CN110958877A - 含氟化合物、其用途和制备方法 - Google Patents

含氟化合物、其用途和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含氟化合物、其组合物、使用所述化合物或所述组合物治疗疾病的方法以及制备所述化合物每个R3独立地选自卤素、叠氮化物的方法。在一个特定的示例中，所述化合物选自式4、4f、7、8、9、10、11或12：
Figure DDA0002359176350000011
Figure DDA0002359176350000021
其盐，或前述任一种的溶剂化物。

Description

含氟化合物、其用途和制备方法
本申请要求申请号为No.62/530,263，2017年7月9日提交的美国专利申请的优先权，在此通过引用将其全部公开内容整体并入本文。
本发明通常涉及含氟化合物、其用途和制备方法。
一方面，本申请涉及式I的化合物：
Figure BDA0002359176330000011
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，所述化合物具有式II：
Figure BDA0002359176330000021
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN，或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成碳环或杂环；
m为0、1、2、3或4；及
n和R2如本文所定义。
在一些实施例中，所述化合物具有式IIa：
Figure BDA0002359176330000022
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，n和R2如本文所定义。
在一些实施例中，所述化合物具有式III：
Figure BDA0002359176330000031
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明涉及式IV的化合物：
Figure BDA0002359176330000032
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n’为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，所述化合物具有式4f：
Figure BDA0002359176330000041
其盐，或前述任一种的溶剂化物。
在一方面，本发明涉及包含本发明化合物的组合物。在一些实施例中，所述组合物为药物组合物。
在一方面，本发明涉及一种治疗受试者疾病的方法，其包括对需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。在一些实施例中，所述方法是治疗受试者疾病的方法。在一些实施例中，所述疾病为癌症。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。
附图说明
以下附图构成了本发明的一部分，并且被包括在内以说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个附图，结合本文中呈现的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的细胞毒性测定的示例性结果；
图2示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的体内异种移植研究的示例性结果(肿瘤大小)；
图3示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的体内异种移植研究的示例性结果(小鼠体重)；
图4示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的体内异种移植研究的另一示例性结果(肿瘤大小)；
图5示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的体内异种移植研究的另一示例性结果(小鼠体重)；
图6示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-453的体内异种移植研究的示例性结果(肿瘤大小)；
图7示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-453的体内异种移植研究的示例性结果(小鼠体重)；
图8示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对在小鼠体内植入的人肝癌细胞系Hep3B的体内异种移植研究的示例性结果(肿瘤大小)；
图9示出了根据本发明一些实施例的本发明的化合物以及某些对照化合物对植入小鼠体内的人类肝癌细胞系Hep3B的体内异种移植研究的示例性结果(小鼠体重)。
具体实施方式
在本申请中，当称一个要素或组分被包含于和/或选自一系列列举的要素或组分时，应理解所述要素或组分可以是所述列举的要素或组分中的任一个，或可选自由两个或更多个所述列举的要素或组分组成的组。此外，应理解，本文中无论是明确的还是隐含的，本文所述的组合物、装置或方法的要素和/或特征可以在不偏离本发明的精神和范围下以各种方式组合。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述要素的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)中使用术语“一”和“所述”以及类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，诸如优选地，更优选地)仅旨在更好地阐明实施例，并且对所附权利要求的范围不构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素是必不可少的。
如本文所使用的短语“和/或”应当被理解为是指这样结合的元素中的“任一个或两个都”，即在一些情况下共同存在并在其它情况下分离存在的元素。除非明确指出相反，否则不是由“和/或”子句具体标识的元素的其他元素可以可选地存在，无论与具体标识的那些元素相关或无关。因此，作为非限制性示例，涉及“A和/或B”，当用于与开放式语言例如“包含(comprising)”连接使用时是指，在一个实施例中，含有A不含有B(可选地包括除了B以外的其他元素)；在另一个实施例中，含有B不含有A(可选地包括除了A以外的其他元素)；在又一个实施例中，含有A和B两者(可选地包括其他元素)。
如本文所使用的，“或”应当理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包括的，即不仅包括元素数量或列表中的至少一个，而且也包括多于一个，和可选地，附加的未列出项目。只有清楚地指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者当在权利要求中使用时，“由......组成”将指包括元素数量或列表中中的恰好一个元素。一般来说，本文使用的术语“或”只有在前面有排他性术语例如“任一”、“其中之一”、“只有其中之一”或“恰好其中之一”时，应解释为指出排他性替代(即“一个或另一个但不是两者”)。当“基本上由...组成”在权利要求中使用时，其应当具有在专利法领域中使用的普通含义。
如本文所使用的，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应当被理解为是指选自元素列表中的任何一个或多个元素中的至少一个元素，但不是必须包括在元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中的元素的任何组合。无论与具体标识的那些元素相关或不相关，除了短语“至少一个”涉及的元素列表中具体标识的元素，该定义还允许其他元素可以可选地存在。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”或等同地“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个，可选地包括多于一个A，不存在B(并且可选地包括除B之外的元素)；在另一个实施例中，指至少一个，可选地包括多于一个B，不存在A(并且可选地包括除A之外的元素)；在又一个实施例中，指至少一个，可选地包括多于一个A，和至少一个，可选地包括多于一个B(并且可选地包括其它元素)；等等。
如本文所用，所有过渡短语如“包含”、“包括”、“具有”、“含有”及类似的短语通常被理解为开放式的。除非另外特别说明，否则是非限制性的。
除非另有明确说明，否则本文中的单数形式包括复数形式(反之亦然)。另外，除非另外特别说明，否则在数值之前使用术语“大约”的情况下，本发明也包括具体数值本身。如本文中所用的，除非另外指出或推断，否则术语“大约”是指与标称值相差±10％，±5％，±2％或±1％。
本文中的所有数值范围包括所有数值和在所述数值范围内的所有数值范围。作为非限制性实例，(C1-C6)烷基还包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C1-C6)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)和(C5-C6)烷基中的任一种。
此外，尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是如上所述的近似值，但是在实施例部分中阐述的数值被尽可能精确地报道。然而，应当理解，这些数值固有地包含由测量设备和/或测量技术导致的某些误差。
应当理解的是，只要本发明保持可操作性，那么步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或更多个的步骤或动作可同时进行。
如本文所用的，术语“治疗剂”是指可用于在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用，或影响人体的结构或任何功能的任何试剂。在某些实施例中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在某些实施例中，治疗剂是已知可用于或已经或目前用于治疗或预防疾病或其一种或多种症状的试剂。
如本文所用的，术语“小分子”通常是指分子量小于2000g/mol、小于1500g/mol、小于1000g/mol、小于800g/mol或小于500g/mol的有机分子。
如本文所用的，术语“分子量”通常是指材料分子的质量或平均质量。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子(C)连接。
术语“烷烃”是指饱和的脂族烃化合物，包括在其主链中具有30个或更少碳原子(例如，C1-C30的直链，C3-C30的支链)的直链烷烃，支链烷烃，环烷烃，烷基取代的环烷烃和环烷基取代的烷烃。在一些实施例中，烷烃在其主链中具有20个或更少、12个或更少、或7个或更少的碳原子。
