CN110997008A - 用于治疗软脑膜疾病的方法 - Google Patents
用于治疗软脑膜疾病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110997008A CN110997008A CN201880052447.XA CN201880052447A CN110997008A CN 110997008 A CN110997008 A CN 110997008A CN 201880052447 A CN201880052447 A CN 201880052447A CN 110997008 A CN110997008 A CN 110997008A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- day
- exogenous
- antineoplastic
- ketones
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 143
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 75
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CZUDWVCTWKUYRC-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(=O)[Na] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)[Na] CZUDWVCTWKUYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ULKGGLQGOVZZJA-RJXKWAGSSA-N N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)[Na] Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)[Na] ULKGGLQGOVZZJA-RJXKWAGSSA-N 0.000 claims description 16
- PTSRBZOZSRJCKX-JTQLQIEISA-N N-Phenylacetylglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PTSRBZOZSRJCKX-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- JPWCRDRNVBGZTO-XRIOVQLTSA-L disodium (2S)-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanedioate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-].[Na+].[Na+] JPWCRDRNVBGZTO-XRIOVQLTSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 6
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 5
- YPQOXEAAGCVUSA-PPHPATTJSA-M N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)OC(CC1=CC=CC=C1)=O.[Na+] Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)OC(CC1=CC=CC=C1)=O.[Na+] YPQOXEAAGCVUSA-PPHPATTJSA-M 0.000 claims description 4
- KIRXTDHYPKMZBC-JTQLQIEISA-N C1=CC=C(C=C1)CC(=O)OC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(=O)OC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KIRXTDHYPKMZBC-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 62
- 230000004044 response Effects 0.000 description 39
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 28
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037323 Rare tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 208000022080 low-grade astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC(=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102200127556 rs34159654 Human genes 0.000 description 1
- 229910000144 sodium(I) superoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
用于治疗小儿患者的软脑膜疾病的方法。该软脑膜疾病可以是软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)，并可能与一种或多种原发性中枢神经系统肿瘤或一种或多种低度神经胶质瘤(LGG)有关。该方法包括向患者施用多种外源性抗瘤酮。
Description
技术领域
本发明涉及治疗软脑膜疾病和癌症的方法。更具体地，本发明涉及用于治疗儿童或青少年的软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)和原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的方法。
背景技术
当脑肿瘤细胞扩散到覆盖大脑和脊髓的膜(脑膜)而导致软脑膜转移(LM)时，发生软脑膜疾病。与孤立性病变相比，软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)与儿童脑肿瘤的不良预后有关。弥散是指脑和脊髓疾病的广泛累及。“多灶性”和“多中心”神经胶质瘤尽管难以区分，但至少在某些情况下可以区别开来，因为多灶性神经胶质瘤可被认为沿既有的CNS途径传播，而多中心神经胶质瘤的位置和/或时间可能是广泛分离的。根据这个定义，多灶性神经胶质瘤可能由在同一半球内被白质束分开的肿瘤组成，而多中心神经胶质瘤可能由分布广泛的肿瘤组成，例如在相对的半球中出现的或由小脑幕分开的肿瘤。一些人已经提出沿着白质束的间质液可能是神经胶质瘤细胞弥散的潜在重要机制，并推测神经胶质瘤细胞固有地能够沿白质束迁移至大脑远端部位。由于神经胶质瘤细胞侵入正常脑组织(或脊髓)并长距离迁移的独特倾向，也可能发展出多中心疾病和软脑膜转移(LM)。
