CN110964821A - 一种预测肝癌转移模式及风险的检测panel及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预测肝癌转移模式及风险的检测panel，其包括基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1，本发明还公开了含有检测panel的检测试剂盒。同时，本发明还公开利用该检测试剂盒对肝癌患者的肝癌转移模式及风险的判断方法。基于本发明的检测panel，可以实现对肝癌患者肝癌转移模式及风险的精准预测，不仅能够判断其是否具有肝癌转移的风险，且能够准确的预测出其转移模式为腹腔内转移还是腹腔外转移，为临床诊断提供可靠的依据。

Description

一种预测肝癌转移模式及风险的检测panel及其应用
技术领域
本发明属于基因检测技术领域，具体涉及一种预测肝癌转移模式及风险的检测panel及其应用。
背景技术
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率高。肝癌的治疗一般采取手术、放化疗和中药结合疗法，肝癌复发转移是影响患者疗效和获得长期生存的关键之一，是当前肝癌研究的热点。肝癌的转移复发是一个多步骤、涉及许多调控因素的复杂过程。目前已知有细胞基因改变、细胞表面结构和黏附能力、局部血管生成能力、细胞代谢功能以及癌细胞与宿主、癌细胞与细胞间质之间相互作用等过程参与肝癌的转移复发。肝癌的转移进程分为三步：肿瘤细胞获得向外侵袭和播散的能力使得肿瘤细胞离原发器官侵入循环系统；肿瘤细胞凋亡耐受使肿瘤细胞在循环系统中生存和转运；肿瘤在转移部位的生长。肿瘤在上皮-间叶细胞转化，肿瘤细胞间蛋白水解酶的合成，肿瘤细胞与基底膜的黏着，免疫系统免疫识别低下，一些细胞因子及受体的改变等因素都可以通过影响以上进程来促进肝癌的转移。
由于肝癌的治疗以手术治疗为最好，但即使早期切除，5年内仍有半数患者转移复发；近年开展肝癌的局部治疗(如射频等)，其转移复发率比切除还要高；即使作肝移植，癌转移复发仍然是首要问题。目前，已知许多癌基因可以诱导或促进癌细胞的转移潜能，如Ras、 Myc、Raf、Fos、EGFR和c-Met等，但是并未有相关分析能够提供针对肝癌转移风险及模式的精准预测，在早期临床应用中，如何能够为医生和患者提供肝癌重要的复发转移预测信息，这是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，以262个肿瘤相关基因为一个基因集，以测序结果进行筛选，利用筛选后的基因检测panel来预测肝癌转移风险以及肝癌转移模式，为肝癌的复发转移提供相关预测信息，为医生和患者提供重要肝癌的复发转移基因层面的预测信息。
第一方面，本发明提供了一种预防肝癌转移模式和风险的检测p anel，其组成为基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1。
所述基因TP53的核苷酸序列在数据NCBI登录号为：NG_0170 13.2，所述基因NOTCH2的核苷酸序列在数据NCBI登录号为：NG _008163.1，所述基因FANCD2的核苷酸序列在数据库NCBI登录号为：NG_007311.1，所述基因TSC1的核苷酸序列在数据库NCBI登录号为：NG_012386.1，所述基因PBRM1的核苷酸序列在数据库N CBI登录号为：NG_032108.1。
本发明经过对262个基因的筛选，最终获得了由基因TP53、NO TCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1等5个基因组成的基因集，形成检测panel，采用本发明提供的检测panel，可以精准的预测肝癌患者的肝癌转移风险及模式。针对检测panel中的五个基因的突变情况进行检测，存在基因TP53、NOTCH2、FANCD2中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔外转移的风险；如果存在基因T SC1、PBRM1中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔内转移的风险。
第二方面，本发明提供了所述的检测panel在制备预测肝癌转移模式及风险的产品中的应用。
进一步地，所述产品为检测装置或检测试剂盒。
进一步地，所述试剂盒包括检测探针，所述检测探针针对检测p anel中基因的外显子区域和部分内含子区域。
在一些实施方式中，所述多个检测探针包括5’检测探针和3’检测探针。在另一个实施方式中，所述多个检测探针进一步包括至少一个内部检测探针，其与5’和3’检测探针的检测靶向序列之间的靶标核酸的区域互补。在一些实施方式中，5’检测探针和任何内部检测探针在它们的5’端被磷酸化。在一些实施方式中，5’检测探针和任何内部检测探针在它们的5’端未被磷酸化。
第三方面，本发明提供了一种预测肝癌患者肝癌转移风险及模式的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤S1:评估所述肝癌患者癌细胞组织中的基因TP53、NOTCH2、 FANCD2、TSC1、PBRM1的突变；
步骤S2:基于步骤S1的评估结果预测所述肝癌患者肝癌的转移风险和转移模式。
进一步，所述评估包括比较所述肝癌患者与健康者对照组织的测序数据判断所述基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1的突变。
进一步地，所述步骤S2中的预测包括，如果存在基因TP53、NO TCH2、FANCD2中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔外转移的风险；如果存在基因TSC1、PBRM1中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔内转移的风险。
本发明的有益效果：
1)通过本发明的检测panel，仅包括五个基因：TP53、NOTCH2、 FANCD2、TSC1、PBRM1，可以实现对肝癌患者肝癌转移模式及风险的精准预测，不仅能够判断其是否具有肝癌转移的风险，且能够准确的预测出其转移模式为腹腔内转移还是腹腔外转移，为临床诊断提供可靠的依据。
2)采用本发明的检测panel以及检测探针、方法，可以针对多个样本进行检测，大大降低了检测成本，普适性广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例2中的捕获建库及分析流程图
图2为实施例5中突变基因集的组间差异比较图
图3为实施例5中基因集中基因在各组样品中的分布图
图4为实施例6中基因集各组间recurrent gene的差异比较图
具体实施方式
