CN110937996B - 一种芳香环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芳香环类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香环类化合物(sonneradon A)，结构式如下，系从红树无瓣海桑果实中提取分离获得，属于天然活性成分，安全可靠，而且易溶于甲醇和乙醇，具有良好的亲醇性。秀丽隐杆线虫抗衰老活性方法测试发现，本发明的芳香环类化合物具有良好的抗衰老活性，可作为抗氧化剂单独或组合应用作为延缓衰老产品等，具有良好的成药前景。
Figure DDA0002257226370000011

Description

一种芳香环类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物及医药技术领域，具体涉及一种芳香环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
衰老是一种复杂但普遍的现象，它逐步改变体内平衡网络，最终导致机体功能紊乱甚至死亡。在机体层面，衰老表现为一系列功能障碍，如运动能力下降，认知和对外界刺激的耐受性下降。而基因组不稳定、线粒体功能障碍和蛋白丢失是细胞水平衰老的典型特征。此外，细胞功能障碍和内稳态网络的崩溃也可能导致许多与年龄相关的疾病，如神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病等。
红树无瓣海桑(Sonneratia apetala)为海桑科(Sonneratiaceae)海桑(Sonneratia)真红树植物，其果实既可以作为时令水果食用，也可以入药。作为一种广泛分布于中国华南红树树种，迄今为止，还未见有对无瓣海桑果实中次生代谢产物的研究报道，更未见从无瓣海桑果实中获得具有抗氧化活性的芳香环类化合物报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳香环类化合物。
本发明的另一目的在于提供所述芳香环类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述芳香环类化合物的应用。
本发明保护一种芳香环类化合物，结构式如下：
Figure BDA0002257226350000011
上述芳香环类化合物是从红树无瓣海桑果实中提取分离而得。具体制备如下：
将无瓣海桑果实切碎，使用乙醇浸泡提取，浸提液减压浓缩得浸膏状总提取物；使用正丁醇对浸膏进行萃取，正丁醇萃取液减压回收正丁醇得到正丁醇萃取物；将正丁醇萃取物经正相硅胶柱选用CHCl3-MeOH系统依次梯度洗脱，收集、合并流份；根据薄层色谱法检测引导，再由分析半制备型高效液相色谱采用甲醇和水混合液进行分离获得。
进一步地，梯度洗脱分别使用体积比10:1、5:1、20:7、0:10的CHCl3-MeOH混合液。
进一步地，甲醇和水混合液体积比为15:85。
发明人从红树无瓣海桑果实中提取分离获得一种芳香环类化合物(sonneradonA)，属于天然活性成分，而且易溶于甲醇和乙醇，具有良好的亲醇性。
本发明利用模型生物秀丽隐杆线虫，由于该模型中线虫的衰老的许多指标特征与人的衰老相似，线虫的弯曲是反映运动能力的重要参数，线虫的咽泵在功能上类似于人的心脏跳动，这些参数能够直观地反映机体衰老的过程。利用该模型，通过线虫寿命、热应激反应、咽泵频率、身体弯曲频率等抗衰老活性结果发现，本发明的芳香环类化合物的抗氧化和延缓衰老活性远高于空白组，可单独或组合应用作为药用或非药用抗氧化剂等。
本发明还保护一种延缓衰老产品，包括所述芳香环类化合物。
进一步地，延缓衰老产品可为药用或非药用的，包括芳香环类化合物及制备成相应产品所需其他协同增效的组分，形成产品的载体等等。
相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果：
本发明从红树无瓣海桑果实提取得到芳香环类化合物(sonneradon A)，属于天然活性成分，成分安全，而且易溶于甲醇和乙醇，具有良好的亲醇性。抗衰老活性方法测试发现，本发明的芳香环类化合物具有良好的抗衰老活性，可单独或组合应用作为药用或非药用抗氧化剂，或延缓衰老产品，具有良好的成药前景。
附图说明
图1为线虫热应激试验存活曲线。
图2.sonneradon A化合物对线虫身体弯曲次数影响
Figure BDA0002257226350000021
与空白组比较,*P≤0.05，**P≤0.01。
图3.sonneradon A化合物对线虫咽泵频率影响
Figure BDA0002257226350000022
