CN110922339A - 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法 - Google Patents

一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110922339A
CN110922339A CN201911226029.0A CN201911226029A CN110922339A CN 110922339 A CN110922339 A CN 110922339A CN 201911226029 A CN201911226029 A CN 201911226029A CN 110922339 A CN110922339 A CN 110922339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitrominocycline
reaction
rotary disc
extraction tower
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911226029.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110922339B (zh
Inventor
凌岫泉
陶义华
穆加兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing H&d Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing H&d Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing H&d Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Nanjing H&d Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201911226029.0A priority Critical patent/CN110922339B/zh
Publication of CN110922339A publication Critical patent/CN110922339A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110922339B publication Critical patent/CN110922339B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节转盘萃取塔中转盘转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。本发明通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应和硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90%。

Description

一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种利用米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，涉及在制药领域中替加环素重要中间体硝基米诺环素的制备技术。
背景技术
替加环素也称为9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，替加环素原研开发公司为惠氏，是首个获批静脉内给药的甘酰胺环素类抗生素。替加环素抗菌谱广，起效迅速，抗菌效果强。
硝基米诺环素是生产替加环素工艺过程中的重要中间体。目前硝基米诺环素在工业上应用得较多的生产方法主要是米诺环素硝化法，目前该工艺存在的问题主要是产物硝基米诺环素在反应体系中难以分离，同时反应所用的硫酸会造成环境的严重污染等问题。
Figure BDA0002302228570000011
发明内容
本发明的技术目的是提供一种由米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，该工艺通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应及硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90％。
为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：
一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：
将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。
优选的，所述反应在强烈搅拌下进行。
优选的，所述的亚硝酸钠和米诺环素的摩尔配比是10:1～1:1。
优选的，所述的硫酸和米诺环素的摩尔配比是20:1～1:1。
优选的，所述反应的温度为20～80℃。
优选的，所述反应的时间为1～10h。
优选的，反应液送入转盘萃取塔的流量为所述有机胺的乙酸乙酯溶液的流量的0.1～1.0倍。
优选的，所述的有机胺为甲胺、二乙胺、三乙胺或异丙胺。
优选的，所述的转盘萃取塔的转盘的转速为30～240rpm。
由于产物硝基米诺环素属碱性化合物，在酸性条件下较易溶于水中，但是在碱性条件下其水溶性显著降低，脂溶性增强，故较容易被萃取到有机相中去。通过转盘逆流萃取塔可以实现产物硝基米诺环素与原反应体系的连续分离。将反应和连续萃取工艺应用到硝基米诺环素的生产工艺中，能实现工艺的连续化，生产成本将得以很大的降低。同时反应体系中所用的硫酸同步被有机胺中和后成为近于弱酸性的硫酸盐，对环境的污染大大降低。
附图说明
图1为本发明工艺装置图。
其中：1是反应釜，2是转盘萃取塔，3是有机胺的乙酸乙酯溶液储槽，4是有机胺的硫酸盐储槽，5是产物收集储槽。
具体实施方式
实施例1
反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)，以0.03mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至6.3)-乙腈(44:56)为流动相；检测波长为250nm，进样量20μl。
将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比10:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比1:1泵入反应釜中，加热至反应温度35℃，强烈搅拌反应5h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔的底部泵入异丙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入异丙胺的乙酸乙酯溶液流量的0.8倍，调节转盘萃取塔中转盘转速30rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为91.3％。
实施例2
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比8:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比20:1泵入反应釜中，加热至反应温度20℃，强烈搅拌反应3h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入二乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入二乙胺乙酸乙酯溶液流量的0.5倍，调节转盘塔中转盘转速240rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为92.9％。
实施例3
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比5:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比15:1泵入反应釜中，加热至反应温度80℃，强烈搅拌反应1h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入三乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入三乙胺乙酸乙酯溶液流量的0.3倍，调节转盘萃取塔中转盘转速180rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为93.5％。
实施例4
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比3:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比10:1泵入反应釜中，加热至反应温度60℃，强烈搅拌反应10h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入甲胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入甲胺乙酸乙酯溶液流量的0.1倍，调节转盘萃取塔中转盘转速120rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为94.8％。
实施例5
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比1:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比5:1泵入反应釜中，加热至反应温度50℃，强烈搅拌反应7h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入三乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入三乙胺乙酸乙酯溶液流量的1.0倍，调节转盘萃取塔中转盘转速70rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为92.2％。

