CN111012776A - 吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用 - Google Patents

吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，吡咯烷类化合物作为增强青蒿素抗疟效果的增效剂，吡咯烷类化合物为具有抗疟活性的天冬氨酸蛋白酶抑制剂，作用于新的靶点，两药联用叠加抗疟效果，且用药量少，毒性小，有望克服恶性疟原虫对已有药物产生的抗药性。

Description

吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用
技术领域：
本发明涉及吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用。
背景技术：
疟疾是一种严重的全球性虫媒传染病，是当今世界危害最大的三大传染病之一。疟疾分布于世界90多个国家和地区，主要流行于非洲、亚洲及拉丁美洲的国家或地区，恶性疟病死率极高。全球受疟疾影响的人超过30亿，每年造成约50万人死亡。
20世纪早期到中期，人类在抗击疟疾的道路上有了突飞猛进的发展，这要归功于速效抗疟药例如氯喹(CQ)、磺胺多辛-乙胺嘧啶复方制剂和其它抗疟药的发明及其应用。但是，在20世纪后半期，恶性疟原虫对氯喹和其它抗疟药出现耐药，导致疟疾在发展中国家和地区卷土重来。其中，遭受打击最沉重的地区是非洲，其大部分与疟疾相关的死亡是由恶性疟原虫导致的。青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称为“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。2005年青蒿素及青蒿素联合疗法(ACT)的引入使用，使得2005年至2015年之间疟疾导致的死亡率下降60％。但是，根据世界卫生组织的数据显示，2017年疟疾新发病例约2.19亿，死亡病例为43.5万；而2016年新发病例为2.17亿，死亡病例为45.1万；该数据表明，自2015年以来在减少全球疟疾负担方面的进展趋于平稳。此外，随着青蒿素的使用，在东南亚已经发现对青蒿素耐药的虫株。为了提高治疗效果，延缓抗药性的产生，WHO倡导多种抗疟药物的联合使用。目前，联合抗疟药物治疗可以分为两类，一类是非青蒿素类药物联合治疗，另一类是青蒿素类药物联合其他抗疟药物的治疗。目前市场上主要是青蒿素及其衍生物为基础的复方抗疟制剂。
发明内容：
本发明的目的是提供吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，以增加抗疟效果，延缓抗性出现。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，吡咯烷类化合物作为增强青蒿素抗疟效果的增效剂，吡咯烷类化合物选自以下化合物中的任意一种：
Figure BDA0002296980580000021
Figure BDA0002296980580000031
特别地，吡咯烷类化合物和青蒿素按单药半数有效剂量配比为4:1。
本发明还保护一种抗疟疾药物，包括权利要求1中所述的吡咯烷类化合物和青蒿素。
特别地，吡咯烷类化合物和青蒿素按单药半数有效剂量配比为4:1。
特别地，所述抗疟疾药物还包括各自药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
本发明的有益效果如下：首次开发了吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，吡咯烷类化合物为具有抗疟活性的天冬氨酸蛋白酶抑制剂，作用于新的靶点，两药联用叠加抗疟效果，且用药量少，毒性小，有望克服恶性疟原虫对已有药物产生的抗药性。
附图说明：
图1-图3是吡咯烷类化合物与青蒿素联合对人恶性疟原虫株3D7的抑制作用。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：细胞水平上检测吡咯烷类化合物和青蒿素联合应用对人恶性疟原虫株3D7疗效的影响
将表1中吡咯烷类化合物和青蒿素按照IC50(半数最大抑制浓度)的浓度配比为4：1，加入培养的人恶性疟原虫株3D7，作用48h后制备血涂片，计算红细胞的感染率。分别计算两种药物在单独使用和联合使用时的各自IC50，并进而计算各自分级抑制浓度(Fractional inhibitory concentration，FIC)。总FIC＝(联合用药中的吡咯烷类化合物IC50/单独用药中的吡咯烷类化合物IC50)+(联合用药中的青蒿素IC50/单独用药中的青蒿素IC50)。FIC<0.8说明两者有协同作用；0.8≤FIC≤1.4，表明两者相互叠加；FIC≥1.4，表明两者相互拮抗。
表1
Figure BDA0002296980580000041
Figure BDA0002296980580000051
Figure BDA0002296980580000061
Figure BDA0002296980580000071
根据体外实验检测，化合物XJ-E10101对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为46nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，化合物XJ-E10101和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.15，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
同样，化合物LJG-02290192对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为51nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，化合物LJG-02290192和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.06，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
同样，LJG-1010615对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为59.46nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，LJG-1010615和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为0.79，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有协同抗疟效果。
MHW-1012908对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为144.70nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，MHW-1012908和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.19，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LJG-02290089对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为133.33nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，LJG-02290089和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.24，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫3D7株具有叠加抗疟效果。
LF-190242对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为130.70nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图1所示，LF-190242和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.14，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LF-190230对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为170.97nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LF-190230和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.13，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LF-118788对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为199.43nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LF-118788和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.09，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LZJ-03100121对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为208.83nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LZJ-03100121和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.23，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LF-190205对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为225.10nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LF-190205和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.10，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LZJ-03100084对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为283.93nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LZJ-03100084和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.18，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LJG-02290195对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为441.37nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图2所示，LJG-02290195和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.09，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
XJ-E10082对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为335.93nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，XJ-E10082和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.04，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LJG-02290139对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为862.20nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，LJG-02290139和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.09，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LJG-1010680对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为60.00nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，LJG-1010680和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.21，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
MHW-1043417对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为63.00nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，MHW-1043417和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.06，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
XJ-E10093对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为78.23nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，XJ-E10093和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.19，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
LJG-02290085对人恶性疟原虫株3D7的IC50(半数有效浓度)为95.00nM，青蒿素对人恶性疟原虫株3D7的IC50为25nM。如图3所示，LJG-02290085和青蒿素剂量配比为4:1时FIC为1.20，说明这两种药物联合对人恶性疟原虫株3D7具有叠加抗疟效果。
以上结果表明，吡咯烷类化合物和青蒿素在剂量配比为4:1(指单药半数有效剂量的倍比)的时候对人恶性疟原虫株3D7有叠加抗疟效果，并且化合物LJG-1010615与青蒿素有显著的协同效果。

Claims (7)

1.吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，其特征在于，吡咯烷类化合物作为增强青蒿素抗疟效果的增效剂，吡咯烷类化合物选自以下化合物中的任意一种：
Figure FDA0002296980570000011
Figure FDA0002296980570000021
2.根据权利要求1所述的吡咯烷类化合物和青蒿素组合物在制备抗疟疾药物中的应用，其特征在于，吡咯烷类化合物和青蒿素按单药半数有效剂量配比为4:1。
3.一种抗疟疾药物，其特征在于，包括权利要求1中所述的吡咯烷类化合物和青蒿素。
4.根据权利要求3所述的抗疟疾药物，其特征在于，吡咯烷类化合物和青蒿素按单药半数有效剂量配比为4:1。
5.根据权利要求3或4所述的抗疟疾药物，其特征在于，所述抗疟疾药物还包括各自药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
6.根据权利要求5所述的抗疟疾药物，其特征在于，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
7.根据权利要求5所述的抗疟疾药物，其特征在于，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
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