化剂，最后旋蒸除去溶剂。
优选的，所述反应b～d均在无水条件和惰性气体保护下进行。惰性气体为氦气、氮气、氩气等，更优选的为氩气。所述催化剂的用量满足催化量即可。
一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶，根据上述方法制备得到。
所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶在生物医药领域中的应用。
本发明所述常温和未指明的温度均为25～37℃。
本发明的机理为：
本发明的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶由分别含有氨基和醛基的两种生物相容性好的小分子交联而成，可快速凝胶化且具备pH响应性能。壳聚糖作为水凝胶的基体，本身便具有生物相容性好、可降解、无免疫原性、无毒副作用、来源丰富等潜在优势，还具有很好的止血、抗菌和促进伤口愈合功能。同时由于氨基与醛基所形成的亚胺键属于动态化学键，它在弱酸性溶液(pH<6.5)中会进行可逆的断裂重组，从而使得水凝胶具备一定的自修复性能；此外，端基为醛基的小分子中含有的原酸酯键，相比于缩酮键、缩醛键以及腙键具有更高的酸敏感性，在酸性条件下具有快速降解性能，进而实现水凝胶创口敷料在换药过程中的快速降解。本发明的凝胶可作为高分子水凝胶创口敷料，在皮肤损伤修复领域具有一定的应用前景。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的水凝胶原料便宜，制备条件温和且操作简单，无须加热、加压等操作，制备水凝胶过程中无其它化学物质添加，有利于产业化。
(2)本发明的水凝胶降解性能、凝胶化速率、生物相容性、自愈合等多方面性能均良好，很适合在生物医疗方面，特别是战创伤口临时救治的运用。
附图说明
图1为实施例1中O-羧甲基壳聚糖与壳聚糖的红外光谱对比图。
图2为实施例1中4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)的1H NMR图，溶剂为d-CDCl3。
图3为实施例1中4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醇]的1H NMR图，溶剂为d-CDCl3。
图4为实施例1中4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醛]的1H NMR图，溶剂为DMSO-d6。
图5为实施例1中水凝胶的扫描电镜图。
图6为实施例4中水凝胶在室温下应力应变拉伸曲线。
图7为实施例5中水凝胶的细胞毒性结果示意图。
图8为实施例6中水凝胶修复性能宏观展示图。
图9为实施例7中二醛基原酸酯单体降解前后的1H NMR图，溶剂为DMSO-d6。
具体实施方式
下面结合实施例和说明书附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中涉及的物料均可从商业渠道获得。实施例所述室温为25℃。在实施例中部分化学品使用的缩写对照如下：
名称 缩写 名称 缩写
氢氧化钠 NaOH 重铬酸吡啶盐 PDC
一氯乙酸 ClCH<sub>2</sub>COOH 氘代氯仿 d-CDCl<sub>3</sub>
对甲苯磺酸一水合物 p-TSA 氘代二甲基亚砜 DMSO-d<sub>6</sub>
对甲苯磺酸吡啶盐 pyridinium-p-TSA
实施例1
(1)O-羧甲基壳聚糖的制备。称取1.00g壳聚糖(聚合度为427～854)于50mL反应瓶中，加入4mL 50wt％氢氧化钠溶液，将其在-20℃下碱化10小时。称取3.30g一氯乙酸，溶于20mL异丙醇中，以5秒每滴的速度加入反应瓶，反应在恒温45℃及搅拌条件下进行2h。接着再一次性加入6mL 50wt％氢氧化钠溶液，反应4h后停止搅拌，所得产物为油状液体及白色固体的混合物。将所得混合物过滤，滤渣依次用无水乙醇和丙酮清洗2次。将滤渣在室温下充分溶于80mL去离子水中，用0.5mol·L-1的盐酸调溶液pH到中性，析出大量白色絮状沉淀后过滤。将所得产物分别用无水乙醇及丙酮清洗2次(每次5mL)，在50℃下烘干，得O-羧甲基壳聚糖。反应方程式见式(1)：
Figure BDA0002308751730000061