低度胶质瘤(LGG)是小儿患者中罕见的CNS赘生物。儿童LGG是一组异质性肿瘤，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经胶质-神经元混合组织结构。尽管它们的临床表现可能会不同，但大多数LGG是惰性的，不会发生恶性转化。有病例报告甚至描述了某些肿瘤的自发消退，相比之下，成人LGG的表型更具侵润性。两种人群之间有差异的一个原因可能是组织学亚型的频率不同。毛细胞型星形细胞瘤很少见于成人，却是儿童中主要的组织结构。相反，在儿童中很少发现与恶性进展趋势增加有关的弥散性肥胖细胞型星形细胞瘤。据估计，LGG占儿童CNS肿瘤的30％至50％。
儿童中最常见的两种LGG组织结构是毛细胞型星形细胞瘤(1级)和弥散性纤维型星形细胞瘤(2级)。前者主要发生在5至19岁的儿童中，发病率在5至9岁的年龄段内最高(美国中央脑肿瘤注册中心(2015年)CBTRUS统计报告：Primary brain and central nervoussystem tumors diagnosed in the United States in 2008-2012.Neuro-Oncology,17,iv1-iv62，增刊4，2015)。弥散性纤维型星形细胞瘤发生在老龄人群中，只有10％发生在20岁以下(CBTRUS，增刊4，2015)。毛细胞型星形细胞瘤可出现在中枢神经系统中的任何位置。然而，毛细胞型星形细胞瘤主要在小脑、视神经通路和背侧外生性脑干中。相反，弥散性纤维型星形细胞瘤在幕上区域，中线深部结构和子宫颈髓腔区域更为常见。儿童中其他较不常见的LGG组织结构包括毛细胞粘液型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。
已经报道大约5％的LGG患者有软脑膜转移(LM)，在诊断时表现为软脑膜弥散，并且7％-10％的LGG患者在疾病进展时出现LM(Perilongo,G.,Garrè,M.L.,&Giangaspero,F.(2003)Low grade glioma and leptomeningeal dissemination:a poorly understoodphenomenon.Child’s Nervous System,19,197-203)。作为基于放射学(MRI)、细胞学和临床数据的组合，LM响应标准在临床研究之间有所不同。
据估计，多达30％的原发性CNS肿瘤患者患有软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)。这些患者对常规治疗响应差。中枢神经系统(CNS)非典型畸胎样横纹肌瘤(AT/RT)患者的总生存期较差，中位生存期约为17个月。对于这种罕见的肿瘤，没有标准的治疗方法，但CNS AR/AT的治疗通常结合手术、放疗和化疗。通常使用替莫唑胺、卡铂、伊立替康、以及利用贝伐单抗和替吡法尼的靶向治疗来治疗患有以软脑膜转移(LM)和/或软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)为特征的软脑膜疾病的患者，包括儿童。然而，鉴于用目前可用的治疗方法进行治疗时，患有以软脑膜转移(LM)和/或软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)为特征的软脑膜疾病的儿童预后不良，期望有用于治疗LM和LDM以及原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的新方法。
附图说明
参考附图描述本申请的实施例，其中：
图1是描绘根据本发明的一个实施例进行治疗时，57名患有CNS肿瘤和软脑膜、弥散性和/或多中心疾病的儿童的Kaplan-Meir存活曲线的图示；
图2A是描绘根据本发明的一个实施例的基线MRI的图示，该基线MRI示出了10岁女性的2级多中心星形细胞瘤；
图2B是根据本发明的一个实施例的图示，该图示描绘在ANP治疗4个月之后获得的首次随访MRI且示出了部分响应；
图2C是根据本发明的一个实施例的图示，该图示描绘在ANP治疗33个月之后获得的第三随访MRI，示出了部分响应的持续性；和
图3A是根描绘据本发明的一个实施例的基线MRI的图示，该基线MRI示出了7岁女性的多中心毛细胞型星形细胞瘤；
图3B是根据本发明的一个实施例的图示，该图示描绘在ANP治疗43个月之后获得的第二随访MRI且示出了完全响应；和
图3C是根据本发明的一个实施例的图示，该图示描绘在ANP治疗106个月之后获得的第三随访MRI，示出了完全响应的持续性。
应当理解，各个方面不限于附图中提供的描述。
具体实施方式
下面详细讨论本发明的各种示例。虽然讨论了具体的实现方式，但是应该理解，这样做仅出于说明的目的。相关领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用其他过程和技术。
首先应该理解的是，尽管以下示出了一个或多个实施例的说明性实施方式，但是可以使用多种技术来实施所公开的方法。本发明绝不应该限于本文所公开的说明性实现方式、附图和技术，而是可以在所附权利要求及其等效物的范围内进行修改。另外，阐述了许多具体细节以便提供对本文描述的示例的透彻理解。然而，本领域普通技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本文描述的实施例。在其他情况下，未对方法、过程和技术进行详细描述，以免使被描述的相关的关联特征模糊不清。
为了帮助本领域技术人员理解本发明提供以下定义。本文所用的术语“客观响应”是指肿瘤对治疗性处理的响应。在至少一些情况下，术语“客观响应”是指测量的肿瘤尺寸减小。本文所定义的术语“客观响应”可以包括“完全响应(CR)”或“部分响应(PR)”。本文所用的术语“弥散性”是指脑脊液(CSF)的弥散，这可能导致多中心疾病和/或软脑膜转移(LM)。本文所用的术语“抗瘤酮(antineoplaston；ANP)疗法”是指通过任何给药途径向患者施用包括治疗有效量的Atengenal(A10)、Astugenal(AS2-1)或其任何组合的“ANP治疗组合物”。
本发明提供用于治疗小儿患者的软脑膜疾病的方法。在至少一些情况下，软脑膜疾病可以是软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)。在某些情况下，软脑膜疾病可能与一种或多种原发性CNS肿瘤有关。在其他情况下，软脑膜疾病可能与一种或多种低度神经胶质瘤(LGG)有关。该方法包括向患者施用多种外源性抗瘤酮给药。多种外源性抗瘤酮可包括乙酸苯酯(PN)、苯乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)及其任何组合。
