CN110917066A - 高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片及其制备方法。该祛皱微针贴片包括针体和基底，所述针体由大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、乙醇水溶液、小分子物质和载体材料制备而成，所述基底由可降解材料制备而成；所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的分子量为1500KDa‑3000KDa；所述小分子物质由水解胶原、四氢甲基嘧啶羧酸、生育酚乙酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯组成；所述载体材料选自甘油、羟丙基纤维素、聚维酮和葡聚糖中的至少一种。该祛皱微针贴片具有较高的大分子透明质酸和/或其钠盐负载量，祛皱效果好。
Description
发明领域
本发明属于微针领域，具体涉及一种高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片及其制备方法。
背景技术
皮肤受到外界环境的刺激或自身影响，形成游离自由基，游离自由基会破坏正常细胞膜组织内的胶原蛋白及活性物质，使得皮肤真皮层胶原蛋白含量逐渐减少，保水度降低。同时，网状支撑体亦会变厚变硬、失去弹性，当真皮层的弹性与保水度降低时，皮肤会失去弹性并变薄老化，表皮即形成松垮的皱纹。针对皱纹常见的改善方法有直接注射填充法、多肽类细胞因子刺激皮肤内胶原蛋白的合成、手术干预整容技术、常规的膏霜乳类护理祛皱产品。
目前，通过注射大分子透明质酸类产品市面应用较广且安全性及有效性较高、见效快，但其具体实施需要专业的医护人员进行操作，便利性较差，需前往专业的医疗机构或美容院进行。多肽类细胞因子类产品造价高，成本大，市场产品质量参差不齐，有一定的安全隐患。手术整容同样存在高风险，且副作用高。而大多数祛皱产品为膏、霜、乳类，使用时由于皮肤屏障的影响，阻断了大分子透明质酸类物质以及大部分水溶性小分子物质通过，使得美容效果极低，且浪费原料资源。
微针产品作为新型的制剂孵化产品由于可以穿透皮肤表皮层将有效成分直接运输至真皮层，并且具有痛感低等优点，具备良好的优势。但是目前大部分微针虽然均添加大比例的透明质酸及其钠盐类原料，但多以小分子透明质酸及其钠盐为主，其祛皱效果不够理想。
发明内容
基于此，本发明提供了一种高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，该微针贴片具有很好的祛皱效果。
具体技术方案如下：
一种高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，包括针体和基底，所述针体由大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、乙醇水溶液、小分子物质和载体材料制备而成，所述基底由可降解材料制备而成；
所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的分子量为1500KDa-3000KDa；
所述小分子物质由水解胶原、四氢甲基嘧啶羧酸、生育酚乙酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯组成；
所述载体材料选自甘油、羟丙基纤维素、聚维酮和葡聚糖中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述乙醇水溶液的质量分数为65％-95％。
在其中一些实施例中，所述乙醇水溶液的质量分数为70％-90％。
在其中一些实施例中，所述乙醇水溶液的质量分数为75％-85％。
在其中一些实施例中，所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的分子量为1500KDa-2000KDa。
在其中一些实施例中，以重量百分比计，所述小分子物质由以下组分组成：水解胶原35％-40％、四氢甲基嘧啶羧酸10％-20％、生育酚乙酸酯20％-25％、抗坏血酸磷酸酯镁20％-25％、聚乙二醇4001％-3％、柠檬酸三乙酯1％-3％。
在其中一些实施例中，所述载体材料为聚维酮。
在其中一些实施例中，所述载体材料由质量比为8-10:1的聚维酮K30和聚维酮K90组成。
在其中一些实施例中，所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的粒子直径为0.2um-20um。
在其中一些实施例中，所述针体中大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的含量为20％-50wt％。