Claims (9)

1.一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，包括：
将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。
2.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述反应在强烈搅拌下进行。
3.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述的亚硝酸钠和米诺环素的摩尔配比是10:1~1:1。
4.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述的硫酸和米诺环素的摩尔配比是20:1~1:1。
5.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述反应的温度为20~80℃。
6.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述反应的时间为1~10h。
7.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，反应液送入转盘萃取塔的流量为所述有机胺的乙酸乙酯溶液的流量的0.1~1.0倍。
8.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述的有机胺为甲胺、二乙胺、三乙胺或异丙胺。
9.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述的转盘萃取塔的转盘的转速为30~240rpm。
CN201911226029.0A 2019-12-04 2019-12-04 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法 Active CN110922339B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911226029.0A CN110922339B (zh) 2019-12-04 2019-12-04 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911226029.0A CN110922339B (zh) 2019-12-04 2019-12-04 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110922339A true CN110922339A (zh) 2020-03-27
CN110922339B CN110922339B (zh) 2022-07-12

Family

ID=69857727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911226029.0A Active CN110922339B (zh) 2019-12-04 2019-12-04 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110922339B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116609A (zh) * 2019-12-12 2020-05-08 南京恒道医药科技有限公司 一种利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪连续生产分离左氧氟沙星的方法及装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009052152A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Tigecycline and methods of preparing intermediates
CN106831469A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备替加环素中间体的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009052152A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Tigecycline and methods of preparing intermediates
CN106831469A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备替加环素中间体的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
翁明君 等: ""替加环素合成工艺研究"", 《中国抗生素杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116609A (zh) * 2019-12-12 2020-05-08 南京恒道医药科技有限公司 一种利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪连续生产分离左氧氟沙星的方法及装置
CN111116609B (zh) * 2019-12-12 2021-03-02 南京恒道医药科技有限公司 一种利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪连续生产分离左氧氟沙星的方法及装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN110922339B (zh) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102850248A (zh) 一种制备维生素d3的工艺
CN110922339B (zh) 一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法
CN105085392A (zh) 一种乙氧基喹啉的生产方法
US20220119330A1 (en) Method for preparing resorcinol through micro-channel reaction
CN107628931B (zh) 一种合成苯甲醚及其衍生物的微反应系统与方法
CN114436924B (zh) 一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法
CN102267898A (zh) 使用吡啶类离子液体催化制备丁二酸二乙酯的方法
CN108484656B (zh) 一种四配位三芳基硼化合物的制备方法
CN101891722B (zh) 一种制备松萝酸的方法
CN112142612A (zh) 一种萃取纯化制备β-羟烷基酰胺的方法
CN105294448B (zh) 固体酸催化连续制备4,4’‑二氨基二苯甲烷衍生物的方法
CN111072515B (zh) 一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法
CN108912001B (zh) 一种1,3-二羰基类化合物的催化合成方法
CN104119240A (zh) (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN110590734B (zh) 一种合成2-甲基-4H-苯并[d][1,3]氧硫杂环己二烯-4-酮的方法
CN113444040A (zh) 一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法
CN104151238B (zh) 一种直接制备纯8-羟基喹啉铝的方法
CN101307086B (zh) 溶剂结晶法纯化3β-胆甾-5,24-二烯-3-醇的方法
CN107628966B (zh) 一种具有光响应性的三臂链转移剂的制备方法
CN101857517A (zh) 一种在纯水溶液中制备氟代联芳类化合物的方法
CN105152954A (zh) 一种无溶剂回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104672066A (zh) 从蓝莓中分离纯化紫檀芪的方法
CN105017334A (zh) 一种手性金属钴(iii)配合物的合成方法及其应用
CN110668960A (zh) 一种α-芳基α-氨基酮类化合物的制备方法
CN110003180A (zh) 吡咯-吡啶-吡咯类化合物的后处理纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 210033 room 317, building F6, No.9, Weidi Road, Xianlin street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant after: Nanjing H&D Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 210033 room 317, building F6, No.9, Weidi Road, Xianlin street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant before: Nanjing H&D Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Building D3, No. 9, Weidi Road, Xianlin Street, Qixia District, Nanjing, Jiangsu 210033

Patentee after: Nanjing H&D Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 210033 room 317, building F6, No.9, Weidi Road, Xianlin street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee before: Nanjing H&D Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.