CN111020035A - 结直肠癌术后复发危险分层检测方法 - Google Patents

结直肠癌术后复发危险分层检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于疾病检测技术领域，具体涉及一种结直肠癌术后复发危险分层检测方法。所述方法包括：收集结直肠癌患者的肿瘤组织，提RNA并逆转录成cDNA，以cDNA作为模板PCR扩增出组织中9个mRNA分子和内参基因GAPDH的CT值，计算各mRNA表达量EV，将9个mRNA分子的表达量EV代入危险评分公式中，计算得到患者的危险评分RS，根据危险评分RS的数值对患者复发风险进行危险分组划分。

Description

结直肠癌术后复发危险分层检测方法
技术领域
本发明属于疾病检测技术领域，具体涉及一种结直肠癌术后复发危险分层检测方法。
背景技术
结直肠癌(CRC)是全球第三大肿瘤，约60％的CRC患者诊断时即为II/III期。尽管新诊断和治疗技术取得了显着进步，但手术切除后肿瘤复发仍然是最困难的挑战。准确预测高风险复发对于确定辅助治疗的潜在候选患者至关重要。TNM分期系统对于预测手术切除后肿瘤复发具有局限性。因此，迫切需要用于预测肿瘤复发的新型分子标记物来改善个性化治疗。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种结直肠癌术后复发危险分层检测方法。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
一种结直肠癌术后复发危险分层检测方法，包括如下步骤：
(1)收集结直肠癌患者的肿瘤组织，提取肿瘤组织总RNA，逆转录成cDNA；
(2)以cDNA作为模板进行PCR扩增反应，确定肿瘤组织中9个mRNA分子和内参基因(GAPDH)的CT值，然后确定每个mRNA分子的ΔCT，具体如下:ΔCT＝CTmRNA-CTGAPDH，我们根据ΔCT确定每个mRNA的相对表达量(Relative Value,RV)，具体如下：RV＝2-ΔCT；
(3)为将9个mRNA分子的表达量(Expression Value,EV)确定在特定的合适范围内，我们采用特定的公式根据相对表达量(RV)计算各mRNA分子的表达量(EV)作为建模变量，具体如下：EV＝log2(RV×10000+1)；
(4)将9个mRNA分子的表达量(EV)代入危险评分公式中，计算患者的危险评分数值(Risk Score,RS)，根据危险评分数值对患者复发风险进行危险分组划分。
上述方案中，所述9个mRNA的基因名为：KLK10、DUSP27、CXCL13、SCG2、C2orf40、MFAP4、C2CD4A、CHGA和CHGB，具体如下表1所示。
表1 9个mRNA全名和基因编号
Figure BDA0002350285210000011
Figure BDA0002350285210000021
上述方案中，所述PCR扩增反应中，用于扩增9个RNA的引物序列及内参基因GAPDH的序列如下表2所示：
表2 引物序列
Figure BDA0002350285210000022
上述方案中，所述危险评分公式为：ln(RS)＝0.44216×EVC2orf40+0.13135×EVDUSP27+0.11162×EVKLK10-0.10893×EVC2CD4A+0.12615×EVSCG2-0.10634×EVCXCL13+0.0779×EVCHGA+0.09549×EVCHGB+0.08248×EVMFAP4-0.62326。
上述方案中，所述根据危险评分数值对患者的复发风险进行危险分组划分的具体规则为：若危险评分大于0.9803，则将患者划分为高危组，反则将患者划分为低危组。
本发明的有益效果：本发明提供了一种基于9个mRNA的组合(KLK10、DUSP27、CXCL13、SCG2、C2orf40、MFAP4、C2CD4A、CHGA和CHGB)的危险评分公式来预测结直肠癌术后复发危险分层的检测方法；通过检测并计算9个mRNA的分子表达量，代入危险评分公式中计算患者的危险评分数值，如果所得危险评分大于0.9803，则将患者划分为高危组，反则将患者划分为低危组；在临床验证集中(109例)，低危组4年无复发生存率为93.3％，高危组4年无复发生存率仅为53.7％；在临床独立集中(100例)，低危组4年无复发生存率为89.9％，高危组4年无复发生存率为54.4％。
附图说明
图1.临床验证集(A)和临床独立集(B)中低危和高危组的无复发生存(Recurrence-freeSurvival)曲线。
图2为芯片验证集和芯片独立集中高危组和低危组的结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1基于芯片队列发现确定该检测方法的组成
我们从Gene Expression Omnibus数据库下载了公开的芯片数据集(GSE39582，GSE17536和GSE8671)。在芯片数据集GSE8671中，包括32对结直肠癌和相邻正常组织。在芯片训练集(GSE39582，n＝460)和芯片验证集(GSE17536，n＝111)，总共包括571名II-III期的CRC患者。