术语“烯烃”和“炔烃”是指长度和可能取代上述烷烃的不饱和脂肪族类似物，但它们分别含有至少一个双键或三键。
术语“芳族”是指C5-C20元芳族、杂环、稠合芳族、稠合杂环、双芳族或双杂环化合物。
术语“烷基”是指烷烃的自由基，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代环烷基和环烷基取代烷基。
在一些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，C1-C30的直链，C3-C30的支链)，20个或更少、12个或更少、或7个或更少。同样，在一些实施例中，环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，例如在环结构中具有5、6或7个碳。贯穿本发明、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中后者是指具有一个或多个取代基的烷基，如本文所述，取代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢。此类取代基包括但不限于卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯基，硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基。
除非另外指定碳数，否则本文中所使用的“低烷基”是指如上所定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳或1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。贯穿本发明中，优选的烷基是低级烷基。在一些实施例中，本文指定烷基的取代基为低级烷基。
本领域技术人员将理解，在适当的情况下，烃链上被取代的基团本身可以被一个或多个取代基取代，每一个取代基在本文中讨论。例如，取代烷基的取代基可包括卤素、羟基、硝基、硫醇类、氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯基和亚膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基，磺酰胺基，氨磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基以及醚基、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧化物和酯)、-CF3、-CN等。环烷基可以以相同的方式被取代。
如本文所用的，术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳自由基或其组合。合适的杂原子包括但不限于0、N、Si、P、Se、B和S，其中磷和硫原子被任选地氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以用一个或多个取代基取代，每一个取代基在本文中讨论。
术语“烷硫基”是指如上所定义的连接有硫自由基的烷基。在一些实施例中，“烷硫基”部分由-S-烷基，-S-烯基和-S-炔基之一表示。代表性的烷巯基包括甲硫基和乙硫基。术语“烷硫基”还包括环烷基、烯基和环烯基以及炔基。“芳硫基”是指芳基或杂芳基。烷硫基可被一个或多个取代基取代，每一个取代基均在本文中讨论。
术语“烯基”和“炔基”是指长度和可能与上述烷基类似的不饱和脂族基团，但分别含有至少一个双键或三键。
如本文所用的，术语“烷氧基”是指如上所定义的连接有氧自由基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使该烷基成为醚的烷基的取代基为或类似于烷氧基，例如可以由-0-烷基，-0-烯基和-0-炔基之一表示。芳氧基可以由-0-芳基或O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如下定义。烷氧基和芳氧基可以如所述被一个或多个取代基取代，每一个取代基均在本文中讨论。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代的和取代的胺类，例如，可由通式表示的基团：
Figure BDA0002359176330000101
其中，R9、R10和R’10各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m'-R8、或R9和R10与它们所连接的N原子在环结构中一起构成具有4至8个原子的杂环。R8代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m'为零或1到8之间的整数。在一些实施例中，R9或R10中只有一个可以为羰基，例如R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在其他实施例中，术语“胺”不包括酰胺，例如其中R9和R10中的一个代表碳酰基。在其他实施例中，R9和R10(以及任选地R’10)各自独立地表示氢、烷基或环烷基、烯基或环烯基或炔基。因此，如上定义，本文所用的术语“烷基胺”是指具有其上连接有取代(具有一个或多个取代基，每个取代基在本文中讨论)或未取代的烷基的的胺基，即，R9和R10中的至少一个是烷基。
术语“酰胺基”是本领域公认的氨基取代的羰基，并且包括可以由通式表示的基团：
Figure BDA0002359176330000111
其中，R9和R10如本文所定义。
如本文所用的，“芳基”是指C5-C10元芳族、杂环、稠合芳族、稠合杂环、双芳族或双杂环系。广义地，本文所用的“芳基”包括5、6、7、8、9和10元单环芳族基，其可包括0至4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂芳族”或“杂芳基”。芳环可以在一个或多个环位置被一个或多个具有一个或多个取代基的取代基取代，本文将讨论每一个取代基。例如，一个或多个取代基可包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族基、-CF3、-CN；及其组合。
术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳原子是与两个相邻环(即“稠合环”)共用的，其中至少一个环是芳族，例如，另一个或多个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔唑啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌嗪基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧代吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。一个或多个环可以如上对于“芳基”所定义的那样被取代。
如本文所用的，术语“芳烷基”是指被芳基(例如，芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
如本文所用的，术语“碳环”是指芳族或非芳族环，其中该环的每个原子是碳。
如本文所用的，“杂环”是指通过含有3-10个环原子，优选5-6个环原子的单环或双环的环碳或氮连接的环自由基，该环原子由碳和1-4个杂原子组成，每个杂原子选自由非过氧化物的氧、硫和N(Y)组成的组，其中Y不存在或为H、O、(C1-C10)烷基、苯基或苄基，并且任选地含有1-3个双键并且任选地被一个或多个取代基取代，在此讨论了每个取代基。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔唑啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌嗪基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚啉嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧代吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。杂环基团可任选地在一个或多个位置被一个或多个取代基取代，在此讨论了每个取代基，包括，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族基、-CF3和-CN。
术语“羰基”是本领域公认的，并且包括可由通式表示的基团：
Figure BDA0002359176330000131
其中，X为键或表示氧或硫，并且R11表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基，R'11表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基。当X为氧且R11或R'11不为氢时，所述式表示“酯基”。当X为氧且R11如上所定义时，该基团在本文中被称为羧基，特别是当R11为氢时，所述式代表“羧酸”。当X为氧且R'11为氢时，所述式代表“甲酸酯”。
一般而言，当上式中的氧原子被硫取代时，该式表示“硫代羰基”。当X为硫且R11或R'11不为氢时，所述式表示“硫酯”。当X为硫且R11为氢时，所述式表示“硫代甲酸”。当X为硫且R'11为时，所述式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X为键且R11不为氢时，上式表示“酮”基。当X为键且R11为氢时，上式表示“醛”基。
如本文中所使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的示例有硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他杂原子包括硅和砷。
如本文所使用的，术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”表示-F、-CI、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；和术语“磺酰基”是指-SO2-。
如本文所使用的，“氟化”是指各自具有至少一个被氟(-F)取代的碳氢键合的化合物，并且可以包括全氟化合物。
如本文所使用的术语“取代”是指本文所述化合物的所有允许的取代基。从最广泛的意义上讲，允许的取代基包括有机化合物的无环和环，支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括但不限于卤素、羟基或含有任意数量碳原子(优选1-14个碳原子)的任何其他有机基团，并且任选地包括一个或多个杂原子，例如线性、支链或环状结构形式的氧、硫或氮基团。代表性取代基包括烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代烷硫基、苯硫基、取代苯硫基、芳硫基、取代芳硫基、氰基、异氰基、取代异氰基、羰基、取代羰基、羧基、取代羧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酸、磷酰基、取代磷酰基、膦酰基、取代膦酰基、聚芳基、取代聚芳基、C3-C20环、取代C3-C20环、杂环、取代杂环、氨基酸、肽和多肽基团。