在其中一些实施例中，所述针体中大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的含量为30％-35wt％。
在其中一些实施例中，所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、小分子物质、载体材料的质量比为1-5：1：2-12。
在其中一些实施例中，所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、小分子物质、载体材料的质量比为2-4：1：4-6。
在其中一些实施例中，所述可降解材料选自羟丙基纤维素和聚乙二醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述可降解材料为质量比为90-110:1的羟丙基纤维素和聚乙二醇。
本发明还提供了上述高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法。
具体技术方案如下：
上述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
制备针体混悬液：将所述小分子物质溶于所述乙醇水溶液中，得到溶液A，将所述载体材料溶于所述溶液A中，得到溶液B，在所述溶液B中加入所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒，搅拌使其均匀分散，得到针体混悬液；
制备基底溶液：将可降解材料溶于水中，离心除气泡，即得基底溶液；
制备微针贴片：在真空条件下，将所述针体混悬液注入微针模具的微孔中，去除多余液体后，再将所述基底溶液涂于微针模具表面，干燥、脱模，即得所述高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片。
在其中一些实施例中，所述溶液A中小分子物质的浓度为3-7wt％。
在其中一些实施例中，所述溶液B中小分子物质和载体材料的总浓度为20-60wt％。
在其中一些实施例中，所述针体混悬液中的固含量为30％-70wt％。
在其中一些实施例中，所述基底溶液中可降解材料的质量分数为20-30％。
在其中一些实施例中，所述真空条件的真空度为-0.02MPa～-0.07MPa。
在其中一些实施例中，所述干燥的温度为20-35℃，湿度为15％，干燥时间为12-20小时。
本发明的发明人发现，将透明质酸微针产品中的小分子透明质酸或其钠盐替换为大分子透明质酸或其钠盐，可以提高透明质酸微针产品的祛皱效果，但是使用大分子透明质酸或其钠盐制备微针时，由于其在水里的溶解度低，一般在3％的水溶液时溶液粘度已经非常大，造成微针制备非常困难，所以实际制备出来的微针中大分子透明质酸的载量非常低，小载量的微针产品在皮肤内吸水膨胀后体积小，同样导致抗皱效果不够理想，使得微针贴片的美容效果比预期的要大打折扣。为了进一步解决大分子透明质酸或其钠盐载量低而导致效果差的问题，发明人进一步研究发现采用乙醇水溶液作为溶剂，使大分子透明质酸及或钠盐以颗粒的形式悬浮于乙醇水溶液中，再配合特定的小分子物质和微针载体材料，可以制备得到高负载的大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒微针贴片，该微针贴片大大提高了针体中大分子透明质酸或其钠盐的含量，提高了其祛皱的效果。
因此，本发明的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒祛皱微针贴片具有以下有益效果：
本发明以乙醇水溶液为溶剂，配合特定的小分子物质，使透明质酸或其钠盐在制备过程中不会溶解，从而使其以颗粒的形式载入针体中，再配合特定的微针载体材料，使所得微针贴片在保持针体硬度和韧性的同时，极大的提高了透明质酸或其钠盐的载入量。针体顺利刺破表皮后到达真皮层，透明质酸或其钠盐在真皮层吸水膨胀以及功效成分在真皮层快速溶解，肌肤得到滋养，且表皮层在透明质酸或其钠盐的作用下被快速支撑起来，肌肤迅速得到舒展，皱纹消失，并实现持久保水，使肌肤重现水嫩紧致状态，从而达到很好的祛皱效果。
附图说明
图1为透明质酸及其钠盐颗粒的粒径分布情况；
图2为实施例1中的大分子透明质酸在水中的溶解情况图；
图3为高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片放大10倍的显微图；
图4为实施例3高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的针体混悬液配置完成图和放大10倍的显微图；
图5为对比例1祛皱微针贴片的针体溶液配置完成图和放大10倍的显微图；
图6为葡萄糖醛酸溶液吸光度-浓度标准曲线图；
图7为小鼠皮经实施例3所制备的微针贴片作用后，通过台盼蓝染色的显微图；