首先将芯片数据集GSE8671中，对32对肿瘤和相邻正常组织的RNA表达水平进行标准化处理并进行log2转化，使用R语言的limma包进行表达差异的分析。若表达变化倍数(FoldChange,FC)大于等于10倍，且p值＜0.05时，作为差异基因的选择标准，共确定88个表达差异基因。随后，我们在临床训练集(n＝460，GSE39582)中，将这88个表达差异基因进行单因素cox回归分析，将差异表达的RNA分子进行单变量cox回归分析，即比较RNA分子表达的高低对结直肠癌患者的生存状况RFS(无复发生存)或OS(总生存)的影响有无统计学差异意义，共发现9个mRNA(KLK10，DUSP27，CXCL13，SCG2，C2orf40，MFAP4，C2CD4A，CHGA和CHGB)可作为建立预后分层模型的候选基因(p＜0.05)，其各个RNA分子在单因素COX回归分析中的HR危险比及95％CI置信区间如表3所示。
表3 The characteristics of nine differentially expressed RNAsassociated with recurrence-free survival in the microarray training set(n＝460，GSE39582)
Figure BDA0002350285210000041
Abbreviations:CI＝confidence index,HR＝hazard ratio,mRNA＝messengerribonucleic acids.
利用芯片训练集(n＝460，GSE39582)和芯片独立集(n＝111，GSE17536)进行COX回归模型建模，得到每个候选的RNA分子的回归系数，我们根据每个候选的RNA分子的表达量和其回归系数，计算每个患者的预后指数(Prognostic Index,PI)。然后根据每个患者的预后指数(PI)-数据集中预后指数的平均值，计算每个患有CRC的患者的风险评分，具体如下：
Figure BDA0002350285210000042
ln(RS)＝PI-mean(PI)
其中，n代表候选RNA分子的数量，Ci代表第i个候选RNA分子的在COX回归模型中的系数，EVi代表第i个候选RNA分子的表达量，mean(PI)代表数据集中预后指数的平均值。
根据此预后分层模型，为芯片训练集(GSE39582,n＝460)和芯片验证集(GSE17536,n＝111)中每个患者计算危险评分，我们发现随着风险评分的增加，肿瘤复发的发生率也在增加。研究中采用Yonden指数法确定危险评分的最佳截断值，根据危险评分的最佳截断值(1.1673)，将CRC患者分为高危组和低危组，并通过Kaplan-Meier曲线和Log-Rank检验评估和比较高危组和低危组亚组间的生存差异。
以1.1673作为危险评分的最佳截断值，在芯片训练集中划分为高危组和低危组的分别为182和278例，临床验证集中高危组和低危组分别为42和69例。在芯片训练集(GSE39582,n＝460)中，高危组的结直肠癌患者较低危组的结直肠癌患者具有更短的RFS(HR,2.918；95％CI,2.074-4.107,p＜0.001)和OS(HR,1.960；95％CI,1.406-2.732；p＜0.001)。在芯片验证集(GSE17536,n＝111)中，高危组的结直肠癌患者较低危组的结直肠癌患者具有更短的无复发生存率(HR,6.181；95％CI,2.825-13.526；p＜0.001)和总生存率(HR,3.197；95％CI,1.610-6.351；p＜0.001)。在多变量COX回归分析显示，在芯片训练集和芯片验证集中，这9个mRNA的组合均是无复发生存(所有p＜0.001)和总生存率(所有p＜0.05)的一个重要独立预测因子，如图2及表4所示。
表4 Multivariate Cox regression analysis of this integrated nine-mRNAclassifier,clinical characteristics,and survival in the microarray training(n＝460,GSE39582),microarray validation(n＝111,GSE17536)
Figure BDA0002350285210000051
Abbreviations:HR＝hazard ratio,NA＝Not Available,CI＝confidence index
实施例2基于临床队列建立基于PCR的危险评分公式
考虑到芯片数据存在批间差，回归系数难以准确传递，缺乏实际的临床应用价值。我们从山东省烟台毓璜顶医院调用了209例于2012年12月28日至2016年7月15日在该院行根治性手术且未接受新辅助治疗的结直肠患者的新鲜冷冻肿瘤组织，末次随访时间为2019年9月，随后按109:100的比例随机分成临床验证集(n＝109)和临床独立集(n＝100),用于建立并验证基于PCR的危险评分公式。