在各种实施例中，所述取代基为烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基或硫酮基，它们各自任选地被一个或多个合适的取代基取代。在一些实施例中，所述取代基为烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基或硫酮基，其中每个烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基或硫酮基可进一步被一个或多个合适的取代基取代。
取代基的实例包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、硫酮基、酯基、杂环基、-CN、芳基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、烷硫基、氧基、酰烷基、羧酯基、羧酰胺基、酰氧基、氨烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、羧酰胺基烷基芳基、羧酰胺基芳基、羟烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基羧酰胺基烷基、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷氧基烷基等。在一些实施例中，所述取代基选自氰基、卤素、羟基和硝基。
对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，并且相同或不同。该杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。
应当理解，“取代”或“被取代的”包括隐含的条件，即这种取代是根据被取代原子和取代基的允许化合价进行的，并且该取代可产生稳定的化合物，即该化合物不会自发进行转化，例如通过重排、环化、消除等。
术语“受试者”通常是指可以对其施用本文所述的化合物或药物组合物的生物。受试者可以为哺乳动物或哺乳动物细胞，包括人类或人类细胞。该术语还指包括细胞或该细胞的供体或受体的生物。在各种实施例中，术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人，哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类动物、小鼠、兔子、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物，它们将成为本文所述化合物或药物组合物的受体。在某些情况下，术语“受试者”和“患者”在本文中指人类受试者可互换使用。
术语“有效量”和“治疗有效量”是指本文所描述的足以影响预期结果(包括但不限于疾病治疗)的化合物或药物组合物的量，如下所示。在一些实施例中，“治疗有效量”是对检测到的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散、肿瘤的大小或数量、和/或癌症的水平、阶段、进展和/或严重程度的其他度量有效的量。在一些实施例中，“治疗有效量”指全身地、局部地或原位施用的量(例如，在受试者中原位产生的化合物的量)。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或正在治疗的受试者和疾病状况而变化，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等，这可由本领域的普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应的剂量，例如减少细胞迁移。该特定剂量可以根据例如特定的药物组合物，受试者及其年龄和现有的健康状况或健康状况风险，要遵循的给药方案，疾病的严重程度，是否与其他药物联用给药，给药时间，给药的组织以及对其进行承载的物理传递系统而有所变化。
如本文所使用的，术语“治疗”、“改善”和“鼓励”在本文可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。所谓治疗效果是指根治或改善正在治疗的潜在疾病。而且，通过根治或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状来获得治疗效果益处，从而观察到患者病情的改善，尽管患者仍可能患有潜在疾病。为了获得预防益处，可将该药物组合物给药于患有某种特定疾病风险的患者，或报告一种或多种疾病生理症状的患者，即使可能尚未对该疾病进行诊断。
受试者中的术语“癌症”是指存在具有致癌细胞典型特征的细胞，例如不受控制的增殖、永生、转移潜能、快速生长和增殖速率和/或某些形态学特征。通常，癌细胞将以肿瘤或肿块的形式存在，但是这类细胞可能单独存在于受试者体内，或者可能作为独立的细胞(如白血病或淋巴瘤细胞)在血流中循环。本文所用的癌症的实例包括但不限于肺癌、胰腺癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胃肠癌、胃腺癌、肾上腺皮质癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、胃食管交界处癌、胃食管腺癌、软骨肉瘤、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、输尿管癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆管癌、肾癌、肾细胞癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(CNS)、脊轴肿瘤(spinal axis tumors)、脑干胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤、包括上述任何一种癌症的难治性版本，或上述一种或多种癌症的组合。一些示例性癌症被概括性地包括在内并包含在此术语中。例如，泌尿系统癌症是一个总称，包括膀胱癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌等；而肝胆管癌作为另一个总称，包括肝癌(本身是包括肝细胞癌或胆管癌的总称)、胆囊癌、胆管癌或胰腺癌。泌尿系统癌症和肝胆管癌都包括在本公开中，并包括在术语“癌症”中。
在术语“癌症”中还包括“实体瘤”。如本文所使用的，术语“实体瘤”是指那些形成异常肿瘤块(如肉瘤、癌和淋巴瘤)的疾病，如癌症。实体肿瘤的实例包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、神经内分泌肿瘤、胸腺瘤、纤维性肿瘤、转移性结直肠癌(MCRC)等。在一些实施例中，所述实体瘤疾病为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。
在一些实施例中，所述癌症选自结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、胃食管交界处腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、铂类耐药卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆管癌、黑色素瘤、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为结直肠癌。在一些实施例中，所述癌症为肺癌。在一些实施例中，所述癌症为小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为乳腺癌。
一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA0002359176330000181
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元单环芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元单环芳基包含0、1、2、3或4个杂原子，且任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为6或10元单环芳基，其中每个6和10元单环芳基任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯基。在一些实施例中，所述化合物具有式II：
Figure BDA0002359176330000191
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂族基、-CF3或-CN，或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；及
m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为2且每个R3独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、烷硫基、磺酰基、-CF3或-CN。在一些实施例中，m为2且每个R3独立地选自卤素或烷氧基。在一些实施例中，所述化合物具有式IIa：
Figure BDA0002359176330000192
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元芳基包括0、1、2、3或4个杂原子，且任选地被1、2、3或4个取代基取代。在一些实施例中，R1为任选地被1、2、3或4个取代基取代的杂芳基。在一些实施例中，R1选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基，以及各自任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基。
在一些实施例中，所述化合物具有式III：
Figure BDA0002359176330000201
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为1、2或3。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，每个R2独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R2独立地选自卤素。在一些实施例中，每个R2独立地选自F。
在一些实施例中，本发明涉及式IV的化合物：
Figure BDA0002359176330000211
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
n'为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。
在一些实施例中，本发明涉及式V的化合物：
Figure BDA0002359176330000221