在一些情况下，多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和合成苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。在这些情况下，施用可以包括以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量向患者静脉内施用多种外源性抗瘤酮。根据本发明的至少一个方面，所述多种外源性抗瘤酮可包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)，并且所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)；和约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
在其他情况下，所述多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。在这些情况下，施用可以包括以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。根据本发明的至少一个方面，所述多种外源性抗瘤酮可包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
抗瘤酮(ANP)是最初从健康受试者的血液和尿液中分离出来的肽，氨基酸衍生物和羧酸。由于发现癌症患者的血液中缺乏ANP，因此推测ANP可能具有抗癌活性。在许多临床和临床前研究中已证实了这些化合物的抗肿瘤活性。ANP可以以ANP治疗组合物的形式施用于患者，ANP治疗组合物包括Atengenal(A10)、Astugenal(AS2-1)或其任何组合。
Atengenal(A10)包含4:1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。PG的分子量为286.26，经验式为C13H15N2NaO4。PG首次由Thierfelder和Sherwin描述，并且通过苯乙酰氯与L-谷氨酰胺在含有碳酸氢钠的水溶液中反应而合成。PG是一种吸湿性白色粉末，熔点约为102℃，非常易溶于水。PG的结构式为：
Iso-PG的分子量为286.26，经验式为C13H15N2NaO4。Iso-PG通过使苯乙酰氯与L-谷氨酰胺在含有碳酸氢钠的水溶液中反应得到PG，然后将PG在真空下于160℃加热以生成A10C(3-苯基乙酰氨基-2,6-哌啶二酮)而合成。用氢氧化钠处理A10C时，生成PG和iso-PG的比例为4:1的混合物。Iso-PG是白色粉末，熔点约为175℃至176℃，可溶于水。iso-PG的结构式为：
Astugenal(AS2-1)包含4:1比例的乙酸苯酯(PN)和PG。PN的特征在于分子量为158.63，经验式为C8H8NaO2。PN通过将苄基氰与稀硫酸或盐酸回流来合成。固体形式的PN的熔点约为76.5℃。PN的结构式为：
在至少一些情况下，可以使用例如双通道输液泵和中心静脉导管向患者静脉内施用ANP治疗组合物。在一些情况下，在门诊患者背景下，根据患者的年龄和病症/耐受性，静脉内施用ANP治疗组合物可以按每四小时一次以约50mL/小时至约250mL/小时的输注速率进行。AS2-1或A10可以分别施用或组合施用。
可以向患者静脉内施用多种外源性抗瘤酮。在一些情况下，多种外源性抗瘤酮可包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。例如，多种外源性抗瘤酮可以是上述的Atengenal(A10)组合物。在这些情况下，多种外源性抗瘤酮可包含约4:1比例的PG和iso-PG。在至少一些情况下，可以以约0.5g/kg/天至约25g/kg/天的剂量向患者静脉内施用包含PG和iso-PG的多种外源性抗瘤酮。在其他情况下，可以以约2g/kg/天至约8g/kg/天的剂量向患者静脉内施用包含PG和iso-PG的多种外源性抗瘤酮。在至少一些情况下，包含PG和iso-PG的外源性抗瘤酮的最佳剂量可以为约4g/kg/天。
所述多种外源性抗瘤酮可以以约0.4g/kg/天至约20g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和约0.1g/kg/天至约5g/kg/天苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)的剂量向患者静脉内施用。在其他情况下，所述多种外源性抗瘤酮可以以约1.6g/kg/天至约6.4g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和约0.4g/kg/天至约1.6g/kg/天苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)的剂量向患者静脉内施用。在至少一些情况下，苯乙酰基谷氨酸钠(PG)的最佳剂量可以为3.2g/kg/天，苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)的最佳剂量可以为0.8g/kg/天。
在一些情况下，所述多种外源性抗瘤酮可包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。例如，所述多种外源性抗瘤酮可以是上述的Astugenal(AS2-1)组合物。在这种情况下，所述多种外源性抗瘤酮可包含约4:1比例的PN和PG。在至少一些情况下，可以以约0.04g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量向患者静脉内施用包含PN和PG的所述多种外源性抗瘤酮。在其他情况下，可以以约0.2g/kg/天至约0.4g/kg/天的剂量向患者静脉内施用包含PN和PG的所述多种外源性抗瘤酮。在至少一些情况下，包含PN和PG的外源性抗瘤酮的最佳剂量可以为约0.4g/kg/天。
所述多种外源性抗瘤酮可以以约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)和约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)的剂量向患者静脉内施用。在其他情况下，所述多种外源性抗瘤酮可以以约0.16g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)和约0.04g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)的剂量向患者静脉内施用。在至少一些情况下，乙酸苯酯(PN)的最佳剂量可以为0.32g/kg/天，并且苯乙酰基谷氨酸钠(PG)的最佳剂量可以为0.08g/kg/天。
在至少一些情况下，所述多种外源性抗瘤酮可包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)、乙酸苯酯(PN)及其任何组合。
至少在某些情况下，ANP治疗可在第1天开始，并在第2-4天逐步增加施用的剂量。然后，可以在治疗方案的持续时间内每天持续进行ANP治疗。该治疗方案可以持续例如8周。接着，可以使用MRI扫描来确定是否已发生客观响应。然后可以根据需要在同时施用交错发生或不发生的情况下重复治疗方案。