通过电位滴定法测得O-羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度(DS)为65％。
(2)4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷)的制备。称取10.00g的二甘油，50.09g的原甲酸三甲酯，以150mL的乙腈为溶剂，0.230g的对甲苯磺酸一水合物为催化剂，在氩气保护下于室温搅拌12h后，向反应液中加入3滴三乙胺终止反应，旋蒸除去乙腈。得到的粗产物用150mL的乙酸乙酯溶解，用200mL的饱和碳酸钠溶液水(2次，100mL)洗洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。反应方程式见式(2)：
Figure BDA0002308751730000071
(3)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醇](二羟基原酸酯单体)的制备。称取10.00g 4,4’-二亚甲基氧-二-(2,4-甲氧基-1,3-二氧戊烷)，44.70g二乙二醇醚及催化剂对甲苯磺酸吡啶盐0.204g，在氩气保护下于130℃下搅拌6h。反应结束后，减压蒸溜除去未反应的二己二醇醚。粗产物用200mL二氯甲烷溶解，用40mL的饱和碳酸钠溶液洗涤(2次，20mL)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。反应方程式见式(3)：
Figure BDA0002308751730000072
(4)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醛](二醛基原酸酯单体)的制备。称取1.99g二羟基原酸酯单体、8.00g重铬酸吡啶盐以及2.00g 4A分子筛，以40mL二氯甲烷为溶剂，在氩气保护下于室温下搅拌24h，产物用一小块硅藻土过滤，滤液通过旋蒸除去大部分溶剂，再通过硅胶层析柱(洗脱剂正己烷与乙酸乙酯体积比为9:2)除去杂质，最后旋蒸除去溶剂。反应方程式见式(4)
Figure BDA0002308751730000073
(5)水凝胶的制备。称取1g O-羧甲基壳聚糖，用去离子水配制10％wt的O-羧甲基壳聚糖溶液；再以n(二醛基原酸酯单体)：n(O-羧甲基壳聚糖)＝3：4的比例称取二醛基原酸酯单体；将其与O-羧甲基壳聚糖溶液在模具中均匀混合，静置5s即可获得水凝胶。
图1为实施例1中O-羧甲基壳聚糖与壳聚糖的红外光谱对比图，如图所示，O-羧甲基壳聚糖在3500cm-1～3400cm-1的峰变弱，说明壳聚糖中的-OH或-NH2被取代；2967cm-1～2875cm-1处的峰减弱，说明壳聚糖经羧甲基化后甲基、亚甲基的相对含量减少；1082cm-1处吸收带减弱，说明醇羟基上发生了取代；600cm-1处伯胺吸收带、1524cm-1处的-NH2特征峰仍存在，表明反应基本没有发生在N位上；1734cm-1处是羧甲基中C＝O伸缩振动的强吸收峰，表明在CS的C6-O位上发生了取代反应，证明产物的成功合成。
图2为实施例1中4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)的1H NMR图。如图所示，5.74ppm(a峰)处出现原酸酯键CH-(O)3的特征峰，证明合成成功。
图3为实施例1中二羟基原酸酯单体的1H NMR图。如图所示，2.88ppm(i峰)处出现羟基-OH的特征峰，证明合成成功。
图4为实施例1中二醛基原酸酯单体的1H NMR图。如图所示，7.95ppm(h峰)处出现-CH＝O的特征峰，证明合成成功。
图5为实施例1制备的水凝胶的扫描电镜图。由图中可以看出，水凝胶具有三维交联网状结构，可用于负载生物活性分子，例如药物或生长因子等。
实施例2
(1)O-羧甲基壳聚糖的制备。称取2.50g壳聚糖(聚合度为427～854)于150mL反应瓶中，加入10mL 50wt％氢氧化钠溶液，将其在-20℃下碱化10小时。称取8.25g一氯乙酸，溶于50mL异丙醇中，以7秒每滴的速度加入反应瓶，反应在恒温70℃及搅拌条件下进行2h。接着再一次性加入15mL50wt％氢氧化钠溶液，反应2h后停止搅拌，所得产物为油状液体及白色固体的混合物。将所得混合物过滤，滤渣依次用无水乙醇和丙酮清洗2次。将滤渣在室温下充分溶于200mL去离子水中，用0.5mol·L-1的盐酸调溶液pH到中性，析出大量白色絮状沉淀后过滤。将所得产物分别用无水乙醇及丙酮清洗2次(每次5mL)，在50℃下烘干，得O-羧甲基壳聚糖。通过电位滴定法测得O-羧甲基壳聚糖的DS为75％。
