CN111018818A - 一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，是在惰性气体氛围将铑金属催化剂、锌粉、添加剂和配体溶于干燥溶剂中，然后加入3‑亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3‑亚芳基邻苯二甲酸酯类化合物反应底物，随后加入水或氘水在40~70℃下反应得到目标产物，其反应通式如下：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
。本发明试剂便宜易得，方法简单，操作方便，原子经济性强，适宜于进行常规制备。

Description

一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法。
背景技术
手性苯酞类化合物是在许多生物活性天然产物和合成化合物中常见的普遍存在的结构，广泛应用于医药、农药、合成等领域。手性苯酞类化合物具有高生物活性，尤其对循环系统和心脏疾病的治疗方面具有显著效果。科学家们对其显著的医疗活性进行了深入的研究，其中一个代表性的例子就是药物丁苯酞的研发。人工合成的外消旋体于2004年被SFDA批准应用于临床治疗缺血性脑卒中，具有抗血栓、改善脑微循环、保护线粒体功能等药效。而在两中异构体中，(S)-构型具有更有效的活性。
目前，文献中报道合成手性苯酞类化合物的方法最要有两种，一种是使用氢气作为氢源提供氢源还原3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物和3-亚芳基邻苯二甲酸酯类化合物来合成目标产物，另一种是通过在有氢气存在的条件下催化2-酰基芳基羧酸盐合成目标产物。但是，文献中报道的合成方法，有的反应不易操作，有的反应条件苛刻，有的反应原子经济性非常差，或是对环境造成较大污染，存在着一系列的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法。
本发明的目的是这样实现的，是在惰性气体氛围将铑金属催化剂、锌粉、添加剂和配体溶于干燥溶剂中，然后加入3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类化合物反应底物，随后加入水或氘水在40～70℃下反应得到目标产物，其反应通式如下：
Figure BDA0002320423600000021
本发明具体操作步骤如下：
(1)在惰性气体氛围下，将铑金属催化、锌粉、添加剂、配体溶于干燥溶剂中；
(2)向上述混合物中加入3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物，随后加入水或氘水，在40～70℃条件下反应，用TLC监测反应底物完全消耗，纯化残余物，得到目标产物。
进一步的，步骤(2)中的反应温度为60℃。
进一步的，所述铑金属催化剂为Rh(COD)2BF4、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或[CP*RhCl2]2。
进一步的，3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与铑金属的摩尔比为1:0.025-0.05，优选为1:0.025。
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与锌粉的摩尔比为1:3-4，优选为1:3。
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与水或氘水的摩尔比为1:10-30，优选为1:30。
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与添加剂的摩尔比为1:1:0.05-0.2，优选为1：0.1。
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与配体的摩尔比为1:0.05-0.12，优选为1：0.06。
所述惰性气体氛围由氮气环境、氩气环境中的至少一种提供，优选为氩气环境。
所述铑金属催化剂为Rh(COD)2BF4，[Rh(COD)Cl]2，Rh(COD)2OTf，[CP*RhCl2]2中的任一种，优选为[Rh(COD)Cl]2。
所述配体为(R,R)-BDPP、(R)-BINAP、(R)-PHANEPHOS、(R)-P-PHOS、(S,S)-BDPP中的任意一种提供，优选为(R,R)-BDPP。
所述添加剂为四氯化铪、五氯化钨、四氯化锆、溴化铜、溴化锌的任意一种或几种，优选为四氯化铪。
所述干燥溶剂为干燥甲苯、干燥对二甲苯、干燥氯苯、干燥甲醇中的任意一种或几种，优选为干燥甲苯。
进一步的，3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与铑金属的摩尔比为1:0.025；
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与锌粉的摩尔比为1:3；
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与水的摩尔比为1:30；
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与添加剂的摩尔比为1:0.1；
3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类底物与配体的摩尔比为1:0.6。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明使用水的氢源或氘水为氘源，便宜易得，且清洁环保，还可以很简单地得到氘代产物，方法简单，操作方便，反应条件温和，适宜于进行常规制备。
附图说明
图1实施例1的核磁图谱；
图2实施例2的核磁图谱；
图3实施例3的核磁图谱；
图4实施例4的核磁图谱；
图5实施例5的核磁图谱；
图6实施例2的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
在本发明中，NMR谱图通过布鲁克尔AV400型超导核磁共振仪测定，其中，氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)，氢谱以四甲基硅烷为内标，碳谱以CDCl3(δ＝77.0)为内标。
柱层析用的200-300目硅胶柱购自北京伊诺凯科技有限公司；TLC用的0.2毫米薄层层析硅胶板购自烟台市化学工业研究所。在未作任何特殊声明的情况下，本发明所用试剂和溶剂都经过标准方法(参照《试剂纯化手册》)纯化后使用。
本发明中手性苯酞类化合物及其氘代化合物反应底物的结构式见下式Ⅰ和式Ⅱ：
Figure BDA0002320423600000051
所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的制备方法，反应通式为：
Figure BDA0002320423600000052
其中：R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、烷基、芳基或卤素取代中的任意一种。