在休斯敦Burzynski诊所(BC)进行的II期研究中，用ANP疗法来治疗57例患有原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤和LDM的小儿患者(年龄<18岁)。中位年龄是7.1岁。这些II期研究已在Burzynski Research Institute,Inc.(BRI)得到发展，经过FDA审查，并获得机构审查委员会(Institutional Review Board；BRI-IRB)的批准。在该计划中，在该项目中治疗的57名儿童中，有34名儿童(60％)被FDA批准作为同情例外(CE)患者进行治疗，因为他们没有满足所有规定的纳入/排除标准。CE患者与所研究患者接受相同的治疗。
排除所有患有原发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的患者。基线下的Karnofsky或Lansky性能得分中位数为60(范围为20-100)。在招募之前，已从孩子的法定监护人获得了已签署的知情同意文件。表1展示了原发性中枢神经系统肿瘤的组织结构和位置分布。该报告检查这组儿童的客观响应(OR)和总生存(OS)率以及治疗耐受性，并展示了两个例证性的多中心神经胶质瘤的临床病例。
表1
该研究中包括的57名儿童参加了ANP治疗的前瞻性单臂两阶段介入性II期临床试验。每个临床试验的样本量根据Chang和同事的方法(Chang,S.,Kuhn,J.G.,Robins,H.I.,Schold,S.C.,Spence,A.M.,...Prados,M.D.,(1999)Phase II study of phenylacetatein patients with recurrent malignant glioma:A North American Brain TumorConsortium report.Journal of Clinical Oncology 17,984-990)来计算。每个临床试验的主要终点是客观响应(OR)率。每个儿童在开始ANP治疗后两周内以及之后每八周进行脑和/或脊柱钆增强磁共振成像(MRI)。对于基线T1加权MRI图像上所有可测量的(≥5mm)增强病变，计算最大垂直直径的乘积，并确定这些乘积的总和。为了识别对ANP治疗的客观响应(OR)，将该基线总和与根据T1加权图像或随访MRI确定的这些乘积的总和进行比较。
最初的分析没有排除参加Burzynski诊所(BC)II期研究的所研究的儿童或CE儿童，并且所有符合LDM标准的儿童都纳入该研究中。纳入和排除标准对于每个II期研究都是独特的，并且包括新诊断和患有持续性/复发性疾病的患者。患有持续性/复发性疾病的患者已接受手术、放疗和/或化疗。排除≥18岁或患有GBM的患者。GBM中多中心疾病的高患病率需要单独进行分析。
经由双腔输液泵和锁骨下静脉导管递送ANP治疗，递送具有A10和AS2-1的ANP组合物。对泵进行编程，从而每四小时(例如每天六次)输注指定的A10和AS2-1剂量。ANP治疗平均剂量如下：A10为8.77g/kg/d，且AS2-1为0.35g/kg/d。不允许进行其他抗癌治疗。每8周通过MRI监测对ANP治疗的响应。每个儿童都治疗三周或更长时间，并向该儿童(可能的话)和法定监护人提供维持ANP治疗的指导。根据主治医师的酌情判断，在完成培训后，在居家施用ANP治疗中，每个儿童都送回家中处于当地助理调查员的监督下。停止ANP治疗的原因包括患者(或法定监护人)要求、儿童的临床病症恶化、无法忍受的不良事件(AE)和进行性疾病(PD)。
在该儿童的主治医师的酌情判断下，给予被认为对儿童健康所必要且不干扰评估肿瘤对ANP治疗的响应的药物。皮质类固醇的剂量基于颅内压升高的症状和迹象，并根据需要进行调整以维持神经系统稳定性。
对ANP治疗的客观响应包括完全响应(CR)和部分响应(PR)。本文所用的“完全响应(CR)”是指T1加权MRI图像上所有增强性疾病的消失持续至少四周。该患者在这四周内停用皮质类固醇，或服用生理替代剂量以维持神经系统稳定性。本文所用的“部分响应(PR)”是指T1加权MRI图像上所有可测量的增强病变的最大垂直直径乘积总和与基线相比下降≥50％持续最少四周，并且患者服用稳定剂量或剂量逐渐减少的皮质类固醇。在可能的情况下，在这四周内进行脑脊液(CSF)分析，但并未将脑脊液(CSF)分析用作评估客观响应(OR)的关键标准。
从接受任何ANP治疗的第一天起直到因任何原因死亡为止，确定总生存期(OS)。在最新随访日存活的儿童进行检查，并使用MedCalc统计软件14.12.0版(MedCalc Softwarebvba，比利时奥斯坦德)通过Kaplan-Meier分析来评估生存期分布。
本评价中包括的所有患者均以相似的方式进行治疗。因此，以总结的方式介绍疗效和毒性。在ANP治疗的II期研究中，除了诊断为GBM的患者外，治疗了673名患者。在这些患者中，有312名(46.4％)是儿童(<18岁)。在这些儿童中，确认有57例(18.3％)弥漫性、软脑膜和/或多中心疾病。可评估疗效的患者(N＝40)在12周之前接受了12周或更长的ANP或发展为进行性疾病(PD)。这57名儿童中有10名实现了客观响应(OR)(17.5％)，4名实现了完全响应(CR)(7％)，6名实现了部分响应(PR)(10.5％)。表2提供了关于这10例病例的总结，包括参加ANP治疗II期临床试验并实现客观响应的、患有中枢神经系统肿瘤和弥漫性、软脑膜和/或多中心疾病(LDM)的10名儿童的最佳响应。
表2
注意：CE＝同情例外患者；CR＝完全响应；D＝弥散性疾病；L＝软脑膜疾病；M＝多中心疾病；PR＝部分响应；S＝所研究的患者。
7名患者(12.3％)维持疾病稳定(SD)，23名患者(40.4％)出现进行性疾病(PD)。根据最新随访日检查的15名存活儿童(26.3％)，确定了该组57名儿童的总生存期。图1中示出总生存期数据，该图提供Kaplan-Meier生存期曲线。两年和五年的总生存率均为28％，而10年和15年的总生存率均为26％。大多数有响应的儿童被诊断为低度神经胶质瘤(LGG)。
表3描述了在与Kaplan-Meier生存期分析日对应的最新随访日，儿童死亡人数和所检查的儿童人数。基于这些发现，已经意外地发现ANP治疗在治疗包括软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)的软脑膜疾病中特别有效。57名儿童中有10名(17.5％)对ANP治疗表现出客观响应。在21名患有软脑膜疾病的儿童中，有4名实现了OR(19％)，其中有2名儿童(9.5％)实现了部分响应(PR)，有2名儿童(9.5％)实现了完全响应(CR)。尽管多中心疾病和多灶性疾病的区分存在问题并有待进一步定义，但软脑膜疾病已有明确定义。
表3
| 已故数目(％) | 最新随访日检查的数目(％) | 儿童总数目(％) |
| 42(73.7％) | 15(26.3％) | 15(26.3％) |
根据CTCAEv.3.0对所有不良事件(AE)进行分类和分级。3级和4级毒性包括低钾血症(14.0％)；疲劳、贫血、高钠血症和白细胞减少症(各占3.5％)；腹泻、高血压、关节痛、血小板减少和嗜睡(各占1.8％)。