(2)4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷)的制备。称取30.29g的二甘油，154.75g的原甲酸三甲酯，以150mL的乙腈为溶剂，0.697g的对甲苯磺酸一水合物为催化剂，在氩气保护下于室温搅拌12h后，向反应液中加入5滴三乙胺终止反应，旋蒸除去乙腈。得到的粗产物用250mL的乙酸乙酯溶解，用400mL的饱和碳酸钠溶液水(2次，200mL)洗洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。
(3)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醇](二羟基原酸酯单体)的制备。称取20.06g 4,4’-二亚甲基氧-二-(2,4-甲氧基-1,3-二氧戊烷)，85.30g二乙二醇醚及催化剂对甲苯磺酸吡啶盐0.408g，在氩气保护下于135℃下搅拌8h。反应结束后，减压蒸溜除去未反应的二己二醇醚。粗产物用250mL乙酸乙酯溶解，用40mL的饱和碳酸钠溶液洗涤(2次，20mL)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。
(4)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醛](二醛基原酸酯单体)的制备。称取0.50g二羟基原酸酯单体、4.00g重铬酸吡啶盐以及0.80g 4A分子筛，以40mL N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下于室温下搅拌6h，产物用一小块硅藻土过滤，滤液通过旋蒸除去大部分溶剂，再通过硅胶层析柱(洗脱剂正己烷与乙酸乙酯体积比为9:2)除去杂质，最后旋蒸除去溶剂。
(5)水凝胶的制备。称取1.00g O-羧甲基壳聚糖，用去离子水配制8％wt的O-羧甲基壳聚糖溶液；再按n(二醛基原酸酯单体)：n(O-羧甲基壳聚糖)＝1：1的比例称取二醛基原酸酯单体；将其与O-羧甲基壳聚糖溶液在模具中均匀混合，静置5s即可获得水凝胶。
实施例2中O-羧甲基壳聚糖与壳聚糖的红外光谱对比图与实施例1相同，证明产物的成功合成。
实施例2中O-羧甲基壳聚糖的电位滴定曲线图与实施例1中基本类似，羧甲基取代度。
实施例2中4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例2中二羟基原酸酯单体的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例2中二醛基原酸酯单体的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例2中制备的水凝胶的扫描电镜图与实施例1中基本类似。
实施例3
(1)O-羧甲基壳聚糖的制备。称取5.00g壳聚糖(聚合度为427～854)于150mL反应瓶中，加入20mL 50wt％氢氧化钠溶液，将其在-20℃下碱化10小时。称取16.50g一氯乙酸，溶于100mL异丙醇中，以3秒每滴的速度加入反应瓶，反应在恒温30℃及搅拌条件下进行2h。接着再一次性加入30mL50wt％氢氧化钠溶液，反应4h后停止搅拌，所得产物为油状液体及白色固体的混合物。将所得混合物过滤，滤渣依次用无水乙醇和丙酮清洗2次。将滤渣在室温下充分溶于300mL去离子水中，用0.5mol·L-1的盐酸调溶液pH到中性，析出大量白色絮状沉淀后过滤。将所得产物分别用无水乙醇及丙酮清洗2次(每次5mL)，在50℃下烘干，得O-羧甲基壳聚糖。通过电位滴定法测定O-羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度(DS)为50％。