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、CI、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为CI。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2是任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为任选地被1个或2个取代基取代的氨基，其各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为任选地被1或2个取代基取代的氨基，其各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基或叔丁氨基。在一些实施例中，R2为甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2为乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为被2个取代基取代的氨基，所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为被2个取代基取代的氨基，所述取代基各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选地进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2是异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛。在一些实施例中，R2是酯。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元单环芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元单环芳基包含0、1、2、3或4个杂原子，且可任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为6或10元单环芳基，其中每个6和10元单环芳基可任选地被1、2、3或4个取代基取代。在一些实施例中，R1为可任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯基。
在一些实施例中，本发明涉及式VI的化合物：
Figure BDA0002359176330000241
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN，或
两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；
m为0、1、2、3或4，及
n'为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。在一些实施例中，n'为1。在一些实施例中，n'为2。
在一些实施例中，本发明涉及式VII的化合物：
Figure BDA0002359176330000251
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；及m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为可任选地被1个或2个取代基取代的氨基，其各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可任选地被1或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为可被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基或叔丁氨基。在一些实施例中，R2为甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2为乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2为异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸基。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯基。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛基。在一些实施例中，R2为酯基。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元芳基包括0、1、2、3或4个杂原子，且可任选地被1、2、3或4个取代基取代。在一些实施例中，R1为可任选地被1、2、3或4个取代基取代的杂芳基。在一些实施例中，R1选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基，以及苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基中的每一个可任选地被1、2、3或4个取代基取代。在一些实施例中，R1选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基，以及苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基中的每一个可任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，本发明涉及式VIII的化合物：
Figure BDA0002359176330000291
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
m为0、1、2、3或4；及
n'为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。在一些实施例中，n'为1。在一些实施例中，n'为2。
在一些实施例中，本发明涉及式IX的化合物：
Figure BDA0002359176330000301
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为可任选地被1个或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可任选地被1或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基或叔丁氨基。在一些实施例中，R2为甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2为乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2为异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸基。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯基。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛基。在一些实施例中，R2为酯基。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，m为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，所述化合物选自式4、4f、5、5f、7、8、9、10、11或12：
Figure BDA0002359176330000331
Figure BDA0002359176330000341
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，所述化合物选自式4、4f、7、8、9、10、11或12：
Figure BDA0002359176330000351
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，所述化合物具有式4f：
Figure BDA0002359176330000361
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，所述化合物具有式7的化合物，
Figure BDA0002359176330000362
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
一方面，本发明涉及在此以组合物形式公开的至少一种化合物。在一些实施例中，所述组合物可以包括式I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、4、4f、5、5f、7、8、9、10、11或12中的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式I的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式II的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式IIa的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式III的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式IV的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式V的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式VI的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式VII的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式VIII的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式IX的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式4、4f、5、5f、7、8、9、10、11或12中的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式4f的化合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述组合物包括式7的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
如本文所使用的，术语“载体”是指包含或能够将标的药物化合物从身体的一个器官或部位携带或运输到身体的另一个器官或部位的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。药学上可接受的载体，载体和/或稀释剂的非限制性实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味加香剂、防腐剂和抗氧化剂。在一些实施例中，所述组合物为药物组合物。