实施例
实施例1：一名健康的10岁白人女性右手和腿部出现震颤。在大学医院进行的MRI评估证实位于丘脑左侧并延伸至上脑干的肿瘤的存在。该儿童在确诊后数月进行了开颅术，切除了大部肿瘤。切除的肿瘤标本的组织学检查显示为2级星形细胞瘤。没有对该儿童辅以放疗或化疗。切除后大约两周，大脑的基线MRI显示该儿童的疾病的进展，如图2所示。
该患者在Burzynski诊所接受了评估，并参与了低度星形细胞瘤(协议BT-13)儿童ANP治疗的II期研究。每天给患者静脉内施用六次包含A10和AS2-1的ANP治疗组合物。在治疗过程中，A10的剂量逐渐增加至7g/kg/d。在该剂量下250天后，A10的剂量逐渐增加至12.6g/kg/d，维持40天，然后降至7.5g/kg/d。在整个ANP治疗过程中，A10的中位剂量为6.8g/kg/d，而AS2-1的中位剂量为0.34g/kg/d。在开始ANP治疗后约31个月，ANP治疗被永久终止，但是将A10和AS2-1的口服制剂又给该儿童服用了5个月。
一名独立的外部放射线医师对基线MRI进行了评估，发现该儿童患有七个可测量的、增强的脑部病变。这七个病变的最大垂直直径乘积的总和(SUM)为10.88cm2。在ANP治疗4个月之后，获得首次随访MRI，如图2B所示。在ANP治疗5个月之后，获得第二次随访MRI，该MRI显示该乘积的总和为5.22cm2，比基线降低了52％。在治疗33个月后，获得第三次随访MRI，如图2C所示。
首次施用ANP治疗后，该儿童实现部分响应(PR)持续了28个月以上，乘积的总和减少的最大百分比为74.7％。在部分响应(PR)时段内，28个月后，该儿童的皮质类固醇剂量从4mg/d降至2mg/d。但是，从施用首次ANP治疗后的一年起到首次施用后21个月，该儿童的皮质类固醇剂量≤1mg/d，从首次施用后的21个月起到首次施用后32个月，该患者未接受皮质类固醇。
在对该儿童进行ANP治疗过程中，该儿童经历了8种1级和2级不良事件(AE)，这些不良事件可能与ANP治疗有关：1)疲劳、2)呕吐、3)恶心、4)嗜睡/意识水平降低、5)视力模糊、6)过敏反应、7)僵直/发冷、和8)潮热/潮红。通过减少ANP治疗剂量或暂时停止ANP治疗解决了所有这些不良事件(AE)。
最新记录的与患者的接触是在首次施用ANP治疗后约16年。当时，这名26岁的患者患有持续性右臂震颤，但一直保持良好的生活质量，Karnofsky性能状态为90。尚无与ANP治疗相关的长期残疾或慢性毒性。自ANP治疗终止以来，该患者未接受任何其他抗肿瘤治疗并且未服用任何处方药。
实施例2：一个健康的七岁白人女孩发生阅读困难。眼科检查显示右视盘模糊与视神经萎缩相符。在大学医院进行的MRI评估证实存在肿瘤，累及视交叉、下丘脑和左半球。症状发作后的几个月，该儿童接受了立体定向活检。活检标本的组织学检查显示有毛细胞型星形细胞瘤。她不是肿瘤切除术或立体定向放射治疗的候选者。
该患者在Burzynski诊所接受了评估，并参加了视觉通路神经胶质瘤(协议BT-23)儿童ANP治疗的II期研究，并在切除后一个月开始ANP治疗。每天给患者静脉内施用六次包含A10和AS2-1的ANP治疗组合物。A10的剂量逐渐增加至最大18.81g/kg/d。在整个ANP治疗过程中，A10的中位剂量为10.85g/kg/d，而AS2-1的中位剂量为0.45g/kg/d。首次施用ANP后9个月，ANP治疗被永久终止。但是，将A10和AS2-1的口服制剂又给该儿童服用了3年零8个月。
一名独立的外部放射线医师对第一次施用ANP治疗之前获得的基线MRI(如图3A所示)进行了评估，发现该儿童患有三个可测量的、增强的脑部病变。这三个病变的最大垂直直径乘积的总和(SUM)为16.49cm2。ANP治疗5个月后获得的首次随访MRI显示，所述总和为4.48cm2，比基线降低了72.8％，而38个月后获得的第二次随访MRI的评估表明：如图3B所示，已经实现了完全响应(CR)。图3C还描绘了第三次随访MRI，其在首次施用ANP治疗后106个月获得，表明了完全响应(CR)的持续性。对比增强的随访MRI表明与基线MRI相比多中心结节消失，这证实了对ANP的完全响应。
此外，首次施用ANP治疗5个月后获得的PET扫描显示无肿瘤活性。在首次施用ANP治疗后的39个月、53个月(就在永久停用A10和AS2-1口服制剂之后)和58个月后进行的重复PET扫描也显示无肿瘤活性，这为在MRI扫描中观察到的完全响应提供了支持证据。首次施用ANP治疗后的四个月至五个月，该儿童停用了皮质类固醇激素，但这段期间之后间歇性地接受了小剂量的皮质类固醇激素。在首次施用ANP治疗后的7个月至11个月，当永久停用皮质类固醇激素时，患者每天口服≤1mg口服皮质类固醇激素。
在她的ANP治疗过程中，该儿童经历了6种1级和2级不良事件(AE)，这些不良事件可能与ANP治疗有关。通过减少ANP治疗剂量或暂时停止ANP治疗解决了所有这些不良事件(AE)。
对患者父亲的最新记录随访是首次施用ANP治疗后15年8个月。当时，这名22岁的患者保持着良好的生活质量，没有肿瘤复发的迹象。尚无与ANP治疗相关的长期残疾。自ANP治疗终止以来，该患者未接受任何其他抗肿瘤治疗。
本文提供了许多示例以增强对本发明的理解。提供了如下一组具体的声明。
声明1：一种用于治疗有需要的小儿患者的软脑膜疾病的方法，该方法包括给患者施用多种外源性抗瘤酮。
声明2：根据声明1所述的方法，其中所述软脑膜疾病为软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)。
声明3：根据声明1所述的方法，其中所述软脑膜疾病与一种或多种原发性中枢神经系统肿瘤有关。
声明4：根据前述声明1-3中任一项所述的方法，其中所述软脑膜疾病与一种或多种低度神经胶质瘤(LGG)有关。
声明5：根据前述声明1-4中任一项所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和合成苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
声明6：根据前述声明1-5中任一项所述的方法，包括：以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
声明7：根据前述声明1-4中任一项所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)；和约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
声明8：根据前述声明1-4中任一项所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
声明9：根据前述声明1-4和8中任一项所述的方法，包括：以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
声明10：根据前述声明1-4和8中任一项所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
声明11：根据前述声明1-4中任一项所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