我们首先按使用Trizol试剂(Invitrogen，ThermoFisher)从新鲜冷冻的组织中提取总RNA。使用具有AccuRT基因组DNA去除试剂盒的5X All-in-One RT MasterMix将RNA(2μg)转化为cDNA(ABM，Canada)。采用如表2所示引物，使用EvaGreen 2X qPCR MasterMix(ABM，Canada)上机定量试剂，应用FTC-3000P实时定量PCR系统(Funglyn Bio-tech，Canada)中上机定量。每个检测的mRNA设置三个重复管，检测结果根据三个重复管的平均值确定。
我们首先确定每个mRNA分子的ΔCT,具体如下：ΔCT＝CTmRNA-CTGAPDH。我们根据ΔCT确定每个mRNA的相对表达量(Relative Value,RV),如下：RV＝2-ΔCT。为将9个mRNA分子的表达量(Expression Value,EV)确定在特定的合适范围内，我们采用特定的公式根据相对表达量(RV)计算每个mRNA分子的表达量(EV),具体如下：
EV＝log2(RV×10000+1)
我们在临床验证集(n＝109)中，建立基于PCR的危险评分公式,然后采用临床独立集(n＝100)验证该危险评分公式的准确性，所建立并得到验证的危险评分公式如下：ln(RS)＝0.44216×EVC2orf40+0.13135×EVDUSP27+0.11162×EVKLK10-0.10893×EVC2CD4A+0.12615×EVSCG2-0.10634×EVCXCL13+0.0779×EVCHGA+0.09549×EVCHGB+0.08248×EVMFAP4-0.62326。
以0.9803作为危险评分的最佳截断值，临床验证集中高危组和低危组分别为48和61例，临床独立集中高危组和低危组分别为47和53例。如图1A所示，在临床验证集(n＝109)中，高危组的结直肠癌患者较低危组的结直肠癌患者具有更短的无复发生存率(HR,10.086；95％CI,3.491-29.136；p＜0.001)和总生存率(HR,14.561；95％CI,3.387-62.607；p＜0.001)。如图1B所示，在临床独立集(n＝100)中，高危组的结直肠癌患者较低危组的结直肠癌患者具有更短的无复发生存率(HR,6.581；95％CI,2.499-17.328；p＜0.001)和总生存率(HR,4.833；95％CI,1.793-13.026；p＜0.001)。在多变量COX回归分析显示，在芯片验证集和芯片独立集中这9个mRNA的组合均是无复发生存(所有p<0.001)和总生存率(所有p<0.007)的一个重要独立预测因子。
具体范例1：张某为57岁中年女性，诊断为结肠低分化粘液腺癌，行结直肠癌根治术，术后病理分期为T3N2bM0，IIIc期。
我们按照研究方案检测冻存肿瘤样本，检测9个mRNA(KLK10、DUSP27、CXCL13、SCG2、C2orf40、MFAP4、C2CD4A、CHGA和CHGB)，如表3所示：
表3 患者张某的基因检测表达结果
Figure BDA0002350285210000071
我们根据公式计算该患者的危险评分，最终得到危险评分为3.02，具体如下：RS＝EXP(0.44216×2.08235+0.13135×0.06941+0.11162×5.15165-0.10893×9.70834+0.12615×3.19316-0.10634×3.28902+0.0779×0.32986+0.09549×7.88430+0.08248×5.80132-0.62326)＝3.02。
该患者的危险评分为3.02分，大于最佳截断值(0.9803)，划分为高危组，结果该患者术后7个月出现局部复发和腹膜转移，预测结果准确。
序列表
<110> 武汉大学
<120> 结直肠癌术后复发危险分层检测方法
<160> 20
<210> 1
<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
tgtctgcgtt ctggtctgca 20
<210> 2
<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
acaccccgct atgttgcttg 20
<210> 3
<211> 22bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
gtggtaccag cagtttctct ac 22
<210> 4
<211> 18bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
gctggctcca tgcctaaa 18
<210> 5
<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
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<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