一方面，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明中公开的至少一种化合物。在一些实施例中，所述方法为治疗受试者的疾病的方法。在一些实施例中，所述疾病为癌症。在一些实施例中，本发明涉及在受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物：
Figure BDA0002359176330000381
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元单环芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元单环芳基包含0、1、2、3或4个杂原子，且可任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为6或10元单环芳基，其中每个6和10元单环芳基可任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为可任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯基。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式II的化合物：
Figure BDA0002359176330000391
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN，或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n和R2如本文所定义。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，包括对受试者施用治疗有效量的式III化合物：
Figure BDA0002359176330000401
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；且n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为1、2或3。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，每个R2独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R2独立地选自卤素。在一些实施例中，每个R2独立地选自F。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，包括对受试者施用治疗有效量的式IV化合物：
Figure BDA0002359176330000411
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；n’为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。在一些实施例中，n'为1。在一些实施例中，n'为2。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，受试者患有癌症。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，包括对受试者施用治疗有效量的式V化合物：
Figure BDA0002359176330000412
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R1是芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、CI、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为CI。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为可任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为可任选地被1个或2个取代基取代的氨基，其各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可任选地被1或2个取代基取代的氨基，其各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为可被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基或叔丁氨基。在一些实施例中，R2为甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2为乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2为异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸基。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯基。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛基。在一些实施例中，R2是酯基。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。
在一些实施例中，R1为5、6、7、8、9或10元单环芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元单环芳基包含0、1、2、3或4个杂原子，且可任选地被1、2、3或4个取代基取代。
在一些实施例中，R1为6或10元单环芳基，其中每个6和10元单环芳基可任选地被1、2、3或4个取代基取代。在一些实施例中，R1为可任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯基。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式VI的化合物：
Figure BDA0002359176330000441
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN，或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；m为0、1、2、3或4，且n'为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。在一些实施例中，n'为1。在一些实施例中，n'为2。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，受试者患有癌症。
在一两个R3与些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式VII化合物：
Figure BDA0002359176330000451
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；且m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为可任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为可任选地被1个或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可任选地被1或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为可被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基或叔丁氨基。在一些实施例中，R2是甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2是乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选地进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2为异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸基。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯基。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛基。在一些实施例中，R2为酯基。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，m为2且每个R3独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、烷硫基、磺酰基、-CF3或-CN。在一些实施例中，m为2且每个R3独立地选自卤素或烷氧基。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式VIII的化合物：
Figure BDA0002359176330000481
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
m为0、1、2、3或4；且n'为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，n'为0、1或2。在一些实施例中，n'为0。在一些实施例中，n'为1。在一些实施例中，n'为2。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，受试者患有癌症。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式IX的化合物：
Figure BDA0002359176330000491
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；且m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、酰胺基、羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羧基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为Br。