与空白组比较,*P≤0.05，**P≤0.01。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：制备芳香环类化合物sonneradon A
无瓣海桑果实(湿重约50.0kg)切碎，使用95％的工业酒精60L在室温下浸泡提取三次，每次浸泡一周，共获得浸提液110L，减压浓缩(0.09MPa,50℃)得浸膏状总提取物3.53kg。使用正丁醇对浸膏进行萃取，获得正丁醇萃取液6.1L，减压回收正丁醇，得到正丁醇萃取物(干重346.48g)。
将正丁醇萃取物346.48g溶于丙酮，并加入适量硅胶粉(200-300目)搅拌至均匀，于50℃烘干并研磨至粉状。采用湿法上样，经正相硅胶柱(V有效＝5000cm3)进行分离。选择使用CHCl3-MeOH系统(CHCl3:MeOH＝10:1，5:1，20:7，0:10/V:V)依次梯度洗脱，每个体系所用溶液体积为4个有效柱体积，一共收集了122个流份。通过薄层色谱法检测引导，按照薄层色谱显示的结果，合并其中成分相近的流份，得到了11个分离部位Y1(流份1-2)、Y2(流份3-5)、Y3(流份6-19)、Y4(流份21-22)、Y5(流份23-26)、Y6(流份27-46)、Y7(流份47-71)、Y8(流份72-77)、Y9(流份78-109)、Y10(流份110-116)、Y11(流份117-122)。
取组份Y9(36.79g)与硅胶(200-300目)混合，通风干燥后研磨成粉末状，用湿柱法装入正相硅胶柱(V有效＝900cm3)内，选择使用CHCl3-MeOH系统(CHCl3:MeOH＝5:1，5:4，5:6，1:2，0:10/V:V)依次梯度洗脱，每个体系所用溶液体积为4个有效柱体积，一共收集了60个子流份。通过薄层色谱法检测引导，按照薄层色谱显示的结果，合并其中成分相近的子流份，得到了8个次组份(K1-K8)。
取次组分K5用常压Sephadex LH-20凝胶色谱柱进行洗脱，选择的洗脱的体系为CHCl3-MeOH(1:1/V:V),共收集到72个流份，通过薄层色谱法检测引导，按照薄层色谱显示的结果，合并其中成分相近的子流份，得到了7个次组份(g1-g7)。
取组分g3通过分析半制备型高效液相色谱采用甲醇和水(MeOH:H2O＝15:85,V:V)进行分离，在18.10min分钟处获得目标化合物sonneradon A(3.1mg)。
(2)化合物sonneradon A的结构解析。
经核磁共振检测分析，确定本发明目标化合物的化学结构，其理化性质和波谱数据分别为：
sonneradon A:黄色固体；[α]20D:-26.2°(c 0.13,MeOH)；1H(CD3OD,600MHz)和13C(CD3OD,150MHz)；
NMR数据见表1；HRESIMS:m/z 321.1336(calcd.for C23H24O7+H,321.1338)。
表1 sonneradon A的1H(600MHz)and 13C NMR(150MHz)数据
Figure BDA0002257226350000041
实施例2化合物sonneradon A的延缓衰老活性测试
培养基及缓冲液配制
Figure BDA0002257226350000042
Figure BDA0002257226350000051
线虫的培养：将N2野生型成虫从旧NGM板上转移至已培养OP50大肠杆菌的新NGM板中产卵，镜检培养皿有大量卵后用5mL M9缓冲液冲洗，4℃冰箱沉淀10min，吸去部分上清，剩余3.5ml，加入裂解液1.5ml,(5M NaOH 1ml和0.5ml 5％的Naclo混匀后使用)上下颠倒震荡约5min，3000r/min离心机离心1min，倾去上清液后加入1mlM9缓冲液，以100μL/板加入培养皿中在20℃培养箱培养48h至线虫L4期。
OP50 E.coli发酵液制备：OP50 E.coli单菌落接种至LB液体培养基中，于37℃摇床中隔夜培养，分装至10ml EP管中于4℃冰箱保存。
样品处理:将sonneradon A用1％DMSO超声溶解，用大肠杆菌发酵液稀释为200μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml。以100μl/板加到NGM培养基上，备用。
寿命实验：将培养好的L4期线虫以60条/组转移至添加相应药物的NGM培养基上进行培养。此时培养天数记为0天。此后，每2天对培养基的线虫进行计数1次，观察并记录线虫生存、死亡及剔除的数量(在寿命实验期间，发现线虫对外界刺激没有应答时视为死亡；剔除逃离培养基表面而干死、虫卵在体内孵化而成袋样虫或者钻进培养基内部的线虫)，实验重复三次。