(2)4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷)的制备。称取40.00g的二甘油，209.33g的原甲酸三甲酯，以250mL的乙腈为溶剂，0.929g的对甲苯磺酸一水合物为催化剂，在氩气保护下于室温搅拌12h后，向反应液中加入5滴三乙胺终止反应，旋蒸除去乙腈。得到的粗产物用250mL的乙酸乙酯溶解，用400mL的饱和碳酸钠溶液水(2次，200mL)洗洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。
(3)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醇](二羟基原酸酯单体)的制备。称取30.10g 4,4’-二亚甲基氧-二-(2,4-甲氧基-1,3-二氧戊烷)，127.95g二乙二醇醚及催化剂对甲苯磺酸吡啶盐0.612g，在氩气保护下于140℃下搅拌7h。反应结束后，减压蒸溜除去未反应的二己二醇醚。粗产物用250mL乙酸乙酯溶解，用40mL的饱和碳酸钠溶液洗涤(2次，20mL)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到产物。
(4)4,4’-二亚甲基氧-二-[(2-乙氧基-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙醛](二醛基原酸酯单体)的制备。称取4.00g二羟基原酸酯单体和15.00g重铬酸吡啶盐，以40mL二氯甲烷为溶剂，在氩气保护下于室温下搅拌12h，产物用一小块硅藻土过滤，滤液通过旋蒸除去大部分溶剂，再通过硅胶层析柱(洗脱剂正己烷与乙酸乙酯体积比为9:2)除去杂质，最后旋蒸除去溶剂。
(5)水凝胶的制备。称取1.00g O-羧甲基壳聚糖，用去离子水配制2％wt的O-羧甲基壳聚糖溶液；再按n(二醛基原酸酯单体)：n(O-羧甲基壳聚糖)＝1：2的比例称取二醛基原酸酯单体；将其与O-羧甲基壳聚糖溶液在模具中均匀混合，静置20min即可获得水凝胶。
实施例3中O-羧甲基壳聚糖与壳聚糖的红外光谱对比图与实施例1相同，证明产物的成功合成。
实施例3中O-羧甲基壳聚糖的电位滴定曲线图与实施例1中基本类似，羧甲基取代度。
实施例3中4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例3中二羟基原酸酯单体的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例3中二醛基原酸酯单体的1H NMR图与实施例1中基本类似，证明产物合成成功。
实施例3中制备的水凝胶的扫描电镜图与实施例1中基本类似。
实施例4
水凝胶力学性能的测定
(1)凝胶样品的制备。将实施例1所述的水凝胶在聚四氟乙烯模具(长7mm，厚度1mm)中制成哑铃状的水凝胶样品。
(2)拉力测试。使用KJ-1065A型拉力机对步骤(1)的水凝胶进行拉伸性能测试。用金属夹具夹持住样品两端，并在室温下以30mm/min的速率进行拉伸，直至样品断裂为止。最后获得样品的应力应变拉伸数据，结果见图6。
图6为实施例4中水凝胶在室温下应力应变拉伸曲线。如图所示，水凝胶的断裂应力高达1500kPa，同时对应的断裂应变达到92％，表明该水凝胶具有较好的机械强度。实施例2和3所得水凝胶的力学性能与实施例1相似。
实施例5
水凝胶的细胞毒性实验
将L929小鼠成纤维细胞接种到96孔培养板上，细胞密度为每孔5×104个细胞，37℃过夜培养细胞，并在每孔中加入200μL的DMEM培养基(高糖型)，并将细胞置于5％v/vCO2培养箱中于37℃培养24h，使细胞充分贴壁生长，然后进行如下的操作：
实验组：将实施例1所述的水凝胶干燥后按照质量不同(0.2，0.4，1.0，2.0，4.0，10.0，20.0，100.0，200.0，300.0μg)切成厚约0.5mm的薄片，通过紫外线照射30min消毒后分别放置于96孔培养板上，最后将所有细胞置于5％v/vCO2培养箱中于37℃培养24h。
阳性对照组：将苯酚和DMEM培养基混合，配成0.64wt％的苯酚溶液，通过紫外线照射30min消毒后分别放置于96孔培养板上，最后将所有细胞置于5％v/vCO2培养箱中于37℃培养24h。
培养24h后，用CCK8-试剂测定细胞在不同质量凝胶中的存活率。
图7为实施例5中水凝胶的细胞毒性结果示意图。从图中可知，水凝胶对L929细胞基本无毒，在1500μg/mL的高浓度下细胞存活率仍然可达80％以上。