在一些实施例中，R2为可任选的取代烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2为可任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的烷基。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基或异丙基，每个可任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自F、CI、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的甲基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被一个或多个取代基取代的乙基，每个所述取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为可任选地被F，Cl，Br，羟基，烷氧基，氨基，-CF3或-CN取代的甲基。在一些实施例中，R2为可任选地被F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN取代的乙基。在一些实施例中，R2为羟甲基。在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为可任选地被1个或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可任选地被1或2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为氨基。在一些实施例中，R2为可被1个选自烷基、芳基或杂芳基的取代基取代的氨基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为单烷基氨基。在一些实施例中，R2选自甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基或叔丁基氨基。在一些实施例中，R2为甲氨基(CH3NH-)。在一些实施例中，R2为乙氨基(CH3CH2NH-)。在一些实施例中，R2为异丙氨基((CH3)2CHNH-)。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2为可被2个取代基取代的氨基，每个所述取代基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的每一个可任选进一步被取代。
在一些实施例中，R2为烷氧基。在一些实施例中，R2为Ra-0-，其中Ra选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基中的每一个可任选地进一步被取代。在一些实施例中，R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基。在一些实施例中，R2为乙氧基。在一些实施例中，R2为异丙氧基。
在一些实施例中，R2选自硝基、酰胺基、羰基、磺酰基、磺酰胺基、-CF3或-CN。在一些实施例中，R2为硝基。在一些实施例中，R2为如本文所定义的酰胺基。在一些实施例中，R2为本文所定义的羰基。在一些实施例中，R2为羧酸基。在一些实施例中，R2是本文所定义的酯基。在一些实施例中，R2为磺酰基。在一些实施例中，R2为磺酰胺基。在一些实施例中，R2为醛基。在一些实施例中，R2为酯基。在一些实施例中，R2为-CF3或-CN。
在一些实施例中，m为0、1、2或3。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。在一些实施例中，每个R3独立地选自卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。在一些实施例中，所述癌症选自结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、胃食管交界处腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、铂类耐药卵巢癌、胰腺腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆管癌、黑色素瘤、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为结肠直肠癌。在一些实施例中，所述癌症为肺癌。在一些实施例中，所述癌症为小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为乳腺癌。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，包括对受试者施用治疗有效量的选自式4、4f、5、5f、7、8、9、10、11或12的化合物：
Figure BDA0002359176330000531
Figure BDA0002359176330000541
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自式4、4f、7、8、9、10、11或12的化合物：
Figure BDA0002359176330000542
Figure BDA0002359176330000551
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式4f的化合物：
Figure BDA0002359176330000561
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，本发明涉及治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式7的化合物：
Figure BDA0002359176330000562
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
在一些实施例中，所述受试者患有疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。在一些实施例中，所述癌症选自结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、胃食管交界处腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、铂类耐药卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆管癌、黑色素瘤、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为结直肠癌。在一些实施例中，所述癌症为肺癌。在一些实施例中，所述癌症为小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述癌症为乳腺癌。
一方面，本发明涉及一种本发明化合物的制备方法。
以下实施例旨在说明本发明的某些实施例，但是不是示例本发明的全部范围。因此，不应将其解释为限制本发明的范围。
实施例1：2-氟-4-甲基苯-1-磺酰胺2的制备；
Figure BDA0002359176330000571
将2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯1(0.2g，0.96mmol)悬浮于浓氨水(5mL)中，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次(5x和10mL)，合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到2-氟-4-甲基苯-1-磺酰胺2(205mg，白色固体，100％收率)。
实施例2：N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-2-氟-4-甲基苯磺酰胺3的制备；
Figure BDA0002359176330000572
将2-氟-4-甲基苯-1-磺酰胺2(0.380g，2.0mmol)和2,3-二氯喹喔啉2a(0.402g，2.02mmol)悬浮于DMSO(11.4mL)中，并将该混合物在100℃下搅拌240分钟。根据TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)发现反应完毕后，将该反应混合物转移到含1％乙酸(114mL)的冰水中。将固体进行过滤，洗涤，并在真空下干燥，得到N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-氟-4-甲基-苯磺酰胺3，其为白色固体(72.3％收率)。LC-MS：352[M+1]+。
实施例3：N-[3-(苯并[1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-喹喔啉-2-基]-2-氟-4-甲基-苯磺酰胺4的制备；
Figure BDA0002359176330000581
N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-2-氟-4-甲基-苯磺酰胺3(0.100g，0.28mmol)和苯并[1,2,5]噻二唑-5-基胺3a(0.045g，0.29mmol)、CSCO3(0.280g)和x-phos(0.025g)悬浮在1,4-二噁烷中。在氮气保护下，加入Pd2(dba)3(0.025g)，并将该混合物在110℃下搅拌240分钟。根据TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)发现反应完毕后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，并将该混合物搅拌。分层后，将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并所有乙酸乙酯溶液，用饱和盐水洗涤，并干燥。将过滤后的乙酸乙酯浓缩，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯)分离残余物，得到N-[3-(苯并[1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-喹喔啉-2-基]-2-氟-4-甲基-苯磺酰胺4，其为黄色固体(50mg，38.4％产率)。LC-MS：467[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，J＝1.7Hz，1H)，9.23(s，1H)，8.11-7.84(m，3H)，7.64-7.51(m，1H)，7.33-7.11(m，3H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝11.3Hz，1H)，2.30(s，3H)。
实施例4：3-氟-4-甲基-苯磺酰胺2f的制备；
Figure BDA0002359176330000582
将3-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯1f(0.5g，2.4mmol)悬浮于浓氨水(10mL)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。根据TLC(PE/EA＝3/1)发现反应完毕后，将该反应混合物用乙酸乙酯萃取两次(5x和10mL)，合并有机层，用水和饱和盐水进行洗涤，干燥并浓缩，得到3-氟-4-甲基苯-1-磺酰胺2f，其为白色固体(380mg，100％收率)。LC-MS：190[M+1]+。