声明12：根据前述声明1-11中任一项所述的方法，其中，在施用多种外源性抗瘤酮之前，已对所述患者进行了肿瘤切除术。
声明13：用于治疗有需要的小儿患者的软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)的方法，该方法包括给患者施用多种外源性抗瘤酮。
声明14：根据声明13所述的方法，其中所述软脑膜疾病与一种或多种原发性中枢神经系统肿瘤或一种或多种低度神经胶质瘤(LGGs)有关。
声明15：根据声明13或14所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括苯基乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
声明16：根据声明13或14所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括约4：1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和合成苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
声明17：根据前述声明13-16任一项所述的方法，包括：以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
声明18：根据声明13或14所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)；和约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
声明19：根据声明13或14所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括约4：1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
声明20：根据声明13或14所述的方法，其中所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
声明21：根据前述声明13-20任一项所述的方法，其中所述小儿患者在施用多种外源性抗瘤酮之前已进行了肿瘤切除术。
Claims (20)
1.一种用于治疗有需要的小儿患者的软脑膜疾病的方法，该方法包括给患者施用多种外源性抗瘤酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述软脑膜疾病为软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述软脑膜疾病与一种或多种原发性中枢神经系统肿瘤有关。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述软脑膜疾病与一种或多种低度神经胶质瘤(LGG)有关。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和合成苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括：以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：
约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)；和
约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4∶1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，包括：以约0.08g/kg/天至约0.6g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：
约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和
约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在施用多种外源性抗瘤酮之前，已对所述患者进行了肿瘤切除术。
13.用于治疗有需要的小儿患者的软脑膜、弥散性和/或多中心疾病(LDM)的方法，该方法包括给患者施用多种外源性抗瘤酮。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述软脑膜疾病与一种或多种原发性中枢神经系统肿瘤或一种或多种低度神经胶质瘤(LGG)有关。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯基乙酰基谷氨酸钠(PG)、苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)和乙酸苯酯(PN)。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4：1比例的合成苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和合成苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，包括：以约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的剂量向患者静脉内施用所述多种外源性抗瘤酮。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括苯乙酰基谷氨酸钠(PG)和苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：
约0.4g/kg/天至约16g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸钠(PG)；和
约0.1g/kg/天至约4g/kg/天的苯乙酰基异谷氨酸钠(iso-PG)。
19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括约4：1比例的乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
20.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多种外源性抗瘤酮包括乙酸苯酯(PN)和苯乙酰基谷氨酸盐(PG)，所述方法包括静脉内施用以下量的所述多种外源性抗瘤酮：
约0.064g/kg/天至约0.48g/kg/天的乙酸苯酯(PN)；和
约0.016g/kg/天至约0.12g/kg/天的苯乙酰基谷氨酸盐(PG)。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762518500P | 2017-06-12 | 2017-06-12 | |
| US62/518,500 | 2017-06-12 | ||