图8为实施例3-5及对比例1制备得到的微针贴片对皮肤的刺穿率情况图；
图9为经实施例4所制备的微针贴片作用后小鼠皮肤产生的反应的情况图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
如无特别说明，以下实施例中所述“份数”或者“份”均以重量份数计。
以下实施例中所述室温的范围为20-35℃。
本发明实施例所使用的原料如下：
实施例1
直接购买的大分子透明质酸及其钠盐颗粒的粒径较大，粒径太大时透明质酸钠颗粒无法填充进微针模具的微孔中或填充量少，因此需要先对其进行粉碎后，再用于制备微针。粉碎方法和粒径测量步骤为：采用超低温液氮粉碎机，将大分子透明质酸及其钠盐颗粒进行粉碎，粉碎完成后，采用马尔文粒径仪，设置折光率为1.666，进行粒径测量，粉碎前后的粒径测量结果如图1所示。
实施例2
考察大分子透明质酸及其钠盐颗粒在水中的溶解情况，具体操作方法为：取四个表面皿，分别标记为1、2、3、4，各称取一定量的大分子透明质酸钠盐颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为0.2um-20um)置于表面皿中后，分别加入一定量的水，使1、2、3、4中的透明质酸钠盐颗粒的百分含量分别是10％、5％、3％、2.5％，放置24h后，观察溶解和溶胀情况。结果如图2所示，当透明质酸钠的百分含量为3％时，刚好溶胀完全，但几乎无流动性；当透明质酸钠百分含量为2.5％时，可形成溶液态，有一定的流动性。故若采用水为溶剂配制针体溶液，大分子透明质酸及其钠盐的最大添加量约为3％左右。
实施例3
本实施例提供一种以质量分数为65％的乙醇水溶液作为针体溶液的溶剂，制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，如图3所示。
本实施例提供的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备针体混悬液：取37份水解胶原、15份四氢甲基嘧啶羧酸、23份生育酚乙酸酯、23份抗坏血酸磷酸酯镁、1份聚乙二醇400和1份柠檬酸三乙酯，将它们混合，加入质量分数为65％的乙醇水溶液，搅拌使其溶解后得到固体含量为5％的溶液，继续加入聚维酮K30和聚维酮K90(质量比为9:1)，搅拌使其溶解后得到固体含量为30％的溶液，再加入透明质酸钠颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为0.2um-20um，如果购买的透明质酸钠颗粒的粒子直径过大，则可以用实施例1的方法进行粉碎后再使用)，搅拌使其分散均匀后得到固体含量为45％的混悬液，即得针体混悬液，如图4所示。
(2)制备基底溶液：取99份羟丙基纤维素和1份PEG6000，混合后，加入蒸馏水搅拌溶解得到质量分数为25％的溶液，离心除气泡得到基底溶液。
(3)制备微针贴片：在真空度为-0.07MPa的真空环境中，将(1)中所制备的针体混悬液注入微针模具的微孔中，取出，去除模具表面上多余液体；在真空度为-0.07MPa的真空环境下，将(2)中所制备的基底溶液，在模具表面进行二次填涂，再在室温、湿度为15％的环境下干燥16h，接着将微针模具剥离，即得到高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片；
(4)将步骤(3)所得到的微针贴片在温度为18-25℃，湿度为30％-50％RH的洁净环境下进行封装。
实施例4
本实施例提供一种以质量分数为80％的乙醇水溶液作为针体溶液的溶剂，制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片。
本实施例提供的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备针体混悬液：取37份水解胶原、15份四氢甲基嘧啶羧酸、23份生育酚乙酸酯、23份抗坏血酸磷酸酯镁、1份聚乙二醇400和1份柠檬酸三乙酯，将它们混合，加入质量分数为80％的乙醇水溶液，搅拌使其溶解后得到固体含量为5％的溶液，继续加入聚维酮K30和聚维酮K90(质量比为9:1)，搅拌使其溶解后得到固体含量为30％的溶液，再加入透明质酸钠颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为0.2um-20um，如果购买的透明质酸钠颗粒的粒子直径过大，则可以用实施例1的方法进行粉碎后再使用)，搅拌使其分散均匀后得到固体含量为45％的混悬液，即得针体混悬液。
(2)制备基底溶液：取99份羟丙基纤维素和1份PEG6000，混合后，加入蒸馏水搅拌溶解得到质量分数为25％的溶液，离心除气泡得到基底溶液。