实施例5：N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺3f的制备；
Figure BDA0002359176330000591
将3-氟-4-甲基苯-1-磺酰胺2f(0.380g，1.0mmol)和2,3-二氯喹喔啉2a(0.402g，2.02mmol)悬浮在DMSO(11.4mL)中，将该混合物在100℃下搅拌240分钟。根据TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)发现反应完毕后，将该反应混合物转移至含有1％乙酸(114mL)的冰水中。将该固体进行过滤，洗涤，并在真空下干燥，得到N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺3f，其为白色固体(0.509g，72.3％产率)。LC-MS：352[M+1]+。
实施例6：N-[3-(苯并[1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺4f的制备；
Figure BDA0002359176330000592
将N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺3f(0.509g，1.45mmol)和苯并[1,2,5]噻二唑-5-基胺3a(0.230g，1.52mmol)，CSCO3(1.42g)和x-phos(0.207g)悬浮于1，4-二噁烷(25mL)中。在氮气保护下，加入Pd2(dba)3(0.133g)，并将该混合物在110℃下搅拌240分钟。根据TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)发现反应完毕后，加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，并搅拌该混合物。分层后，将水层用乙酸乙酯萃取两次，合并所有乙酸乙酯溶液，用饱和盐水洗涤，并干燥。将过滤的乙酸乙酯浓缩，并将残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯)分离，得到N-[3-(苯并[1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺4f，其为淡黄色固体(506mg，74.8％产率)。LC-MS：467[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，9.45(s，1H)，9.14(s，1H)，8.32-7.91(m，4H)，7.91-7.83(m，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，2.31(s，3H)。
以相应的起始原料开始，并使用实施例1-6中所述的相似方法，化合物6-9的制备如下：
Figure BDA0002359176330000601
实施例7：细胞培养和细胞毒性测定
将测定的化合物各自以终浓度10mM或40mM溶于DMSO中，并储存在-20℃。将肿瘤细胞系A549(7,000细胞/孔)，BT474(12,000细胞/孔)，MDA-MB-468(12,000细胞/孔)和HCC1937(6,000细胞/孔)接种于96孔板上。然后将该细胞在37℃/5％CO2下预孵育24小时。将该细胞在以下时间暴露于不同浓度的测定化合物(400μM至782nM、200μM至391nM、100μM至196nM和50μM至98nM)中：
Figure BDA0002359176330000602
Figure BDA0002359176330000611
孵育后，将各孔中的100μL弃去，加入CTG基(Proega，G7571，50μL)，并将该混合物搅拌2分钟。将该混合物在暗室中储存10分钟，并用Mμltiskan酶标仪分析其活力。
被测化合物的IC50如表1和表2所示。作为比较，将以下化合物用作参考。
Figure BDA0002359176330000612
表1
Figure BDA0002359176330000613
表2
Figure BDA0002359176330000614
另外，如图1所示，化合物4f具有比任何已知化合物(例如参考文献1、参考文献3、XL147-A和BEZ235)更好的抗癌活性。
实施例8：采用CTG法测定细胞毒性
细胞接种：将相应的细胞从烧瓶中收获到细胞培养基中，并计算细胞数。将该细胞用培养基稀释至所需密度，并将40μl的细胞悬浮液加入指定的384孔细胞培养板的每个孔中。将该板盖上盖子，并在室温下放置30分钟，不摇动，然后将其转移至37℃，5％CO2培养箱中过夜，以用于细胞附着。
化合物的制备和处理：以30mM的储备溶液接受或溶解测试化合物，并将对照化合物星形孢菌素以10mM和1mM的浓度保存。将45μL的储备溶液转移至384pp板。通过使用TECAN(EVO200)液体处理器将15μL化合物转移到30μL DMSO中，以3倍梯度稀释10个点(3fold,10-point dilμtion)。将该培养板在室温下以1,000RPM旋转1分钟，并在板振荡器上振荡2分钟。
通过使用Echo550，将40nL稀释的化合物从化合物源板转移到指定的细胞板中，然后将该培养板放回培养箱中。
在第3天(添加化合物后72h)，按照“检测”部分所述对化合物处理板进行CTG检测。
检测：将来自培养箱的培养板放置并在室温下平衡15分钟。实验前将CellTiterGlo试剂解冻并平衡至室温。将40μL CellTiter-Glo试剂转移入每个待测孔中(以1：1的比例至培养基中)。然后将该培养板在室温下放置30分钟，然后在EnSpire上读数。
数据分析：根据下式计算抑制活性：
抑制率(％)＝100％×(Lum载体-Lum样品)/(Lum载体-Lum空白)
通过使用Xlfit(v5.3.1.3)拟合曲线来计算IC50：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
表3，4f的体外测定结果：
细胞系 癌类型 IC50(nM)
MCF-7 乳腺癌 5194.77
MDA-MB-468 乳腺癌 2488.71
T-47D 乳腺癌 5743.01
BT-474 乳腺癌 7013.17
MDA-MB-453 乳腺癌 1503.69
ZR-75-1 乳腺癌 1530.98
COLO205 结肠癌 2993.29
HCT116 结肠癌 5436.96
HT29 结肠癌 2441.38
LoVo 结肠癌 21703.07
A498 肾癌 3679.77
CaKi-1 肾癌 12985.88
786-O 肾癌 5743.01
MOLT4 白血病 4717.27
HL-60 白血病 7610.34
MV-4-11 白血病 6796.34
Hep3B 肝癌 3973.83
PLC/PRF/5 肝癌 3265.85
A549 肺癌 8326.58
Calμ-6 肺癌 4894.46
NCI-H446 肺癌 3924.39
Μ937 淋巴瘤 3679.77
WM-266-4 黑色素瘤 9099.11
A2058 黑色素瘤 7696.71
SK-MEL-3 黑色素瘤 9060.40
SK-OV-3 卵巢癌 9374.99
OVCAR-3 卵巢癌 6681.57
PC-3 前列腺癌 6050.32
LNCaP 前列腺癌 3200.09
Μ87MG 胶质母细胞瘤 17981.41
实施例9：针对MDA-MB-468细胞系的抗肿瘤活性
细胞培养基
表4细胞培养条件和接种密度
细胞系 培养基 接种密度(细胞/孔)
MDA-MB-468 L15+10％FBS 5000
细胞解冻。从液氮中取出一个冷冻管。通过将小瓶放入37℃水浴中并轻轻摇动小瓶，以尽快地解冻细胞。将该细胞转移至含有5mL培养基的培养基管中，并以1000rpm离心6分钟。将含有死细胞和细胞碎片的上清液丢弃。加入1mL预热的含10％FBS的培养基，并将该溶液重新悬浮。将该培养板置于37℃和5％CO2的培养箱中。第二天更换培养基。
细胞传代。取出处于对数生长期的细胞，并弃去培养基。加入1mL的0.25％胰蛋白酶溶液两次。除去胰蛋白酶溶液，并将0.5ml的0.25％胰蛋白酶溶液加入到细胞烧瓶中。将该培养板置于37℃和5％CO2的培养箱中几分钟，直到细胞恢复。加入1mL培养基以停止消化。用移液管转移液体进行实验。
细胞电镀。将该细胞悬浮并弃去培养基。加入1mL的0.25％胰蛋白酶溶液两次，并将胰蛋白酶消化物离心。将该细胞悬浮于培养基中，计数并调节至合适的浓度。
如表5所示，将细胞悬浮液以每孔100μL的体积添加到96孔板中，并将其置于37℃，5％CO2的培养箱中过夜。
化合物工作液的制备。用无菌过滤器(0.22μm，nelon，JET)将测试化合物以10mM溶于DMSO。过滤后，将该溶液用DMSO连续稀释3倍。共制备了六种浓度，如下所示。
行 B C D E F G
浓度(μM) 100 33 11 3 1 0.3
将6μL化合物溶液加入到594μL培养基中，并将该溶液加入如图所示的96孔板中，并在CO2培养箱中培养72小时。
CCK-8测试。根据说明制备CCK-8溶液，取出96孔板，弃去原始培养基。将100μLcck-8溶液添加到96孔板的每个孔中。一段时间后，通过TECAN酶标记读取光吸收数据。
数据分析。抑制方程：
IC(％)＝[Ac-As]/[Ac-Ab]*100％
As：实验孔(含有培养基、细胞、CCK-8和化合物)；
Ac：对照孔(含有培养基、细胞和CCK-8)；
Ab：空白孔(仅含有培养基和CCK-8)。
表5显示了针对MDA-MB-468细胞系的抗肿瘤活性的结果。
表5：针对MDA-MB-468细胞系的抗肿瘤活性
化合物ID 参考文献1 4f 参考文献2 6
IC 50(μM) 2.668 0.9116 4.914 2.303
化合物ID 7 8 9 10
IC 50(μM) 0.4688 0.8106 1.395 7.093
实施例10：体内研究
将处于对数生长期的MDA-MB-468细胞(人类乳腺癌)植入BALB/c-nμ小鼠体内。当肿瘤体积为约50-150mm3时，将小鼠随机分为四组，每组包括8只小鼠。将四组分别用载体、参考文献1、4f和参考文献2治疗。每周测量肿瘤大小两次至三次，并对小鼠称重。
如图2和4所示，结果表明，参考文献1与载体、参考文献2与载体之间没有显著性差异。4f显示出明显的抗癌活性。相比之下，如图3和图5所示，在分别施用载体、参考文献1、参考文献2和4f的小鼠中未观察到明显的体重变化。
还在小鼠模型中研究了MDA-MB-453细胞(人类乳腺癌)。如图6所示，在相似的剂量(例如100mg/Kg)下，化合物4f的抗癌活性比参考文献2更好。分别用载体、参考文献2、50mg/Kg的4f和100mg/Kg的4f治疗的组之间未观察到体重变化的差异。图7。
还在小鼠模型中研究了Hep3B细胞(人类肝癌)。如图8所示，在相似的剂量(例如100mg/Kg)下，化合物4f显示出与参考文献2相似的抗癌活性。分别用载体、参考文献2、50mg/Kg的4f和100mg/Kg的4f治疗的组之间未观察到体重变化的差异。图9。