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<211> 21bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400>7
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<213> 人工序列
<400> 8
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<400>9
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<210> 12
<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
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<211> 20bp
<212> DNA
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<211> 21bp
<212> DNA
<213> 人工序列
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<211> 21bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 15
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<211> 21bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 16
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<211> 20bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 17
cacaaggtgc gtggaaagag 20
<210> 18
<211> 21bp
<212> DNA
<213> 人工序列
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<210> 19
<211> 18bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 19
gacctgacct gccgtcta 18
<210> 20
<211> 18bp
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 20
aggagtgggt gtcgctgt 18

Claims (5)

1.一种结直肠癌术后复发危险分层检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)收集结直肠癌患者的肿瘤组织，提取肿瘤组织总RNA，逆转录成cDNA；
(2)以cDNA作为模板进行PCR扩增反应，确定肿瘤组织中9个mRNA分子和内参基因GAPDH的CT值，然后确定每个mRNA分子的ΔCT，我们根据ΔCT确定每个mRNA的相对表达量RV，所述ΔCT＝CTmRNA-CTGAPDH，所述RV＝2-ΔCT；
(3)为将9个mRNA分子的表达量EV确定在特定的合适范围内，我们采用特定的公式根据相对表达量RV计算每个mRNA分子的表达量EV作为建模变量，具体如下：EV＝log2(RV×10000+1)；
(4)将9个mRNA分子的表达量EV代入危险评分公式中，计算得到患者的危险评分RS，根据危险评分RS的数值对患者复发风险进行危险分组划分。
2.根据权利要求1所述结直肠癌术后复发危险分层检测方法，其特征在于，所述9个mRNA的基因名为：KLK10、DUSP27、CXCL13、SCG2、C2orf40、MFAP4、C2CD4A、CHGA和CHGB。
3.根据权利要求1所述结直肠癌术后复发危险分层检测方法，其特征在于，所述PCR扩增反应中，用于扩增9个mRNA及内参基因GAPDH的引物序列如下所示：
Figure FDA0002350285200000011
4.根据权利要求1所述结直肠癌术后复发危险分层检测方法，其特征在于，所述危险评分公式为：ln(RS)＝0.44216×EVC2orf40+0.13135×EVDUSP27+0.11162×EVKLK10-0.10893×EVC2CD4A+0.12615×EVSCG2-0.10634×EVCXCL13+0.0779×EVCHGA+0.09549×EVCHGB+0.08248×EVMFAP4-0.62326。
5.根据权利要求1所述结直肠癌术后复发危险分层检测方法，其特征在于，所述根据危险评分RSDE数值对患者复发风险进行危险分组划分的具体规则为：若危险评分大于0.9803，则将患者划分为高危组，反则将患者划分为低危组。
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