实施例6
水凝胶自愈合性能的测定
将实施例1所述水凝胶切成两片，并将两片水凝胶片相互靠近、贴合，滴加3滴硼砂/氯化钠溶液(硼砂浓度：1mM，氯化钠浓度：10mM)后静置。
图8为实施例6中水凝胶修复性能宏观展示图。如图所示，水凝胶片结合形成新的水凝胶，在靠近处没有明显界限。表明水凝胶具有良好的自修复性能。实施例2和3所得水凝胶的自愈合性能与实施例1相似。
实施例7
水凝胶降解性能的测定
(1)二醛基原酸酯单体的降解。称取1g实施例1所述的二醛基原酸酯单体，混于两倍量的0.2wt％醋酸溶液中，30min后用浓度为4M的氢氧化钠溶液调节样品的pH值至弱碱性。进行冷冻干燥后通过核磁共振氢谱检测其酸敏感性。
(2)水凝胶的降解。制备0.5g实施例2所述水凝胶，加入1g 0.2wt％的醋酸溶液，观察水凝胶的外观变化。
图9为实施例7中二醛基原酸酯单体降解前后的1H NMR图。如图9B所示，在酸性条件下，5.74ppm处的原酸酯键特征峰基本消失，说明原酸酯键发生了水解。此外，加入醋酸溶液的水凝胶也可在15min内变为澄清溶液。表明水凝胶具有快速降解性能。实施例2和3所得水凝胶的降解性能与实施例1相似。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于具体为由具有氨基的水溶性壳聚糖类聚合物I与小分子II交联得到；
所述聚合物I的结构式如以下式I所示：
Figure FDA0003007997370000011
其中n＝427～854；
所述小分子II的结构式如以下式II所示：
Figure FDA0003007997370000012
所述聚合物Ⅰ与小分子Ⅱ的摩尔比为5：1～1：1；所述聚合物Ⅰ先配制成浓度为2％～10％wt的水溶液，再与小分子II进行交联；所述交联为静置5s～20min。
2.根据权利要求1所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述小分子Ⅱ由包含以下步骤的方法制备得到：由二甘油与原甲酸三甲酯进行酯交换反应b，然后将所得反应液与二乙二醇醚进行取代反应c，再将所得液相与重铬酸吡啶鎓进行氧化反应d，得到小分子II。
3.根据权利要求2所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于所述各反应物的摩尔份数如下：二甘油3～4份，原甲酸三甲酯24～32份，二乙二醇醚25～34份，重铬酸吡啶鎓9～40份。
4.根据权利要求2所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述酯交换反应b为在溶剂A中和对甲苯磺酸一水合物的催化下，于室温反应12～24h，反应完成后提纯得到反应液；
所述取代反应c为在对甲苯磺酸吡啶盐的催化下，于130～140℃下反应6～8h，反应后再对液相进行提纯；
所述氧化反应d为在无水溶剂E和催化剂I中，于室温下与重铬酸吡啶鎓反应6～24h。
5.根据权利要求4所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述溶剂A为无水乙腈和无水甲苯中的至少一种；
所述溶剂E为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述催化剂I为4A分子筛和硅酸镁中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚合物I的制备方法如下：由壳聚糖与一氯乙酸进行取代反应a，得到羧基修饰的聚合物I；
所述壳聚糖为：
Figure FDA0003007997370000021
其中n＝427～854。
7.根据权利要求6所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖与一氯乙酸的摩尔比为3～15：23～115。
8.一种可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶，根据权利要求1～7任一项所述方法制备得到。
9.根据权利要求8所述的可酸溶解的快速凝胶化自愈合水凝胶在制备生物医药材料领域中的应用。
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