本发明所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，是在惰性气体氛围将铑金属催化剂、锌粉、添加剂和配体溶于干燥溶剂中，然后加入3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类化合物反应底物，随后加入水或氘水在40～70℃下反应得到目标产物，其反应通式如下：
Figure BDA0002320423600000053
所述的铑金属催化剂为Rh(COD)2BF4、[Rh(COD)Cl]2、Rh(COD)2OTf或[CP*RhCl2]2。
所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与铑金属的摩尔比为1:(0.025～0.05)；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与锌粉的摩尔比为1:(3～4)；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与水的摩尔比为1:(10～30)；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与添加剂的摩尔比为1:(0.05～0.2)；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与配体的摩尔比为1:(0.05～0.12)。
所述的惰性气体为氮气或氩气。
所述的惰性气体为氩气。
所述的干燥溶剂为干燥甲苯、干燥对二甲苯、干燥氯苯和干燥甲醇中的一种或几种。
所述的干燥溶剂为干燥甲苯。
反应的温度为60℃。
所述的添加剂为四氯化铪、五氯化钨、六氯化钨、四氯化锆、溴化铜、溴化锌、氯化亚铜中的一种或几种。
所述的配体为(R,R)-BDPP、(R)-BINAP、(R)-PHANEPHOS、(R)-P-PHOS或(S,S)-BDPP。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
Figure BDA0002320423600000061
在氩气氛下，将[Rh(COD)Cl]2，(R,R)-BDPP和1.0mL甲苯加入装有磁力搅拌子Schlenk管中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，加入四氯化铪搅拌10分钟，将3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯(1.0mL)溶液加入上述混合物中。加入H2O后，将混合物在60℃下搅拌，用TLC监测直至3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮完全消耗。其中3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、[Rh(COD)Cl]2、(R,R)-BDPP、四氯化铪、Zn粉、H2O的摩尔比为1：0.025：0.06：0.1：3：30。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮为白色固体,28.4mg，产率96％，ee值89％，熔点为51-52℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.70～7.66(m,1H),7.54～7.51(m,1H),7.44(dd,J＝0.8,7.7Hz,1H),5.57(q,J＝6.7Hz,1H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.39,151.01,133.96,128.88,125.46,125.37,121.48,77.64,20.18。
实施例2
Figure BDA0002320423600000071
在氩气氛下，将Rh((COD)2BF4，(R)-PHANEPHOS和1.0mL对二甲苯加入装有磁力搅拌子Schlenk管中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，加入五氯化钨搅拌10分钟，将6-甲基-3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的对二甲苯(1.0mL)溶液加入上述混合物中。加入H2O后，将混合物在50℃下搅拌，用TLC监测直至6-甲基-3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮完全消耗。其中6-甲基-3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、Rh(COD)2BF4、(R)-PHANEPHOS、五氯化钨、Zn粉、H2O的摩尔比为1：0.035：0.08：0.15：3.5：20。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到所需产物6-甲基-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。白色固体，31.8mg,产率98％，ee值91％,熔点为67-68℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝0.4Hz,1H),5.51(q,J＝6.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.62(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ270.7,251.9,245.4,230.4,225.6,223.4,222.0,129.8,122.2,120.6。
实施例3
Figure BDA0002320423600000081
在氩气氛下，将Rh(COD)2OTf，(S,S)-BDPP和1.0mL氯苯加入装有磁力搅拌子Schlenk管中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，加入溴化铜搅拌10分钟，将3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮的氯苯(1.0mL)溶液加入上述混合物中。加入H2O后，将混合物在60℃下搅拌，用TLC监测直至3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮完全消耗。其中3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮、Rh(COD)2OTf、(S,S)-BDPP、溴化铜、Zn粉、H2O的摩尔比为1：0.045：0.1：0.2：4：25。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物3-丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮，无色油状，30.4mg,产率80％，ee值84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(td,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),5.47(q,J＝4.1Hz,1H),2.09～2.00(m,1H),1.80～1.71(m,1H),1.52～1.30(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.43,149.89,133.77,128.76,125.82,125.27,121.60,81.22,34.16,26.62,22.16,13.60。