(3)制备微针贴片：在真空度为-0.07MPa的真空环境中，将(1)中所制备的针体混悬液注入微针模具的微孔中，取出，去除模具表面上多余液体；在真空度为-0.07MPa的真空环境下，将(2)中所制备的基底溶液，在模具表面进行二次填涂，再在室温、湿度为15％的环境下干燥16h，接着将微针模具剥离，即得到高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片；
(4)将步骤(3)所得到的微针贴片在温度为18-25℃，湿度为30％-50％RH的洁净环境下进行封装。
实施例5
本实施例提供一种以质量分数为95％的乙醇水溶液作为针体溶液的溶剂，制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片。
本实施例提供的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备针体混悬液：取37份水解胶原、15份四氢甲基嘧啶羧酸、23份生育酚乙酸酯、23份抗坏血酸磷酸酯镁、1份聚乙二醇400和1份柠檬酸三乙酯，将它们混合，加入质量分数为95％的乙醇水溶液，搅拌使其溶解后得到固体含量为5％的溶液，继续加入聚维酮K30和聚维酮K90(质量比为9:1)，搅拌使其溶解后得到固体含量为50％的溶液，再加入透明质酸钠颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为0.2um-20um，如果购买的透明质酸钠颗粒的粒子直径过大，则可以用实施例1的方法进行粉碎后再使用)，搅拌使其分散均匀后得到固体含量为65％的混悬液，即得针体混悬液。
(2)制备基底溶液：取99份羟丙基纤维素和1份PEG6000，混合后，加入蒸馏水搅拌溶解得到质量分数为25％的溶液，离心除气泡得到基底溶液。
(3)制备微针贴片：在真空度为-0.07MPa的真空环境中，将(1)中所制备的针体混悬液注入微针模具的微孔中，取出，去除模具表面上多余液体；在真空度为-0.07MPa的真空环境下，将(2)中所制备的基底溶液，在模具表面进行二次填涂，再在室温、湿度为15％的环境下干燥16h，接着将微针模具剥离，即得到高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片；
(4)将步骤(3)所得到的微针贴片在温度为18-25℃，湿度为30％-50％RH的洁净环境下进行封装。
对比例1
本对比例提供一种以蒸馏水作为针体溶液的溶剂，制备的用于祛皱的微针贴片。
本对比例提供的用于祛皱的微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备针体溶液：取37份水解胶原、15份四氢甲基嘧啶羧酸、23份生育酚乙酸酯、23份抗坏血酸磷酸酯镁、1份聚乙二醇400和1份柠檬酸三乙酯，将它们混合后，加入蒸馏水搅拌使其溶解后得到固体含量为5％的溶液，继续加入聚维酮K30和聚维酮K90(质量比为9:1)，搅拌使其溶解后得到固体含量为30％的溶液，再加入透明质酸钠颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为0.2um-20um，如果购买的透明质酸钠颗粒的粒子直径过大，则可以用实施例1的方法进行粉碎后再使用)，搅拌使其溶解至刚好还有流动性后得到固体含量为32％的溶液，即得针体溶液(注：将溶剂换成水后，透明质酸钠盐是溶解的，无法制成混悬液)，如图5所示。
(2)制备基底溶液：取99份羟丙基纤维素、1份PEG6000，混合后，加入蒸馏水搅拌溶解得到质量分数为25％的溶液，离心除气泡得到基底溶液。
(3)制备微针贴片：在真空度为-0.07MPa的真空环境中，将(1)中所制备的针体溶液注入微针模具的微孔中，取出，去除模具表面上多余液体；在真空度为-0.07MPa的真空环境下，将(2)中所制备的基底溶液，在模具表面进行二次填涂，再在室温、湿度为15％的环境下干燥16h，接着将微针模具剥离，即得到祛皱的微针贴片；
(4)将步骤(3)所得到的微针贴片在温度为18-25℃，湿度为30％-50％RH的洁净环境下进行封装。
对比例2
本对比例提供一种以质量分数为80％的乙醇水溶液作为针体溶液的溶剂，制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片。
本对比例提供的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备针体混悬液：取37份水解胶原、15份四氢甲基嘧啶羧酸、23份生育酚乙酸酯、23份抗坏血酸磷酸酯镁、1份聚乙二醇400和1份柠檬酸三乙酯，将它们混合，加入质量分数为80％的乙醇水溶液，搅拌使其溶解后得到固体含量为5％的溶液，继续加入聚维酮K30和聚维酮K90(质量比为9:1)，搅拌使其溶解后得到固体含量为30％的溶液，再加入透明质酸钠颗粒(其分子量为2000KDa、粒子直径为20-40um)，搅拌使其分散均匀后得到固体含量为45％的混悬液，即得针体混悬液。