| PCT/US2018/036972 WO2018231733A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-06-11 | Methods for the treatment of leptomeningeal disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110997008A true CN110997008A (zh) | 2020-04-10 |
Family
ID=64659964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880052447.XA Pending CN110997008A (zh) | 2017-06-12 | 2018-06-11 | 用于治疗软脑膜疾病的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11607397B2 (zh) |
| EP (1) | EP3638224A4 (zh) |
| KR (2) | KR20200026893A (zh) |
| CN (1) | CN110997008A (zh) |
| AU (2) | AU2018282735A1 (zh) |
| CA (1) | CA3067026A1 (zh) |
| EA (1) | EA202090024A1 (zh) |
| IL (1) | IL272422A (zh) |
| MX (1) | MX2019014975A (zh) |
| WO (1) | WO2018231733A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258849B1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
| US20160158186A1 (en) * | 2013-05-31 | 2016-06-09 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs and derivatives thereof to treat recurrent malignant glioma or progressive secondary brain tumor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020103141A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3056216B1 (en) | 2015-02-11 | 2017-02-01 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Cancer therapy with a parvovirus combined with bevacizumab |
| US10624869B2 (en) | 2017-05-08 | 2020-04-21 | Stanislaw R. Burzynski | Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM) |
-
2018
- 2018-06-11 EA EA202090024A patent/EA202090024A1/ru unknown
- 2018-06-11 CN CN201880052447.XA patent/CN110997008A/zh active Pending
- 2018-06-11 WO PCT/US2018/036972 patent/WO2018231733A1/en unknown
- 2018-06-11 KR KR1020207001053A patent/KR20200026893A/ko active Application Filing
- 2018-06-11 MX MX2019014975A patent/MX2019014975A/es unknown
- 2018-06-11 US US16/622,230 patent/US11607397B2/en active Active
- 2018-06-11 CA CA3067026A patent/CA3067026A1/en active Pending
- 2018-06-11 AU AU2018282735A patent/AU2018282735A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-11 EP EP18818116.8A patent/EP3638224A4/en active Pending
- 2018-06-11 KR KR1020237027675A patent/KR20230124107A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-02-02 IL IL272422A patent/IL272422A/en unknown
-
2024
- 2024-05-16 AU AU2024203261A patent/AU2024203261A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258849B1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
| US20160158186A1 (en) * | 2013-05-31 | 2016-06-09 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs and derivatives thereof to treat recurrent malignant glioma or progressive secondary brain tumor |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| STANISLAW BURZYNSKI ET AL.: "A Phase II Study of Antineoplastons A10 and AS2-1 in Children with Brain Tumors. Final Report (Protocol BT-10)", 《JOURNAL OF CANCER THERAPY》 * |
| STANISLAW BURZYNSKI ET AL.: "Primary CNS Tumors and Leptomeningeal, Disseminated and/or Multicentric Disease in Children Treated in Phase II Studies with Antineoplastons A10 and AS2-1", 《CANCER AND CLINICAL ONCOLOGY》 * |