实施例4
Figure BDA0002320423600000082
在氩气氛下，将Rh(COD)2BF4，(R)-BINAP和1.0mL甲醇加入装有磁力搅拌子Schlenk管中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，加入四氯化锆搅拌10分钟，将3-(4-氯亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的甲醇(1.0mL)溶液加入上述混合物中。加入H2O后，将混合物在40℃下搅拌，用TLC监测直至3-(4-氯亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮完全消耗。其中3-(4-氯亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮、Rh(COD)2BF4、(R)-BINAP、四氯化锆、Zn粉、H2O的摩尔比为1：0.05：0.12：0.15：3：30。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物3-(4-氯苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，白色固体，45.6mg,产率90％，熔点为99-100℃，ee值83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(td,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.26～7.23(m,3H),7.15～7.12(m,2H),5.67(t,J＝6.1Hz,1H),3.21(d,J＝6.1Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.97,148.72,133.82,133.38,133.03,131.01,129.29,128.59,126.22,125.74,122.08,80.73,40.02。
实施例5
Figure BDA0002320423600000091
在氩气氛下，将[CP*RhCl2]2，(R)-P-PHOS和1.0mL甲苯加入装有磁力搅拌子Schlenk管中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，加入溴化锌搅拌10分钟，将3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯(1.0mL)溶液加入上述混合物中。加入D2O后，将混合物在70℃下搅拌，用TLC监测直至3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮完全消耗。其中3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、[CP*RhCl2]2、(R)-P-PHOS、溴化锌、Zn粉、D2O的摩尔比为1：0.025：0.06：0.1：3：30。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物氘代3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮，白色固体，29.4mg,产率98％，ee值88％，熔点为53-54℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dt,J＝7.6Hz,1H),7.68(td,J＝7.5Hz,1H),7.53(td,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),5.56(t,J＝6.6Hz,0.09H),1.63(s,0.10H),1.63(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,151.2,134.2,129.2,126.0,125.8,121.7,29.8,20.1(t,J＝19.7Hz)。

Claims (10)

1.一种手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于是在惰性气体氛围将铑金属催化剂、锌粉、添加剂和配体溶于干燥溶剂中，然后加入3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类化合物反应底物，随后加入水或氘水在40~70℃下反应得到目标产物，其反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的铑金属催化剂为Rh(COD)2BF4、[Rh(COD)Cl] 2、Rh(COD)2OTf或[CP*RhCl2]2。
3.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与铑金属的摩尔比为1:（0.025~0.05）；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与锌粉的摩尔比为1:（3~4）；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与水的摩尔比为1:（10~30）；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与添加剂的摩尔比为1:（0.05~0.2）；所述的3-亚烷基邻苯二甲酸酯类化合物或3-亚芳基邻苯二甲酸酯类反应底物与配体的摩尔比为1:（0.05~0.12）。
4.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求1或4所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氩气。
6.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的干燥溶剂为干燥甲苯、干燥对二甲苯、干燥氯苯和干燥甲醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1或6所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的干燥溶剂为干燥甲苯。
8.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于反应的温度为60℃。
9.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的添加剂为四氯化铪、五氯化钨、六氯化钨、四氯化锆、溴化铜、溴化锌、氯化亚铜中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的手性苯酞类化合物及其氘代化合物的合成方法，其特征在于所述的配体为(R,R)-BDPP、(R)-BINAP、(R)-PHANEPHOS、(R)-P-PHOS或(S,S)-BDPP。
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