(2)制备基底溶液：取99份羟丙基纤维素和1份PEG6000，混合后，加入蒸馏水搅拌溶解得到质量分数为25％的溶液，离心除气泡得到基底溶液。
(3)制备微针贴片：在真空度为-0.07MPa的真空环境中，将(1)中所制备的针体混悬液注入微针模具的微孔中，取出，去除模具表面上多余液体；在真空度为-0.07MPa的真空环境下，将(2)中所制备的基底溶液，在模具表面进行二次填涂，再在室温、湿度为15％的环境下干燥16h，接着将微针模具剥离，即得到高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片；
(4)将步骤(3)所得到的微针贴片在温度为18-25℃，湿度为30％-50％RH的洁净环境下进行封装。
实施例6
取实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片和对比例1中制备的祛皱微针贴片，对针体部分的透明质酸及其钠盐的含量进行测定，具体操作方法为：将微针贴片裁切成1cm*2cm的长方形，用刀片将针体部分全部刮出，采用紫外分光光度法进行测定，具体测定方法和步骤如下：
1、原理
透明质酸钠水解后，葡萄糖醛酸与咔唑试剂作用产生紫红色，生成的颜色深浅与葡萄糖醛酸成正比。
2、设备
分析天平：METTLERTOLEDO XS205；
紫外可见分光光度计：LabTechUV9100D；
旋涡式混合器：上海琪特XW-80A；
超声仪：深圳结盟JP-060S；
低速大容量多管离心机：上海安亭LXJ-IIB。
3、溶液配制
注：试验所用试剂均为分析纯，硫酸宜为优级纯。
0.125％的咔唑乙醇液：称取0.125g咔唑，加无水乙醇100ml溶解，置暗处保存，有效期为15d。
0.025mol/L四硼酸钠硫酸溶液：称取四硼酸钠(Na2B4O7.10H2O)9.54g，加入1L浓硫酸中，加盖。不定时的振揺，直至四硼酸钠溶解，室温下贮存，有效期为12个月。
标准对照品溶液的制备：精密称取经105℃以五氧化二磷为干燥剂，真空干燥至恒重的葡萄糖醛酸对照品约0.1g，置100ml量瓶中，加水溶解稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密量取贮备液5.0ml，置100ml量瓶中，加水制成每1ml中含50ug的溶液，摇匀。4℃以下贮存。
供试液制备：将片状微针材料，用长方形1cm*2cm刀片裁切，取裁切10片，用刀片刮取针尖部分，移至离心管中，加4ml无水乙醇使溶解，离心机4500rpm/min，离心5min，去掉上清液。残渣加入2ml无水乙醇，用漩涡混合器混匀，4500rpm/min离心5min，去掉上清液，重复清洗残渣步骤3次。挥干无水乙醇，加入4.0ml纯化水溶解。在此基础上实施例3再稀释2倍，实施例4再稀释3倍，实施例5再稀释4倍，对比例1、对比例2不再作稀释。
标准曲线的制备：按表1制备葡萄糖醛酸标准液系列。
表1葡萄糖醛酸(GA)标准液系列浓度
| 试管号 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| GA标准溶液 | 0 | 0.2 | 0.4 | 0.6 | 0.8 | 1.0 |
| 蒸馏水/ml | 1.0 | 0.8 | 0.6 | 0.4 | 0.2 | 0 |
| GA含量/(μg/ml) | 0 | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 |
将标准液系列试管置于冰水浴中，缓慢地向毎管中加入0.025mol/L四硼酸钠硫酸溶液5ml(使用前在4℃冰箱内贮存至少2h)，边加边摇匀，加毕后混匀置沸水浴中煮沸15min后取出，冰水浴中冷却。各试管内均加入咔唑乙醇溶液0.2ml，充分摇匀后，沸水浴中加热15min，冷却至室温。用0号管作对照空白，用紫外分光光度计测定530nm处各标准管吸光度，以葡萄糖醛酸的浓度(μg/ml)与吸光度计算得到线性回归方程及相关系数，用标准管绘制吸光度-浓度曲线(如表2和图6所示)。
4、样品测定
分别精密移取供试液和样品空白溶液各1ml置具塞试管中，照标准曲线的制备项下自“置于冰水浴中”起，同法操作。用标准管绘制吸光度-浓度曲线，根据样品管的吸光度从标准曲线上查得样品管葡萄糖醛酸含量m1。
5、结果计算
按下列公式计算每片微针贴片中透明质酸的含量ρ(％)，以毫克每片表示。
m1----根据样品管的吸光度从标准曲线上查得样品管葡萄糖醛酸含量(μg)
f----稀释倍数
2.07----在理论情况下，透明质酸钠重复双糖单元相对分子质量401.3除以葡萄糖醛酸相对分子质量194.1
6、测试结果
测试结果如表3所示。
表3微针贴片中针体部分透明质酸及其钠盐的含量结果