虽然本文中已经描述和说明了本发明的若干实施例，但是本领域普通技术人员将容易想到用于实施本文所述的功能、和/或获得本文所述的结果和/或一个或多个优点的各种其它手段和/或结构，并且每一个此类变化和/或改进都被认为是在本发明的范围内。更通常地，本领域技术人员将容易理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料、和构造都是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明的教导的特定应用。本领域技术人员将认识到，或者能够仅使用常规实验来确定这里描述的本发明具体实施例的许多等同物。因此，应该理解的是，前述实施例仅作为示例给出，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不同于具体描述和要求保护的方式来实施。本发明涉及本文所述的每个单独的特征和/或方法。另外，如果此类特征和/或方法不是相互矛盾的，则两个或更多个这样的特征和/或方法的任意组合都包括在本发明的范围内。
提供前面对所公开的实施例的描述是为了使本领域的普通技术人员皆能制作或使用所公开的本发明。对这些实施例的各种修改对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的，并且在不脱离本教导的精神或范围的情况下，本文中描述的一般要素可被应用于其他实施例。因此，应当理解，本文给出的描述和附图代表了本发明广泛预期的主题。还应理解，本发明的范围并非旨在被限定于本文中所示的实施例，而是与专利法以及本文中公开的原理和新颖性特征相一致的最广范围相一致。
本文描述了要求保护的本发明的替代实施例，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述公开内容之后，所公开的实施例的变型对于本领域的普通技术人员来说将变得显而易见。本发明人期望本领域的技术人员适当地使用这种变型，并且发明人希望除了本文具体描述之外，以其他方式实践实施本发明。
因此，本发明包括根据适用法律允许的所附权利要求中列举的主题的所有修改和等同方案。此外，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖了上述要素在其所有可能的变化中的任何组合。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用并入本文，如同每个参考文献单独且明确地指出通过引用并入本文并在此全文阐述一样。

Claims (36)

1.式VIII的化合物：
Figure FDA0002359176320000011
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
m为0、1、2、3或4；及
n'为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IX：
Figure FDA0002359176320000021
其盐，或前述任何一种的溶剂化物；
其中，R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；
每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及m为0、1、2、3或4。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中m为0。
4.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中R2选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、羰基、-CF3或-CN。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基或异丙基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自F、Cl、Br、羟基、烷氧基、氨基、-CF3或-CN。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R2为烷氧基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中R2为卤素。
8.如权利要求4所述的化合物，其中R2为氨基。
9.如权利要求4所述的化合物，其中R2为羰基。
10.式I的化合物：
Figure FDA0002359176320000031
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，R1为芳基；
每个R2独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN；及
n为0、1、2、3或4。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1为5、6、7、8、9或10元单环芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元单环芳基包含0、1、2、3或4个杂原子，且任选地被1、2、3或4个取代基取代。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其中R1为6或10元单环芳基，其中每个6和10元单环芳基任选地被1、2、3或4个取代基取代。
13.如权利要求10～12任一项所述的化合物，其中R1为任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯基。
14.如权利要求10～13任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA0002359176320000041
其盐，或前述任一种的溶剂化物；
其中，每个R3独立地选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基、-CF3或-CN，或两个R3与连接该两个R3的碳原子形成一个碳环或杂环；及m为0、1、2、3或4。
15.如权利要求10～14任一项所述的化合物，其中m为2，且每个R3独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、羰基、烷硫基、磺酰基、-CF3或-CN。
16.如权利要求10～15任一项所述的化合物，其中m为2，且每个R3独立地选自卤素或烷氧基。
17.如权利要求10或11所述的化合物，其中R1为5、6、7、8、9或10元芳基，其中每个5、6、7、8、9和10元芳基包括1、2、3或4个杂原子，且任选地被1、2、3或4个取代基取代。
18.如权利要求10、11或17所述的化合物，其中R1为任选地被1、2、3或4个取代基取代的杂芳基。
19.如权利要求10、11、17或19所述的化合物，其中R1选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咕基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基，异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基，以及各自任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、噌嗪基、呋喃基、呋咕基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻蒽基、噻吩基或呫吨基。
20.如权利要求10、11、17～19任一项所述的化合物，其中R1选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基，以及各自任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基。
21.如权利要求10、11、17～20任一项所述的化合物，其中其具有式III：
Figure FDA0002359176320000051
Figure FDA0002359176320000061
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
22.如权利要求10～21任一项所述的化合物，其中n为1、2或3。
23.如权利要求10～22任一项所述的化合物，其中n为1。
24.如权利要求10～23任一项所述的化合物，其中每个R2独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、-CF3或-CN。
25.如权利要求10～24任一项所述的化合物，其特征在于，每个R2独立地选自卤素。
26.如权利要求10～25任一项所述的化合物，其特征在于，每个R2独立地选自F。
27.一种化合物，选自：
Figure FDA0002359176320000062
Figure FDA0002359176320000071
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
28.具有式4f的化合物：
Figure FDA0002359176320000072
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
29.具有式7的化合物：
Figure FDA0002359176320000073
Figure FDA0002359176320000081
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
30.一种包含权利要求1～29任一项所述的化合物的组合物。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。
32.一种治疗受试者疾病的方法，其包括对需要治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1～29中任一项所述的化合物。
33.一种治疗受试者疾病的方法，其包括对需要治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002359176320000082
Figure FDA0002359176320000091
其盐，或前述任何一种的溶剂化物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病为癌症。
35.一种治疗受试者疾病的方法，其包括对需要治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求30或31所述的组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病为癌症。
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