急性热应激实验：在衰老过程中机体对外界刺激的反应能力逐渐下降。耐温能力是评价生物老化过程的重要指标。从已加入相应化合物培养4d的线虫NGM板中随机选择至少50条同步N2线虫，将其从20℃培养箱转移到37℃培养箱。每小时对存活和已死亡线虫进行计数，用挑虫针碰触后无反应即为死亡。记录线虫的生存时间，实验重复三次。
咽部抽动和身体弯曲能力监测：在模式生物秀丽隐杆线虫中，许多衰老的特征与人类衰老的特征相似。利用弯曲和咽部抽动等衰老特征作为健康跨度的评价参数。弯曲是反映线虫运动能力的重要参数，秀丽隐杆线虫咽部肌肉的泵血功能与人类心脏泵血功能相似。这些参数可以直观地反映机体的衰老过程。身体弯曲实验：线虫分为10条/组，将线虫转移到已在孔中加入100μLM9缓冲液的96孔板中，至少2min后开始统计线虫30s内身体弯曲次数。整个虫体弯曲方向完全改变为弯曲一次。身体弯曲实验每3天测一次，弯曲能力比最佳水平降低50％后监测结束。咽部抽动实验：线虫数为10条/组，将线虫转移到有OP50大肠杆菌的新NGM板，转移后至少用5min时间恢复。观察10s时间内线虫咽部抽动次数，每两天进行一次，咽部抽动能力比最佳水平降低50％后监测结束。实验重复三次。
sonneradon A化合物抗衰老活性结果：无瓣海桑样品对线虫寿命影响实验中，线虫寿命随浓度升高呈递增趋势。与空白组比较，sonneradon A化合物200μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml三个浓度均能非常显著延长线虫寿命(P≤0.01)，3组线虫平均寿命分别为：18.48±0.78d，19.73±0.90d，20.37±0.52d，较空白组分别延长22.55％，30.84％，35.08％寿命。以1000μg/ml延长线虫寿命结果最为显著。热应激实验中，在1000μg/mL给药浓度时，空白组线虫平均寿命为20.28±6.18天，给药组线虫的平均寿命(15.08±4.66天)与空白组相比有非常显著的差异(p≤0.01)，延长34.48％的生存时间。空白组线虫在3-5h期间出现大量死亡，而sonneradon A化合物组线虫此期间仍大部分存活，且线虫生存曲线右移明显。如图1。
线虫身体弯曲次数的影响实验中，与空白组比较，sonneradon A化合物在第6天时显著增加了线虫弯曲次数(P≤0.05)，在第9,12,15,18天弯曲次数与空白组相比有非常显著性差异(P≤0.01)。线虫咽泵频率的影响实验中，与空白组比较，sonneradon A化合物在第4天时即显著增加了线虫咽泵频率(P≤0.05)，在第6,8,10,12天咽泵频率与空白组相比有非常显著性差异(P≤0.01)。结果表明，化合物对线虫的咽泵和弯曲功能均有保护作用(如图2,3)。sonneradon A化合物具有良好的抗线虫衰老活性，且为纯天然活性成分，可以用于制备新型非药用或药用抗氧化剂。
以上所述仅为本发明的较佳而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的方法原则和精神之内，所作的任何修改、同等替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种芳香环类化合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0002257226340000011
2.权利要求1所述芳香环类化合物在制备抗氧化制品中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，抗氧化制品包括药用或非药用制品。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，抗氧化制品的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
5.一种延缓衰老产品，其特征在于，包括权利要求1所述芳香环类化合物。
6.一种权利要求1所述芳香环类化合物的制备方法，其特征在于，将无瓣海桑果实切碎，使用乙醇浸泡提取，浸提液减压浓缩得浸膏状总提取物；使用正丁醇对浸膏进行萃取，正丁醇萃取液减压回收正丁醇得到正丁醇萃取物；将正丁醇萃取物经正相硅胶柱选用CHCl3-MeOH系统依次梯度洗脱，收集、合并流份；根据薄层色谱法检测引导，再由分析半制备型高效液相色谱采用甲醇和水混合液进行分离获得。
7.根据权利要求6所述芳香环类化合物的制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱采用CHCl3-MeOH的混合液，混合液的比例依次为10:1、5:1、20:7、0:10。
8.根据权利要求6所述芳香环类化合物的制备方法，其特征在于，所述甲醇和水混合液体积比为15:85。
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