从表1结果可见，实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片中透明质酸及其钠盐的含量远高于对比例1及对比例2中制备的祛皱微针贴片。
实施例7
取实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片和对比例1-2中制备的祛皱微针贴片，进行皮肤刺穿率测试，具体操作方法为：把微针贴片裁成一定形状，按压微针贴片在经过脱毛处理的大鼠皮肤上30s后，把微针从皮肤内取出，用1％的台盼蓝作用于皮肤表面2min后擦掉，在显微镜下观察皮肤上的针孔数(结果如图7所示)，皮肤上的针孔数除以作用于皮肤的贴片上的总针体数，即得刺穿率，平行测试3次，结果如图8所示：实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的皮肤刺穿率高于对比例1的祛皱微针贴片，说明实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片具有更好的硬度和机械强度，能够有效刺破皮肤角质层产生活性成分的运输微孔道，满足微针的使用要求。其中，实施例4制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的皮肤刺穿率最高。
实施例8
取实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片和对比例1-2中制备的祛皱微针贴片，进行皮肤刺激性测试，具体操作方法为：取微针贴片贴于测试小鼠的皮肤，保压2min，然后用无刺激性胶带固定，作用时间2小时后除去微针。观察微针作用0、1.0、4.0、24、48h后小鼠的皮肤反应(结果如图9所示)并记录皮肤出现红斑及水肿的情况，对其进行0-4的评分，分数越高代表刺激越明显，并进行刺激分值计算：刺激分值＝(红斑反应总分+水肿反应总分)/动物数，刺激分值范围在0-8之间，分数越高刺激性越大。平行测试3只小鼠，结果如表4所示。
表4微针贴片的皮肤刺激性结果
实施例9微针祛皱效果实验
取实施例3-5制备的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片和对比例1-2中制备的祛皱微针贴片，进行微针祛皱效果实验测试，具体操作方法为：选取3名或以上的健康受试者，持续使用祛皱微针贴片3周，每周使用3次，每次敷贴2h。使用多功能皮肤分析仪，对受试者使用前以及使用后第1、2、3周进行采图，观察并记录纹理、3D的检测结果，并计算使用前与使用3周后的差值。注：纹理反映了皱纹的数量，数值越高，纹理越混乱，说明皱纹数量越多；3D反映了皱纹的深度，数值越高，说明皮肤平整度越低，皱纹越深。
本次选取15名健康受试者进行测试，其相关信息如下表5，在眼周皮肤使用祛皱微针贴片，测试结果如下表6、表7所示。
表5受试者信息
| 受试者 | 年龄 | 性别 | 眼周皮肤情况 |
| 1 | 30 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 2 | 26 | 女 | 皱纹稀、多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 3 | 33 | 女 | 皱纹密而多，小细纹和深纹交叉分布 |
| 4 | 35 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有1-2条深纹 |
| 5 | 22 | 女 | 皱纹稀少，多为小细纹，有1-2条深纹 |
| 6 | 28 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 7 | 23 | 女 | 皱纹稀、多，为小细纹，无深纹 |
| 8 | 30 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 9 | 27 | 女 | 皱纹密而多，小细纹和深纹交叉分布 |
| 10 | 31 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 11 | 25 | 女 | 皱纹稀少，多为小细纹，有1-2条深纹 |
| 12 | 24 | 女 | 皱纹稀、多，多为小细纹，有几条深纹 |
| 13 | 26 | 女 | 皱纹稀、多，为小细纹，无深纹 |
| 14 | 21 | 女 | 皱纹稀少，为小细纹，无深纹 |
| 15 | 30 | 女 | 皱纹密而多，多为小细纹，有几条深纹 |
表6纹理检测结果
表7 3D检测结果
由以上可看出，实施例3-5所制备的祛皱微针贴片的抗皱效果明显优于对比例1和对比例2所制备的祛皱微针贴片。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，包括针体和基底，所述针体由大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、乙醇水溶液、小分子物质和载体材料制备而成，所述基底由可降解材料制备而成；
所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的分子量为1500KDa-3000KDa；
所述小分子物质由水解胶原、四氢甲基嘧啶羧酸、生育酚乙酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯组成；
所述载体材料选自甘油、羟丙基纤维素、聚维酮和葡聚糖中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，所述乙醇水溶液的质量分数为65％-95％。
3.根据权利要求2所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，所述乙醇水溶液的质量分数为75％-85％。
4.根据权利要求1所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的分子量为1500KDa-2000KDa。
5.根据权利要求1所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，以重量百分比计，所述小分子物质由以下组分组成：水解胶原35％-40％、四氢甲基嘧啶羧酸10％-20％、生育酚乙酸酯20％-25％、抗坏血酸磷酸酯镁20％-25％、聚乙二醇4001％-3％、柠檬酸三乙酯1％-3％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，所述载体材料为聚维酮；及/或，
所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的粒子直径为0.2um-20um；及/或，
所述针体中大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的含量为20％-50wt％；及/或，
所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、小分子物质、载体材料的质量比为1-5：1：2-12。
7.根据权利要求6所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片，其特征在于，所述载体材料由质量比为8-10:1的聚维酮K30和聚维酮K90组成；及/或，
所述针体中大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的含量为30％-35wt％；及/或，
所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒、小分子物质、载体材料的质量比为2-4：1：4-6。
8.一种权利要求1-7任一项所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备针体混悬液：将所述小分子物质溶于所述乙醇水溶液中，得到溶液A，将所述载体材料溶于所述溶液A中，得到溶液B，在所述溶液B中加入所述大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒，搅拌使其均匀分散，得到针体混悬液；
制备基底溶液：将可降解材料溶于水中，离心除气泡，即得基底溶液；
制备微针贴片：在真空条件下，将所述针体混悬液注入微针模具的微孔中，去除多余液体后，再将所述基底溶液涂于微针模具表面，干燥、脱模，即得所述高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片。
9.根据权利要求8所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，其特征在于，所述溶液A中小分子物质的浓度为3-7wt％；及/或，
所述溶液B中小分子物质和载体材料的总浓度为20-60wt％；及/或，
所述针体混悬液中的固含量为30％-70wt％。
10.根据权利要求8或9任一项所述的高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片的制备方法，其特征在于，所述基底溶液中可降解材料的质量分数为20-30％；及/或，
所述真空条件的真空度为-0.02MPa～-0.07MPa；及/或，
所述干燥的温度为20-35℃，湿度为15％，干燥时间为12-20小时。
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