下面将对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
本发明所需的检测物为患者的DNA样本，包括组织样本DNA。样本提取之后经过一系列分析，包括生物信息学分析，得到的结果与本发明所列的突变基因进行对比，得到该患者的基因诊断结果。
实施例1DNA样品检测
根据研究目标将样品分为三组，原发灶、腹腔外转移(转移模式 A)、腹腔内转移(转移模式B)，以下为样品的分组情况(见表1)。
表1样品分组情况
Figure RE-GDA0002389133340000051
Figure RE-GDA0002389133340000061
采用常规CTAB法提取样品基因组DNA，并对样品DNA进行质量检测。
对DNA样品的检测主要包括以下两种方式：
a)通过琼脂糖凝胶电泳分析DNA降解程度及是否有RNA污染；
b)用Nanodrop检测DNA的纯度；
将无降解、无RNA污染、OD260/OD280比值在1.8-2.0之间，含量在1.5ug以上的DNA样品用来建库。
实施例2捕获建库及分析
如图1所示，将质检合格的基因组DNA使用Covaris破碎仪随机打断成长度为180-280bp的片段，末端修复和加A尾后在片段两端分别连接上接头制备DNA文库。将带有特异index的文库polling后与带有生物素标记的探针进行液相杂交，再使用带链霉素的磁珠将目标基因的外显子区域捕获下来，经PCR线性扩增后进行文库质检，合格后进行测序。
文库构建完成后，先使用Qubit进行初步定量，随后使用Aglient 2100对文库的insert size进行检测，符合预期后通过Q-PCR的方法对文库的有效浓度进行精确定量，已保证文库质量。
文库经质量检测合格后，根据文库的有效浓度及数据产出需求进行Hiseq2000PE100测序。
实施例3
测序仪产生的原始图像文件经碱基识别分析转化为原始测序序列，称之为RawData，结果以FASTQ文件格式存储，其中包含测序序列的序列信息以及其对应的测序质量信息。测序得到的原始测序序列，里面含有带接头的、低质量的reads，会对后续信息分析造成干扰。为了保证信息分析质量，必须对rawdata进行精细过滤，得到clean reads，后续分析都基于clean reads。将clean reads比对到参考基因组上，统计目标区域的测序深度，覆盖度等数据。
实施例4 Somatic变异检测
将去除接头序列和低质量碱基的测序数据用Burrows-Wheeler Aligner(BWA)比对到人类基因组上；以相应的正常组织样品为对照，使用VarScan软件分析肿瘤样品中的somatic变异，并用ANNOV AR软件对变异结果进行注释。
在进行后续分析之前有必要对somatic变异数据集进行必要的过滤。过滤标准如下：1)去除数据集中的同义突变；2)突变位置控制为exonic及splicing；3)1000g2012apr、ESP6500si、Inhouse三个正常人突变数据库中的突变率低于1％；4)保留cosmic数据库中出现的变异位点。过滤后的数据见表2所示。
表2过滤后的数据集
Figure RE-GDA0002389133340000071
Figure RE-GDA0002389133340000081
Figure RE-GDA0002389133340000091
实施例5
将项目样品分为三组(原发灶、腹腔外转移(转移模式A)、腹腔内转移(转移模式B))，计算各组中的突变基因集。使用R软件比较组间差异，结果如下表所示，同时结果如图2所示。
Figure RE-GDA0002389133340000092
注：P代表原发灶，MA代表转移模式A，MB代表转移模式B。
将上步所获得的基因集绘出基因在各组样品中的分布，结果图3 所示。从图3中可以直观的看出基因集PAB在肿瘤样品中广泛分布，说明这些基因可能与肿瘤的形成有紧密联系。换句话说，即有可能为肝癌的驱动基因。基因集PA-s和PB-s与原发灶中的突变基因集有交集，同时为转移模式A、转移模式B所特有，说明这些基因可能与肿瘤的转移方向相关。
实施例6
计算各组内的recurrent gene(组内出现频率在两次以上的突变基因)，再用R软件比较组间recurrent gene的差异，结果如下表所示，同时结果如图4所示。
Figure RE-GDA0002389133340000101
注：P代表原发灶，MA代表转移模式A，MB代表转移模式B。
从图4中可以看出，如果存在基因TP53、NOTCH2、FANCD2中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔外转移的风险；如果存在基因TSC1、PBRM1中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔内转移的风险。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (7)

1.一种预测肝癌转移模式及风险的检测panel，其特征在于，所述检测panel为基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1组成的基因集。
2.权利要求1所述panel的检测试剂在制备预测肝癌转移模式及风险的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品为检测装置或检测试剂盒。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括检测探针，所述检测探针针对检测panel中基因的外显子区域。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述预测包括如下步骤：
步骤S1:评估所述肝癌患者的癌细胞组织中的基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1的突变；
步骤S2:基于步骤S1的评估结果预测所述肝癌患者肝癌的转移风险和转移模式。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述评估包括比较所述肝癌患者与健康者对照组织的测序数据判断所述基因TP53、NOTCH2、FANCD2、TSC1、PBRM1的突变。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述步骤S2中的预测包括，如果存在基因TP53、NOTCH2、FANCD2中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔外转移的风险；如果存在基因TSC1、PBRM1中至少一个基因的突变，表示所述肝癌患者存在肝癌腹腔内转移的风险。
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