| STANISLAW R. BURZYNSKI ET AL.: "A Phase II Study of Antineoplastons A10 and AS2-1 in Adult Patients with Primary Brain Tumors—Final Report (Protocol BT-09)", 《JOURNAL OF CANCER THERAPY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230124107A (ko) | 2023-08-24 |
| KR20200026893A (ko) | 2020-03-11 |
| AU2024203261A1 (en) | 2024-06-06 |
| IL272422A (en) | 2020-03-31 |
| EP3638224A1 (en) | 2020-04-22 |
| WO2018231733A1 (en) | 2018-12-20 |
| US20210145776A1 (en) | 2021-05-20 |
| EP3638224A4 (en) | 2021-02-24 |
| MX2019014975A (es) | 2020-09-07 |
| CA3067026A1 (en) | 2018-12-20 |
| US11607397B2 (en) | 2023-03-21 |
| AU2018282735A1 (en) | 2020-02-06 |
| EA202090024A1 (ru) | 2020-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bedikian et al. | Phase 3 study of docosahexaenoic acid–paclitaxel versus dacarbazine in patients with metastatic malignant melanoma | |
| Lu et al. | Afatinib-loaded immunoliposomes functionalized with cetuximab: A novel strategy targeting the epidermal growth factor receptor for treatment of non-small-cell lung cancer | |
| JP6837486B2 (ja) | 加齢に関連する認知障害及び神経炎症を予防及び／又は治療する方法 | |
| RU2607596C2 (ru) | Комбинированная противораковая терапия | |
| JP2019505585A (ja) | ２−ブロモ−１−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）エタノンの静脈内投与のための組成物および方法 | |
| ES2587837T3 (es) | Interferón-beta para su uso como monoterapia o en combinación con otras terapias contra el cáncer | |
| KR20130073948A (ko) | 암 치료를 위한 새로운 병용 요법 | |
| JP2020524129A (ja) | 再発膠芽腫（ｒｇｂｍ）の治療方法 | |
| TW202128212A (zh) | 一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途 | |
| CN110997008A (zh) | 用于治疗软脑膜疾病的方法 | |
| US11344521B2 (en) | Methods for the treatment of leptomeningeal disease | |
| Burzynski et al. | Primary CNS tumors and leptomeningeal, disseminated, and/or multicentric disease in children treated in phase II studies with antineoplastons A10 and AS2-1 | |
| RU2716164C2 (ru) | Стабильные композиции нейроактивных пептидов | |
| Wu et al. | Effect of Food on the Pharmacokinetics and Safety of a Novel c-Met Inhibitor SCC244: A Randomized Phase I Study in Healthy Subjects | |
| CN110494137B (zh) | 哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂及氯喹于治疗癌症的用途 | |
| US20120225860A1 (en) | Method for administration of a gamma secretase inhibitor | |
| US20230141718A1 (en) | Methods of treating glioblastoma | |
| TWI843217B (zh) | 一種藥物組合及其應用 | |
| EP2755655A1 (en) | Use of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one in the treatment of cancer in moderate hepatic impaired patients | |
| WO2024160190A1 (zh) | 紫杉醇阳离子脂质体治疗肿瘤的用途 | |
| RU2777519C2 (ru) | Применение ингибитора parp в лечении резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы | |
| Rashid et al. | Targeting hypoxia-inducible factor 1 alpha augments synergistic effects of chemo/immunotherapy via modulating tumor microenvironment in a breast cancer mouse model | |
| Couldwell et al. | Originally posted 1996. | |
| CN105663028A (zh) | 一种含去水卫矛醇的经直肠给药双层缓释栓剂 | |
| EA041399B1 (ru) | Методы лечения рекуррентной глиобластомы (rgbm) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |