CN110914265A - 作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物 - Google Patents

作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物 Download PDF

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Abstract

本申请提供了式I和II所示的化合物：
Figure DDA0002362250760000011
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、X、W、Y和Z如本说明书中所定义。本申请还提供了用于治疗对抑制LSD1有响应的病症或障碍例如癌症的式I和II的化合物。

Description

作为LSD-1抑制剂的吡咯并[2,3-C]吡啶和相关类似物
发明背景
发明领域
本公开提供了赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂和治疗病症和疾病例如癌症的治疗方法，其中赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制提供了有益作用。
背景
在膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肉瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌和其它癌症中观察到了赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1或LSD-1)的过表达。LSD1的过表达还与临床上的侵袭性癌症有关，例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌和神经母细胞瘤。抑制LSD1表达或用小分子LSD1抑制剂治疗导致癌细胞增殖减少和/或凋亡诱导。参见例如Hayami等人,Int J Cancer 128:574-86(2011)；Lv等人,PLoS One 7:e35065(2012)；Serce等人,BMC Clin Pathol 12:13(2012)；Lim等人,Carcinogenesis 31:512-20(2010)；Konovalov和Garcia-Bassets,J Ovarian Res 6:75(2013)；Sareddy等人,Oncotarget 4:18-28(2013)；Ding等人,Br J Cancer 109:994-1003(2013)；Bennani-Baiti等人,Hum Pathol 43:1300-7(2012)；Schulte等人,Cancer Res 69:2065-71(2009)；Crea等人,Mol Cancer 11:52(2012)；Suikki等人,Prostate 70:889-98(2010)；Yu等人,Biochem Biophys Res Commun,.437:192-8(2013)；以及Kong等人,Rom J MorpholEmbryol,.54:499-503(2013)。
正在开发用于治疗癌症和其它疾病的LSD1抑制剂。例如，在美国专利申请公开号2015/0225394、2015/0225375、2015/0225401、2015/0225379、2016/0009720、2016/0009711、2016/0009712和2016/0009721中公开了LSD1的小分子抑制剂。在本领域中需要新的抑制LSD1的分子。
发明概述
在一个方面，本申请提供了式I-VII或VIII中任意一个所表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本申请的化合物”。本申请的化合物是LSD1抑制剂或用于制备LSD1抑制剂的合成中间体。LSD1抑制剂可用于治疗或预防疾病或病症例如癌症，其中LSD1抑制提供有益作用。
在另一个方面，本申请提供了治疗或预防病症或疾病的方法，所述方法通过向有需要的个体例如人患者施用治疗有效量的本申请的化合物来进行。通过抑制LSD1可治疗或可预防的所关注的疾病或病症是例如癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。还提供了在个体中防止不需要的增殖细胞增殖(例如在癌症中)的方法，其包含将治疗有效量的本申请的化合物施用于具有发生以不需要的增殖细胞为特征的病症的风险的个体。在一些实施方案中，本申请的化合物可通过诱导这些细胞的细胞凋亡来减少不需要的细胞的增殖。
在另一个方面，本申请提供了在个体中抑制LSD1的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的至少一种本申请的化合物。
在另一个方面，本申请提供了包含本申请的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，本申请提供了包含本申请的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，其用于治疗或预防其中LSD1抑制提供有益作用的疾病或病症，例如癌症。
在另一个方面，本申请提供了组合物，其包含：(a)本申请的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本申请提供了本申请的化合物，其用于治疗或预防所关注的疾病或病症，例如癌症。
在另一个方面，本申请提供了本申请的化合物在制备用于治疗所关注的疾病或病症例如癌症的药剂中的用途。
在另一个方面，本申请提供了药盒，所述药盒包含本申请的化合物，所述药盒任选包含包装组合物，所述包装组合物包含可用于治疗所关注的疾病或病症的第二治疗剂，并且所述药盒包含包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病症例如癌症的使用说明。
在另一个方面，本申请提供了制备本申请的化合物的方法。
本申请的另外的实施方案和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且将从该描述中得出，或者可以通过实践本申请而获知。本申请的实施方案和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应当理解，以上概述和以下详述均仅是示例性的和解释说明性的，不限制所要求保护的发明。
发明详述
本申请的化合物是LSD1抑制剂。
在一个实施方案中，本申请的化合物是式I或式II所示的化合物：
Figure BDA0002362250750000031
或
Figure BDA0002362250750000032
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1选自卤素、任选被取代的C6-C14芳基和任选被取代的5-至14-元杂芳基；
R2选自氢、卤素、任选被取代的C6-C14芳基和任选被取代的5-至14-元杂芳基；
R3选自氢、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基；
X选自＝C(R6a)-和＝N-；
W选自＝C(R6b)-和＝N-；
Figure BDA0002362250750000033
是单键或双键；
当
Figure BDA0002362250750000034
是双键时，Y选自＝C(R4a)-和＝N-；
当
Figure BDA0002362250750000035
是单键时，Y是-C(H)R4b-；
当
Figure BDA0002362250750000041
是双键时，Z选自＝C(R5)-和＝N-；
当
Figure BDA0002362250750000042
是单键时，Z是-C(＝O)-；
R4a选自氢、卤素和C1-6烷基；
R4b选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6a选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；且
R6b选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式III所示的化合物：
Figure BDA0002362250750000043
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4a、R5、X和W如式I或II中所定义。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式IV所示的化合物:
Figure BDA0002362250750000044
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4a、X和W如式I或II中所定义。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式V所示的化合物：
Figure BDA0002362250750000045
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R5、X和W如式I或II中所定义。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式VI所示的化合物：
Figure BDA0002362250750000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4b、X和W如式I或II中所定义。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是＝N-且W是＝C(H)-。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是＝C(H)-且W是＝N-。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是卤素。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是卤素。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是卤素、R2是卤素，且R3选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在另一个实施方案中，R3选自(氨基)烷基和(杂环基)烷基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选被取代的苯基或任选被取代的9-至14-元杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的苯基，其具有式VII：
Figure BDA0002362250750000052
其中R7a、R7b和R7c各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、任选被取代的苯基、和甲酰胺基(carboxamido)，或者R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元的任选被取代的杂环基。在另一个实施方案中，R7a是氰基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选被取代的苯基或任选被取代的9-至14-元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002362250750000061
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式VIII所示的化合物：
Figure BDA0002362250750000062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7b和R7c独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
R2和R3如式I和II中所定义。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是任选被取代的苯基，其具有式IX：
Figure BDA0002362250750000071
其中R7d、R7e和R7f各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、任选被取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、甲酰胺基、酰氨基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的5-至9-元杂芳基；或者R7d和R7e与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元任选被取代的杂环基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的苯基，其选自：
Figure BDA0002362250750000072
Figure BDA0002362250750000081
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基。在另一个实施方案中，R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其具有式X、XI或XII：
Figure BDA0002362250750000082
其中：R8a选自氢和C1-6烷基；R8b选自氢和C1-6烷基；R8c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；R9a选自氢和C1-6烷基；R9b选自氢和C1-6烷基；R9c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；R10a选自氢和C1-6烷基；R10b选自氢和C1-6烷基；R10c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其具有式X。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其具有式XI。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其具有式XII。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002362250750000091
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自任选被取代的C3-8环烷基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在另一个实施方案中，R3选自(氨基)烷基和(杂环基)烷基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(氨基)烷基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(氨基)烷基，其选自：
Figure BDA0002362250750000101
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(杂环基)烷基。
在另一个实施方案中，本申请的化合物是式I至VI或VIII中任一个所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(杂环基)烷基，其选自：
Figure BDA0002362250750000102
Figure BDA0002362250750000111
在另一个实施方案中，本申请的化合物是表1的化合物中的任意一个或多个或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，本申请的化合物是2,2,2-三氟乙酸(TFA)盐。在另一个实施方案中，本申请的化合物是盐酸(HCl)盐。
表1
Figure BDA0002362250750000112
Figure BDA0002362250750000121
Figure BDA0002362250750000131
Figure BDA0002362250750000141
Figure BDA0002362250750000151
Figure BDA0002362250750000161
Figure BDA0002362250750000171
Figure BDA0002362250750000181
Figure BDA0002362250750000191
Figure BDA0002362250750000201
Figure BDA0002362250750000211
Figure BDA0002362250750000221
Figure BDA0002362250750000231
Figure BDA0002362250750000241
Figure BDA0002362250750000251
Figure BDA0002362250750000261
Figure BDA0002362250750000271
Figure BDA0002362250750000281
本申请的化合物抑制LSD1，可用于治疗或预防多种疾病和病症。特别地，本申请的化合物可用于治疗或预防其中抑制LSD1提供益处的疾病或病症例如癌症和增殖性疾病的方法。本申请的治疗方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的化合物。除了本申请的化合物之外，本发明的方法还包括向所述个体施用第二治疗剂。所述第二治疗剂选自已知可用于治疗困扰有需要的个体的疾病或病症的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化疗剂和/或放射。
本申请的某些化合物可以以立体异构体的形式存在，所述立体异构体即仅在原子的空间排列上不同的异构体，包括旋光异构体和构象异构体(或构象异构物)和互变异构体。本申请包括所有立体异构体，既包括纯的各立体异构体制备物，又包括富含每种的制备物，并且既包括所述立体异构体的外消旋混合物，又包括可根据本领域技术人员公知的方法分离的各非对映体和对映体。
本文所用的术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上不同的各分子所有异构体的总称。它包括具有多于一个的手性中心的化合物的对映体和异构体，它们彼此不互为镜像(非对映体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映体的”是指不能叠加在其镜像上并且因此具有旋光活性的分子，其中对映体在一个方向上旋转偏振光平面，其镜像化合物在相反方向旋转偏振光平面。
术语“外消旋的”或“外消旋物”是指等份的对映体的混合物，该混合物无旋光活性。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子空间排列及其立体化学描述，例如R或S。
本说明书中使用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem68:2193(1996)中描述的那些一致，另有说明的除外。
术语“对映体过量”或“ee”是指相对于另一种对映体而言，一种对映体存在多少量的量度。对于R和S对映体的混合物，将对映体过量百分比定义为│R-S│*100，其中R和S是混合物中对映体的相应摩尔分数或重量分数，使得R+S＝1。在知晓手性物质的旋光度后，将对映体过量百分比定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度，[α]max是纯对映体的旋光度。使用包括NMR光谱法、手性柱色谱法或旋光测定法(opticalpolarimetry)在内的各种分析技术可以测定对映体过量。某些本申请的化合物可以具有约70％或更高、例如约80％或更高、约90％或更高、约91％或更高、约92％或更高、约93％或更高、约94％或更高、约95％或更高、约96％或更高、约97％或更高、约98％或更高、或者约99％或更高的ee。
术语“对映体纯的”或“对映纯的”是指手性物质的样品，其所有分子(在检测限内)均具有相同的手性性质。
术语“对映体富集的”或“对映体富集”是指手性物质的样品，其对映体比例大于50:50。对映体富集的化合物可以是对映体纯的。某些本申请的化合物是对映体富集的。
本申请的化合物的盐和溶剂化物例如水合物也可以用于本文所公开的方法中。
本申请包括本申请的化合物的盐的制备和用途。本文所用的“药学上可接受的盐”是指本申请的化合物的盐或两性离子形式。本申请的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备或通过使化合物与具有适合阳离子的酸反应而单独制备。本申请的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括：无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本申请的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸酯、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、1,3，5-三甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。另外，本申请的化合物中存在的可用的氨基可以用以下物质季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基(steryl)氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。鉴于上述，本文出现的任何对本申请的化合物的提及均旨在包括本申请的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本申请包括本申请的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不显著改变化合物的生理活性或毒性，并且照此可以作为药理学等效物起作用。本文所用的术语“溶剂化物”是本申请的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本申请的化合物的比分别是约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如，当将一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。因此，“溶剂化物”涵盖了溶液相和可分离的溶剂化物。本申请的化合物可以以与药学上可接受的溶剂例如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，本申请既包括本申请的化合物的溶剂化形式，又包括本申请的化合物的非溶剂化形式。
溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可作为药理学等效物起作用。溶剂化物的制备在本领域是已知的。参见，例如M.Caira等人,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。van Tonder等人,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。制备溶剂化物的典型的非限制性方法包括将本申请的化合物在20℃以上至约25℃的温度溶于所需的溶剂(有机溶剂、水或它们的混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，通过已知的方法例如过滤将晶体分离。分析技术例如红外光谱法可用于确认溶剂化物晶体中溶剂的存在。
本申请提供了作为LSD1抑制剂的本申请的化合物，其用于治疗其中抑制具有有益作用的多种疾病和病症，例如癌症。本申请的化合物典型地对LSD1的结合亲和力(IC50)小于100μM，例如小于约50μM，小于约25μM，小于约5μM，小于约1μM，小于约0.5μM，小于约0.1μM，小于约0.05μM，小于约0.01μM，小于约0.005μM，或小于约0.001μM。在一个实施方案中，本申请的化合物涉及治疗患有其中抑制LSD1提供有益作用的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括将治疗有效量的本申请的化合物施用于有需要的个体。
由于本申请的化合物是LSD1抑制剂，因此通过使用这些化合物可以治疗由LSD1介导的许多疾病和病症。因此，概括而言，本申请涉及治疗个体、例如动物、例如人患者对抑制LSD1或其同工型或突变体有响应的病症或障碍的方法，所述个体、例如动物、例如人患者患有所述病症或障碍，或者具有罹患所述病症或障碍的风险，该方法包括向所述个体施用有效量的一种或多种本申请的化合物。在一个实施方案中，用本申请的化合物治疗的个体是人癌症患者。
本申请还涉及在有需要的动物、例如人癌症患者中抑制LSD1或其同工型或突变体的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的至少一种本申请的化合物。
本申请的方法可以通过施用纯化合物形式的或药物组合物形式的本申请的化合物来实现。本申请的化合物的药物组合物或纯化合物的施用可以在所关注的疾病或病症发作期间或之后进行。典型地，药物组合物是无菌的，并且不含有在施用时会导致不良反应的毒性、致癌或致突变的化合物。
还提供了药盒，其包含本申请的化合物，任选地包含分开包装的或包装在一起的用于治疗其中抑制LSD1或其同工型或突变体提供有益作用的疾病和病症的第二治疗剂，并且包含具有使用这些活性剂的说明的插页。
在一个实施方案中，本申请的化合物与可用于治疗疾病或病症、例如其中抑制LSD1或其它治疗靶点提供有益作用的疾病或病症的第二治疗剂联合使用。所述第二治疗剂与本申请的化合物不同。本申请的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以达到所需的效果。此外，本申请的化合物和第二治疗剂可以从单一组合物或两种分开的组合物中施用。
所述第二治疗剂以提供所需治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，在这类已建立的范围内向有需要的个体施用所述第二治疗剂。
本申请的化合物和第二治疗剂可以以单个单位剂量一起施用或以多个单位剂量分开施用，其中本申请的化合物在第二治疗剂之前施用或者在第二治疗剂之后施用。可以施用一个或多个剂量的本申请的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本申请的化合物可以与一种或多种第二治疗剂结合使用，所述第二治疗剂例如是、但不限于抗癌药。
可通过本申请的方法治疗的疾病和病症包括、但不限于：癌症和其它增殖性疾病、炎性疾病、脓毒症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，可通过本申请的方法治疗的疾病和病症是癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病或增殖性疾病。在一个实施方案中，用本申请的化合物或包含本申请的化合物的药物组合物治疗人患者，其中将化合物以足以抑制患者的LSD1的量施用。
在一个实施方案中，用本申请的化合物治疗或预防的疾病是癌症。在另一个实施方案中，本申请提供了一种在有需要的个体中治疗或预防癌症的方法，该方法包括将治疗有效量的本申请的化合物施用于所述个体。不限于特定机制，在一些实施方案中，本公开化合物可通过抑制LSD1来治疗或预防癌症。可治疗的癌症的实例包括、但不限于表2中的任何一种或多种癌症。
表2
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在另一个实施方案中，所述癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和混合系白血病(mixed lineageleukemia,MLL)的白血病。在另一个实施方案中，所述癌症是NUT-中线癌(NUT-midlinecarcinoma)。在另一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，所述癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，所述癌症是食道癌。在另一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌或乳头状甲状腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是间变性大细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumors)、神经母细胞瘤、未分化甲状腺癌和横纹肌肉瘤。
在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、食道鳞状细胞癌和肾细胞癌。
在另一个实施方案中，本申请提供了一种治疗良性增殖性疾病的方法，所述良性增殖性疾病例如、但不限于良性软组织肿瘤(benign soft tissue tumors)、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂瘤(lipoma)、脑膜瘤、多发性内分泌腺瘤(multipleendocrine neoplasia)、鼻息肉，垂体瘤、催乳素瘤、假瘤脑(pseudotumor cerebri)、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘生物(cystic neoplasms of the pancreas)、血管瘤、声带小节(vocal cord nodules)、息肉和囊肿、巨大淋巴结增生、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和幼年性息肉病综合征(juvenile polyposis syndrome)。
本申请的化合物还可以通过向有需要的哺乳动物、特别是人施用有效量的本发明的化合物来治疗感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫性和其它炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、障碍和综合征的实例包括盆腔炎性疾病(inflammatory pelvic disease)、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎(enteritis)、皮炎、龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、血丙种球蛋白缺乏、银屑病、变态反应、局限性回肠炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦病、组织移植物排斥反应、移植器官超急性排斥反应、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(autoimmunepolyglandular disease)(也称作自身免疫性多腺体综合征(autoimmune polyglandularsyndrome))、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德曼综合征、动脉粥样硬化、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、I型糖尿病、败血症性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(chronic idiopathicthrombocytopenic purpura)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特应性皮炎、变性关节病(degenerative joint disease)、白斑、自身免疫性垂体功能减退症(autoimmune hypopituatarism)、吉-巴综合征、贝赫切特病、scleracierma、蕈样肉芽肿病、急性炎症应答(例如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一个实施方案中，本申请提供了一种治疗全身性炎症应答综合征(systemicinflammatory response syndromes)、例如LPS诱发的内毒素性休克和/或细菌诱发的脓毒症的方法，所述方法通过向需要这种治疗的哺乳动物、特别是人施用有效量的本申请的化合物来进行。
在另一个实施方案中，本申请提供了一种治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒，包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本申请提供了在上述疾病、特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病中体内调节蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，其通过需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本申请的化合物来进行。
在另一个实施方案中，本申请提供了一种调节内源性或异源性启动子活性的方法，所述方法通过使细胞与本申请的化合物接触来进行。
在本申请的方法中，典型地将根据药学实践配制的治疗有效量的本申请的化合物施用于有需要的人。这种治疗是否适用取决于个体情况并就此进行医学评估(诊断)，所述医学评估(诊断)考虑出现的体征、症状和/或功能障碍、发生特定体征、症状和/或功能障碍的风险以及其它因素。
本申请的化合物可以通过任何适合的途径施用，例如口服、口含、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或通过腰椎穿刺术方鞘内、经尿道、鼻、经皮、即透皮、或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位进行手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针头和注射器或使用高压技术进行。
药物组合物包括以实现其预期目的的有效量施用本申请的化合物的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由各个临床医师根据诊断的病症或疾病来确定。可以个别调整给药的量和间隔以提供足以维持治疗效果的本申请的化合物水平。
本申请的化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药物操作来测定，例如测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不导致毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比为治疗指数。剂量可以在该范围内改变，取决于采用的剂型和所用的施用途径。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在参照本文提供的详细公开内容的情况下。
用于治疗所需的本申请的化合物的治疗有效量根据待治疗的病症、所需活性的时间长度和患者的年龄和病情的不同而改变，并且最终由主治医生确定。可以个别调整给药的量和间隔以提供足以维持所需治疗效果的LSD1抑制剂的血浆水平。可以以单剂量或以适当间隔施用多个剂量、例如每天施用1、2、3、4或更多个亚剂量便利地施用所需的剂量。经常需要或要求多个剂量。例如，可以以如下频率施用本申请的化合物：在四天的间隔中以一剂的形式每天递送4剂(q4d×4)；在三天的间隔中以一剂的形式每天递送4剂(q3d×4)；在五天的间隔中每天递送一剂(qd×5)；每周一剂，持续3周(qwk3)；五个每天一剂，休息两天，另外五个每天一剂(5/2/5)；或者，视情况而定的任何给药方案。
用于本申请的方法的本申请的化合物可以以约0.005mg至约500毫克/剂、约0.05毫克至约250毫克/剂或约0.5毫克-约100毫克/剂的量施用。例如，本申请的化合物可以以每剂约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克、包括0.005-500毫克之间的所有剂量的量施用。
含有本申请的化合物的组合物的剂量或者含有它们的组合物可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任意剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任意剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更高。上述剂量是一般情况下的举例，但可能存在其中应使用更高或更低剂量的个别情况，这类情况也在本申请的范围内。在实践中，临床医师决定最适合于各患者的实际给药方案，其根据特定患者的年龄、体重和响应的不同而改变。
如上所述，可以将本申请的化合物与第二治疗活性剂组合施用。在一些实施方案中，所述第二治疗剂是表观遗传药物(epigenetic drug)。本文所用的术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节物的治疗剂。表观遗传调节物的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰基转移酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏林司他。
在另一个实施方案中，可以将化疗剂或其它抗增殖药与本申请的化合物组合用于治疗增殖性疾病和癌症。可以与本申请的化合物组合使用的疗法和抗癌药的实例包括手术、放疗(例如γ放射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近程放射治疗和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节物(例如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)、高热和冷冻疗法、减弱任何不良反应的药物(例如止吐药)和任何其它批准的化疗药。
抗增殖化合物的实例包括、但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；戈那瑞林激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein)抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲类药物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何另外的抗血管生成化合物。
非限制性的示例性的芳香酶抑制剂包括、但不限于：类固醇，例如阿他美坦、依西美坦和福美司坦；和非类固醇，例如氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。
非限制性的抗雌激素药包括、但不限于：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药包括、但不限于比卡鲁胺。戈那瑞林激动剂包括、但不限于：阿巴瑞克、性瑞林和醋酸性瑞林。
示例性的拓扑异构酶I抑制剂包括、但不限于：拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括、但不限于：蒽环类药物，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类药物，例如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类药物，例如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括稳定微管、去稳定微管的化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括、但不限于：紫杉烷类药物，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱和硫酸长春新碱、和长春烯碱；淅皮海绵内酯类药物(discodermolides)；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物。
示例性的非限制性的烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲类药物，例如卡莫司汀和洛莫司汀。
示例性的非限制性的环加氧酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如芦米考昔。
示例性的非限制性的基质金属蛋白酶抑制剂("MMP抑制剂")包括胶原蛋白模拟肽(peptidomimetic)和非模拟肽(nonpeptidomimetic)抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性的非限制性的mTOR抑制剂包括：抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司、依维莫司、CCI-779和ABT578。
示例性的非限制性的抗代谢物质包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物，例如5-氮胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂，例如培美曲塞。
示例性的非限制性的铂化合物包括卡铂、顺式铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
示例性的非限制性的甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括比格麦德(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
示例性的非限制性的双膦酸盐包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性的非限制性的抗增殖抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-DMl、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体"包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。
示例性的非限制性的类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，例如PI-88和OGT2115。
本文所用的术语“Ras致癌同种型抑制剂”例如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如，法尼基转移酶抑制剂，例如L-744832、DK8G557、替匹法尼和洛那法尼(lonafarnib)。
示例性的非限制性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如端粒抑素。
示例性的非限制性的蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括、但不限于硼替佐米。
本文所用的短语“用于治疗恶性血液病的化合物”包括：FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基阿糖胞甘(Ι-β-D-arabinofuransylcytosine)(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤酶的化合物。
示例性的非限制性的Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
示例性的非限制性的HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性的化合物；或者通过遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何另外的抗血管生成化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SulOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员活性的化合物，例如美国专利5,093,330中公开的星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼或tyrphostin，例如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410、adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)以及它们的突变体的表生长因子家族的活性的化合物，例如CP358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3、以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性的化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
另外的抗血管生成化合物包括具有其活性具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的另外机制的化合物，例如沙立度胺和TNP-470。
可以与本申请的LSD1抑制剂组合使用的另外的非限制性的示例性的化疗化合物包括：柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂(carboplatinum)、PKC412、6-巯嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-lH-异吲哚啉-l,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管生长抑素、内皮生长抑素、邻氨基苯甲酸酰胺类药物、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐珠单抗、RhuMAb、RhuFab、macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐珠单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-epihydrocotisol、去氧可的松、17a-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节物例如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
还可以与本申请的一种或多种LSD1抑制剂组合使用的第二治疗剂的另外的实例包括、但不限于：阿尔茨海默病的治疗药，例如多奈哌齐和雷司替明；帕金森病的治疗药，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β干扰素(例如
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和
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)、醋酸格拉默和米托蒽醌；哮喘的治疗药，例如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药，例如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑或抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药物，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂或他汀类药物；用于治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病药或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性障碍的药物，例如γ-球蛋白。
可以与本申请的化合物组合使用的上述第二治疗活性剂如本领域中所述的那样制备和施用。
本申请的化合物典型地与根据预期施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合在一起施用。本申请使用的药物组合物以常规方式、采用一种或多种药学上可接受的载体配体，所述载体包括赋形剂和/或有利于本申请的化合物的加工的助剂。在一个实施方案中，本申请提供了包含本申请的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
这些药物组合物可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖锭、乳化、封装、包埋或冻干方法来制备。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当通过口服施用治疗有效量的本申请的化合物时，组合物典型地是片剂、胶囊剂、散剂、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物还可以含有固体载体，例如明胶或佐剂(adjuvant)。片剂、胶囊剂和散剂可以含有约0.01％-约95％、例如约1％-约50％的本申请的化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油或者动物或植物来源的油。液体形式的组合物还可以含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖类溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有按重量计约0.1％-约90％、例如约1％-约50％的本申请的化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本申请的化合物时，组合物是无热原的肠胃外可接受的含水溶液的形式。这类胃肠外可接受的在pH、等张性、稳定性等方面具有合理性质的溶液的制备属于本领域的常规技术。用于静脉内、皮肤或皮下注射的组合物典型地含有等张介质。
本申请的化合物可以容易地与本领域公知的药学上可接受的载体组合。在一个实施方案中，提供了包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版,1995中描述了标准药物载体。这类载体可以将活性剂配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等，以用于待治疗的患者口服。口服药物制剂可以通过下列步骤得到：将本申请的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，如果需要在加入适合的辅料后，处理颗粒混合物，获得片芯或糖锭芯。适合的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制品。如果需要，可以加入崩解剂。
可以将本申请的化合物配制用于通过注射、例如通过快速浓注或连续输注肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型的形式、例如以安瓿或具有添加的防腐剂的多剂量容器的形式存在。所述组合物可以是诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂，并且可以含有配制物质，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，可以将本申请的化合物的混悬液制备为适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质。任选地，混悬液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物溶解度的物质，使得能制备高度浓缩的溶液。或者，本申请的组合物可以是粉末形式，其用于在使用前用适合的介质例如无菌无热原的水重构。
本申请的化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规的栓剂基质。除了上述制剂外，本申请的化合物还可以被配制成贮库制剂。可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用这类长效制剂。因此，例如，本申请的化合物可以与适合的聚合物材料或疏水材料(例如，配制成在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制。
特别地，本申请的化合物可以以系列形式口服、口含或舌下施用：片剂，其含有赋形剂例如淀粉或乳糖；或者胶囊或珠粒(ovule)，其仅含有本申请的化合物或与赋形剂混合的本申请的化合物；或者酏剂或混悬液，其含有矫味剂或着色剂。这类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂例如助悬剂制备。本申请的化合物也可以通过肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本申请的化合物典型地以无菌水溶液形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，例如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等张。
在另一个实施方案中，本申请提供了药盒，所述药盒包含本申请的化合物(或含有本申请的化合物的组合物)，其包装方式有利于它们用于实施本申请的方法。在一个实施方案中，所述药盒包含本申请的化合物(或含有本申请的化合物的组合物)，其包装在容器例如密封的瓶或管中，具有贴在所述容器上或包括在药盒中的标签，该标签描述了使用所述化合物或组合物实施本发明的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物以单位剂型包装。所述药盒还可以包括适合用于根据预期的施用途径施用组合物的装置。
术语“其中抑制LSD1提供有益作用的疾病或病症”是指：其中LSD1重要或必要的疾病或病症，例如LSD1对于疾病或病症的发作、进展、表达是重要或必要的疾病或病症；或者已知可用LSD1抑制剂治疗的疾病或病症。此类疾病的例子包括但不限于癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、脓毒症和病毒感染。本领域普通技术人员能容易地确定化合物是否针对任何特定细胞类型治疗由LSD1抑制剂介导的疾病或病症，例如通过可方便地用于评估特定化合物活性的测定法来确定。
术语“LSD1”、“赖氨酸特异性脱甲基酶-1”、“赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1A”、“赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A”或“LSD-1”是同义术语，是指由KDM1A基因编码的人体内的一种蛋白质。术语LSD1包括LSD1的同工型和突变体。LSD1是黄素依赖性单胺氧化酶，其可以使单-和二-甲基化的赖氨酸脱甲基，特别是组蛋白3、赖氨酸4和9(H3K4和H3K9)。
术语“第二治疗剂”是指不同于本申请的化合物和已知用于治疗所关注的疾病或病症的治疗剂。例如，当癌症为所关注的疾病或病症时，第二治疗剂可以是例如已知的化疗药如紫杉醇或者放射。
术语“疾病”或“病症”表示通常被认为是病理状况或功能并且可以以特定体征、症状和/或功能障碍的形式表现出来的紊乱和/或疾患。如下文所证实的，本申请的化合物是LSD1的抑制剂，可以用于治疗或预防其中抑制LSD1提供有益作用的疾病和病症。
本文所用的术语“治疗”是指消除、减轻或改善疾病或病症和/或与之相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与之相关的症状。术语“治疗”和同义词考虑的是向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本申请的化合物。治疗可以以症状为导向，例如抑制症状。治疗可以在短期内起效，可以旨在进行中等期限，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。
本文所用的术语“预防”是指预防疾病或病症和/或其伴随症状发作或者阻止个体患病的方法。本文所用的“预防”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低个体患病的风险。术语“预防”可以包括“预防性治疗”，其是指在不具有疾病或病症、但处于再发生疾病或病症或者疾病或病症复发的风险中、或者易于再发生疾病或病症或者疾病或病症复发的个体中降低再发生疾病或病症或者之前被控制的疾病或病状复发的可能性。
本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本申请的方法施用时足以向有需要的个体有效递送一种或多种用于治疗所关注的病症或疾病的活性成分的量的所述活性成分的量。在癌症或其它增殖性病症的情况下，药物的治疗有效量可以减少(即，在一定程度上阻滞或停止)不希望的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上阻滞或阻止)癌细胞浸润到周围器官；抑制(即，在一定程度阻滞或阻止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。就所施用的化合物或组合物阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度而言，它可能具有细胞生长抑制作用和/或细胞毒性。
术语“容器”意指适合用于存储、运输、分发和/或处理药物产品的任何贮器和密闭物。
术语“插页”意指药品随附的信息，其提供了如何施用该产品的说明，以及允许医生、药师和患者就该产品的使用做出知情决定所需要的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药品的“标签”。
“共同施用”、“组合施用”、“同时施用”和类似的短语意指向要治疗的个体共同施用两种或更多种药物。所谓“共同”是指每种药物同时施用或者在不同时间点以任何顺序依次施用。然而，如果不是同时施用，则意味着它们以一定的顺序和足够接近的时间施用给个体，以便提供所需的治疗效果，并且能一起发挥作用。例如，本申请的化合物可以与第二治疗剂同时施用或在不同的时间点以任何顺序依次施用。本申请的化合物和第二治疗剂可以以任何适宜的形式和通过任何适合的途径分开施用，当本申请的化合物与第二治疗剂不共同施用时，应当理解的是，可以将它们以任何顺序施用于有需要的个体。例如，可以在向有需要的个体施用第二治疗剂/治疗方式(例如放疗)之前(例如之前5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周)、同时、或之后(例如之后5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周)施用本申请的化合物。在各种实施方案中，间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔少于1小时、间隔1小时、间隔1小时-2小时、间隔2小时-3小时、间隔3小时-4小时、间隔4小时-5小时、间隔5小时-6小时、间隔6小时-7小时、间隔7小时-8小时、间隔8小时-9小时、间隔9小时-10小时、间隔10小时-11小时、间隔11小时-12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用本申请的化合物和第二治疗剂。在一个实施方案中，以约1分钟至约24小时的间隔施用组合疗法的组分。
除非另有说明，否则在描述本公开内容的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)，术语“一”，“一个”，“该”和类似指代的使用应解释为既涵盖单数，也涵盖复数。本文中数值范围的引述仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独数值的简写方法，另有说明的除外，并且每个单独的数值都包括在说明书中，就如同将它们在本文中逐一列出一样。除非另外说明，否则本文所提供的任何和所有实例或者示例性语言(例如“例如”、“诸如”、“如”)的使用旨在更好地对本申请进行举例说明，不对本申请的范围构成限制。本说明书中没有语言应当被理解为表示任何未要求保护的要素对于实施本申请是必不可少的。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”、“卤代”是指-Cl、-F、-Br或-I。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基”是指未被取代的直链或支链的脂族烃，其含有1至12个碳原子，即，C1-12烷基，或者含有指定的碳原子数，例如：C1烷基，例如甲基；C2烷基，例如乙基；C3烷基，例如丙基或异丙基；C1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基等。在一个实施方案中，所述烷基是C1-10烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是C1-6烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是C1-4烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是支链C3-10烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是直链C1-4烷基.在另一个实施方案中，所述烷基是支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，所述烷基是直链或支链C3-4烷基。非限制性的示例性的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔丁基、异-丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性的示例性的C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔丁基和异-丁基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的烷基”是指未被取代的或者被1、2或3个取代基取代的上文所定义的烷基，所述取代基独立地选自硝基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、烷基硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，所述任选被取代的烷基被一个取代基取代。非限制性的示例性的任选被取代的烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh和-CH2C6H11。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和的和部分不饱和的(包含一个或两个双键的)环状脂族烃，其含有具有3-12个碳原子的一、二或三个环，即C3-12环烷基，或者含有指定的碳原子数。在一个实施方案中，所述环烷基具有两个环。在一个实施方案中，所述环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，所述环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方案中，所述环烷基是C3-6环烷基。非限制性的示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、萘烷、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环己烯基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的环烷基”意指未被取代的或者被1、2或3个取代基取代的上文所定义的环烷基，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，所述任选被取代的环烷基被一个取代基取代。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有1、2或3个碳-碳双键的上文所定义的烷基。在一个实施方案中，所述烯基是C2-6烯基。在另一个实施方案中，所述烯基是C2-4烯基。非限制性的示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的烯基”是指未被取代的或者被1、2或3个取代基取代的上文所定义的烯基，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有1、2或3个碳-碳三键的上文所定义的烷基。在一个实施方案中，所述炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，所述炔基是C2-6炔基。在另一个实施方案中，所述炔基是C2-4炔基。非限制性的示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的炔基”是指未被取代的或被1、2或3个取代基取代的上文所定义的炔基，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被1、2或3个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，所述卤代烷基是C1-4卤代烷基。非限制性的示例性的卤代烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指被1、2或3个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，所述羟基烷基是一羟基烷基，即被一个羟基取代。在另一个实施方案中，所述羟基烷基为二羟基烷基，即被两个羟基取代。
在另一个实施方案中，所述羟基烷基是C1-4羟基烷基。非限制性的示例性的羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，例如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指与末端氧原子连接的任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基。在一个实施方案中，所述烷氧基是C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，所述烷氧基是与末端氧原子连接的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基硫基”是指被任选被取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，所述烷基硫基是C1-4烷基硫基。非限制性的示例性的烷基硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性的示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指与末端氧原子连接的卤代烷基。非限制性的示例性的卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”是指单环或二环芳族环系，其具有6-14个碳原子，即C6-C14芳基，或者具有指定碳原子数。非限制性的示例性的芳基包括苯基(缩写为"Ph")、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基(bipheylenyl)和芴基。在一个实施方案中，所述芳基是苯基或萘基。在另一个实施方案中，所述芳基是苯基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的芳基”是指上文所定义的芳基是未被取代的或者被1-5个取代基取代取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基。
在一个实施方案中，所述任选被取代的芳基是任选被取代的苯基。在一个实施方案中，所述任选被取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，所述任选被取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，所述任选被取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，所述任选被取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性的取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基,3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基,4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选被取代的芳基是指包括具有稠合的任选被取代的环烷基和稠合的任选被取代的杂环基环的基团。非限制性的实例包括：
Figure BDA0002362250750000571
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基氧基”是指与末端氧原子连接的任选被取代的芳基。非限制性的示例性的芳基氧基是PhO-。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳烷基氧基”是指与末端氧原子连接的芳烷基。非限制性的示例性的芳烷基氧基是PhCH2O-。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指单环和二环芳族环系，其具有5-14个环原子，即5-至14-元杂芳基，其中环之一的至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子替代。在一个实施方案中，所述杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在一个实施方案中，所述杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，所述杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，所述杂芳基具有一个杂原子。非限制性的示例性的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基(benzooxazonyl)、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、异吡咯基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、phenothiazolyl、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，所述杂芳基是噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶2-基、嘧啶4-基和嘧啶5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)或吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还包括可能的N-氧化物。非限制性的示例性的N-氧化物是吡啶基N-氧化物。所述杂芳基可以通过任意可利用的碳或氮原子与分子的其余部分连接。
在一个实施方案中，所述杂芳基是5-或6-元杂芳基。在一个实施方案中，所述杂芳基是5-元杂芳基，即杂芳基是单环芳族环系，其具有5个环原子，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代。非限制性的示例性的5-元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基和异噁唑基。
在另一个实施方案中，所述杂芳基是6-元杂芳基，例如杂芳基是单环芳族环系，其具有6个环原子，其中环的至少一个碳原子被氮原子替代。非限制性的示例性的6-元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的杂芳基”是指上文所定义的杂芳基是未被取代的或者被1-4个取代基、例如1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的杂芳基具有一个取代基。任意可利用的碳或氮原子可以被取代。
术语任选被取代的杂芳基还包括具有稠合的任选被取代的环烷基和稠合的任选被取代的杂环基环的基团。非限制性的实例包括：
Figure BDA0002362250750000591
在另一个实施方案中，所述杂芳基是任选被取代的9-至14-元二环芳族环系，其中环之一的至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子替代。非限制性的示例性的9-至14-元二环芳族环系包括：
Figure BDA0002362250750000592
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指饱和的和部分不饱和的(例如还有一个或两个双键的)环状基团，其还有一个、两个或三个环，具有3-14个环成员，即3-至14-元杂环基，其中环之一的至少一个碳原子被杂原子替代。在一个实施方案中，所述杂环基是4-至8-元杂环基。每个杂原子独立地选自：氧原子；硫原子，包括亚砜和砜；和/或氮原子，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中环-CH2-被-C(＝O)-替代的基团，例如环状脲基，如2-咪唑烷酮，和环状酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还包括具有稠合任选被取代的芳基的基团，例如吲哚啉基、色满-4-基。在一个实施方案中，所述杂环基是还有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元的环状基团。杂环基可以任选地通过任意可利用的碳或氮原子与分子的其余部分连接。非限制性的示例性的杂环基包括二噁烷基、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑烷二酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和吲哚啉基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“任选被取代的杂环基”意指上文所定义的杂环基是未被取代的或者被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、酰氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、CF3C(＝O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基。取代可以发生在任意可利用的碳或氮原子或这二者上。非限制性的示例性的任选被取代的杂环基包括：
Figure BDA0002362250750000601
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基”是指式-NR30aR30b的基团，其中R30a和R30b独立地是氢、烷基、羟基烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或任选被取代的杂芳基，或者R30a和R30b一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基。在一个实施方案中，R30a和R30b独立地是氢或C1-4烷基。非限制性的示例性的氨基包括-NH2和-N(H)(CH3)。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。在一个实施方案中，所述(氨基)烷基是被氨基取代的C1-6烷基，即(氨基)C1-6烷基。在另一个实施方案中，所述(氨基)烷基是(氨基)C1-4烷基。非限制性的示例性的(氨基)烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2和-CH2N(H)环丙基。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR31aR31b的基团，其中R31a和R31b各自独立地是氢、任选被取代的烷基、羟基烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的杂芳基，或者R31a和R31b与它们所连接的氮一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基。在一个实施方案中，R31a和R31b各自独立地是氢或任选被取代的烷基。在一个实施方案中，R31a和R31b与它们所连接的氮一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基。非限制性的示例性的甲酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“酰氨基”是指式-N(R32a)C(＝O)R32b的基团，其中R32a是氢或C1-4烷基；且R32b是C1-6烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、C1-4烷氧基或氨基。在一个实施方案中，R32a是氢。在另一个实施方案中，R32b是C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基。非限制性的示例性的酰氨基包括-N(H)C(＝O)CH3、-N(H)C(＝O)OCH3和-N(H)C(＝O)N(H)CH3。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR8aR8b的基团，其中R8a和R8b各自独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，或者R8a和R8b与它们所连接的氮一起形成3-至8-元杂环基。非限制性的示例性的磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性的示例性的烷基羰基是-COCH3。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选被取代的芳基取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性的示例性的芳基羰基是-COPh。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基(即-C(＝O)-)，非限制性的示例性的烷氧基羰基包括-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)OtBu。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被上述任选被取代的烷基中的任意一个取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性的示例性的烷基磺酰基是-SO2CH3。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被上述任选被取代的芳基中的任意一个取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性的示例性的芳基磺酰基是-SO2Ph。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被–SH基团取代的上述烷基中的任意一个。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-COOH的基团。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指被-COOH取代的上述烷基中的任意一个。非限制性的示例性的羧基烷基是-CH2CO2H。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选被取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的芳烷基是被一个任选被取代的芳基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的芳烷基是被一个任选被取代的芳基取代的C1或C2烷基。在一个实施方案中，所述任选被取代的芳烷基是被一个任选被取代的苯基取代的C1或C2烷基。非限制性的示例性的任选被取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被一个或两个任选被取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，所述(杂环基)烷基是被一个任选被取代的杂环基取代的C1-4烷基，即(杂环基)C1-4烷基。在另一个实施方案中，所述(杂环基)烷基是被一个任选被取代的4-至8-元杂环基取代的C1-4烷基，即(4-至8-元杂环基)C1-4烷基。非限制性的示例性的(杂环基)烷基包括：
Figure BDA0002362250750000631
在本申请中，单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指被一个或两个任选被取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，所述(杂芳基)烷基是被一个任选被取代的杂芳基取代的C1-4烷基，即(杂芳基)C1-4烷基。在另一个实施方案中，所述(杂芳基)烷基是被一个任选被取代的5-或6-元杂芳基取代的C1-4烷基，即(5-或6-元杂芳基)C1-4烷基。非限制性的示例性的(杂芳基)烷基包括：
Figure BDA0002362250750000632
实施例
实施例1
(R)-4-(5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苄腈(化合物1)的合成
方案1
Figure BDA0002362250750000641
用于方案1的试剂和条件:(a)mCPBA,EA,0℃–rt,3h；(b)POCl3,NMP,-20℃–rt；(c)NaI,AcCl,CH3CN,过夜；1N NaOH,MeOH；(d)NaH,DMF,0–50℃,过夜；(e)Pd(PPh3)4,Na2CO3,芳基硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),80℃,8h,N2；(f)Pd(PPh3)4,Na2CO3,芳基硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),110℃,50min；(g)DCM/TFA(4/1),rt。
步骤a:
在0℃向1(2.5g,0.69mmol)在50mL乙酸乙酯中的混合物中分份加入mCPBA。将得到的混合物在室温搅拌3h。将混合物用饱和碳酸钠溶液中和，用THF萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。使粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到2.6g 2，将其不经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+:214.96.
步骤b:
将2(2.60g,12.20mmol)在10mL NMP中的混悬液冷却至-20℃。滴加POCl3(5.69mL,61.02mmol)。将混合物逐渐温热至室温，然后用冰浴冷却。用水淬灭反应。通过反相闪蒸塔直接纯化得到的混合物，得到1.5g 3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(br,1H),8.42(s,1H),7.41(s,1H),6.65(s,1H).
步骤c:
向3(1.50g,6.48mmol)在20mL无水乙腈中的混合物中加入碘化钠(4.86g,32.40mmol)，然后添加乙酰氯。将得到的混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤混合物。将滤饼混悬于20mL无水甲醇中。加入20mL 1N NaOH。持续搅拌1h。过滤混合物。收集白色固体，得到1.10g 4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.62(d,J＝3.4Hz,1H),6.28(d,J＝3.2Hz,1H).
步骤d:
向冰冷的4(200mg,0.62mmol)在4mL无水DMF中的溶液中加入氢化钠(37mg,0.93mmol,60％在矿物油中的分散物)。将得到的混合物搅拌15min，然后添加5(208mg,0.74mmol)。然后将混合物在50℃加热过夜。用0.4mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。通过反相闪蒸塔直接纯化混合物，得到258mg 6。[M+H]+:507.02；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),6.34(d,J＝2.3Hz,1H),4.33-4.13(m,2H),3.54-3.34(m,2H),3.34-3.19(m,1H),3.18-3.02(m,1H),2.83-2.66(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.43(s,9H).
步骤e:
将6(124mg,0.24mmol)、4-氰基苯基硼酸(36mg,0.24mmol)、Pd(PPh3)4(14mg mg,12.25μmol)和Na2CO3(78mg,0.73mmol)在4mL甲苯/乙醇/H2O(2/1/1)混合溶剂中的混合物抽真空并回充氮气三次。将得到的混合物在80℃搅拌8h，真空浓缩。通过闪式凝胶柱(0-60％EA的己烷溶液梯度)纯化残余物，得到54mg 7。[M+H]+:503.01,505.00；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),6.18(d,J＝3.3Hz,1H),4.42-4.20(m,2H),3.57-3.40(m,2H),3.37-3.25(m,1H),3.15(dd,J＝10.8,7.1Hz,1H),2.87-2.74(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.45(s,9H).
步骤f:
将7(27mg,56μmol)、(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸(12mg,67μmol)、Pd(PPh3)4(3.2mg,2.80μmol)和Na2CO3(17.8mg,0.17mmol)在2mL甲苯/EtOH/H2O(2/1/1)中的混合物在微波照射下于150℃加热50min。真空浓缩得到的混合物，通过闪式硅胶柱(0-100％EA的己烷溶液梯度)纯化，得到22mg 8[M+H]+:533.14.
步骤g:
将8(40mg)溶于2.5mL DCM/TFA。将得到的溶液在室温搅拌2h，真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到化合物1，为TFA盐。[M+H]+:433.25.
实施例2
(R)-4-(5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物4)
和
(R)-4-(5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(吡咯烷-3-基甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物5)的合成
方案2A
Figure BDA0002362250750000671
方案2B
Figure BDA0002362250750000672
用于方案2A和2B的试剂和条件：(a)Zn,NH4Cl,THF/MeOH(10/1),0℃–rt,3h；(b)AcOH,NaNO2,rt,2d；(c)实施例1的方案1中的5,NaH,DMF,0–50℃,过夜；(d)Pd(PPh3)4,Na2CO3,4-氰基苯基硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),80℃,8h,N2；(e)Pd(PPh3)4,Na2CO3,(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),110℃,50min；(f)DCM/TFA(4/1),rt。
步骤a:
向3(300mg,1.19mmol)在11mL THF/MeOH(v/v＝10/1)中的冰浴冷却的溶液中加入氯化铵(638mg,11.93mmol)，然后添加锌粉(780mg,11.93mmol)。将得到的混合物逐渐温热至室温3h。然后过滤混合物。真空浓缩母液。用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+:220.87,222.84,224.86.
步骤b:
将亚硝酸钠(280mg,4.06mmol)在1mL水中的溶液滴加到4(900mg,4.06mmol)在10mL AcOH中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌2天。然后通过反相闪蒸塔(0-100％乙腈水溶液)直接纯化混合物，得到358mg标题化合物。[M+H]+:231.92,233.92.
步骤c:通用方法(用于制备方案2A中化合物4的实施例)
方法与实施例1的方案1的步骤d中所述的方法类似。[M+H]+:415.07,417.06.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.00(s,1H),4.41(t,J＝10.1Hz,2H),3.62-3.22(m,2H),3.19-3.05(m,1H),2.93-2.76(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.74-1.59(m,1H),1.42(s,9H).
步骤d:通用方法(用于制备方案2A中化合物4的实施例)
方法与实施例1的方案1的步骤e中所述的方法类似。[M+Na]+:460.11,461.97；
步骤e:通用方法(用于制备方案2A中化合物4的实施例)
方法与实施例1的方案1的步骤f中所述的方法类似。收率：60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝9.4Hz,1H),4.58(d,J＝7.6Hz,2H),4.21(s,3H),3.57-3.47(m,2H),3.41-3.30(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.77(s,2H),1.46(d,J＝1.1Hz,9H).
步骤f:通用方法(用于制备方案2A中化合物4的实施例)
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似。
实施例3
(R)-2-氟-4-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苄腈(化合物6)的合成
方案3
Figure BDA0002362250750000691
用于方案3的试剂和条件:(a)NBS,AcOH,60℃,4h；(b)Zn,NH4Cl,THF/MeOH(10/1),0℃–rt,3h；(c)甲酸，回流,18h；(d)实施例1的方案1中的5,NaH,DMF,0–50℃,过夜；(e)Pd(PPh3)4,Na2CO3,(4-氰基-3-氟苯基)硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),80℃,8h,N2；(f)Pd(PPh3)4,Na2CO3,(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸,甲苯/EtOH/H2O(2/1/1),110℃,50min；(g)DCM/TFA(4/1),rt。
步骤a:
将NBS(564mg,3.17mmol)加入到1(500mg,2.88mmol)在8mLAcOH中的溶液中。将得到的混合物在60℃搅拌4h。冷却至室温后，用水稀释混合物。通过过滤收集沉淀，得到580mg2，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+:251.91,253.96。
步骤b:
将化合物2(400mg,1.58mmol)溶于15mL THF/MeOH(v/v＝2/1)。在0℃向该溶液中加入氯化铵(848mg,15.84mmol)，然后添加锌粉。将得到的混合物逐渐温热至室温达5h。TLC显示原料完全转化。使混合物通过硅藻土层过滤。浓缩母液。用乙酸乙酯萃取产物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品二胺中间体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤c:
将上述粗品3溶于10mL甲酸。将得到的溶液回流18h，然后浓缩。用碳酸钠水溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4。[M+H]+:231.96,233.93.
步骤d:
方法与实施例1的方案1的步骤d中所述的方法类似。收率：5％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.07(s,1H),4.36-4.15(m,2H),3.63-3.27(m,3H),3.19-3.05(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.79-1.63(m,1H),1.44(s,9H).
步骤e:
方法与实施例1的方案1的步骤e中所述的方法类似。[M+H]+:456.17,458.10；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.02(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.57-7.51(m,2H),4.39-4.25(m,2H),3.59-3.34(m,3H),3.22-3.11(m,1H),2.88-2.74(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.45(s,9H).
步骤f:
方法与实施例1的方案1的步骤f中所述的方法类似。[M+H]+:552.19.
步骤g:
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似。
实施例4
(R)-2-氟-4-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物23)
和
(R)-2-氟-4-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物57)的合成
方案4
Figure BDA0002362250750000711
用于方案4的试剂和条件:(a)Br2,H2O,40℃,5h；(b)POCl3,110℃,5h；(c)DMF-DMA,甲苯,80℃,5h；(d)Fe,AcOH,70℃,3h；(e)实施例1的方案1的5,NaH,DMF,对-甲苯磺酸酯,0-80℃,过夜；(f)芳基硼酸,Pd(PPh3)4,Na2CO3,甲苯/EtOH/H2O(4/2/1),90℃,16h；(g)芳基硼酸或酯,Pd(OAc)2,Xphos,K3PO4,110℃ 16h；(h)DCM/TFA(4/1),rt；(i)醛,Et3N,NaBH(OAc)3,DCM,rt,过夜。
步骤a:
将1的混悬液(3.0g,19.46mmol)加热至40℃。滴加溴(1.1mL,21.41mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌5h。过滤混合物。收集滤饼，得到3.46g标题化合物。[M+H]+:232.94,234.96；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.03(br,1H),8.57(s,1H),2.58(s,3H).
步骤b:
将3.45g 2在20mL POCl3中的混合物在110℃加热5h。真空浓缩溶液。用冰浴冷却产物。将冷水滴加到残余物中。通过过滤收集沉淀，干燥，得到3.3g标题化合物。[M+H]+:250.92,252.92；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),2.63(s,3H).
步骤c:
将3(1.89g,7.52mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.02mL,22.55mmol)在20mL甲苯中的溶液在80℃加热5h。真空浓缩得到的红葡萄酒色(burgundy)溶液，得到烯胺中间体4，将其不经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+:305.90,307.90,309.90.
步骤d:
将上一步骤的粗品中间体4溶于30mL乙酸。向该溶液中加入铁粉(2.10g,37.58mmol)。将得到的混合物在70℃搅拌3h。通过硅藻土层过滤混合物。浓缩母液。通过反相闪蒸塔纯化残余物，使用0-100％乙腈水溶液梯度，得到550mg标题化合物。[M+H]+:230.96,232.93；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(br,1H),8.59(s,1H),7.52(t,J＝2.9Hz,1H),6.65(t,J＝2.3Hz,1H).
步骤e:
向冰冷的5(310mg,1.34mmol)在6mL无水DMF中的溶液中加入氢化钠(80mg,2.01mmol,60％在矿物油中的分散物)。将得到的混合物搅拌15min，然后添加实施例1的方案1中的5(393mg,1.41mmol)。然后将混合物在80℃加热过夜。用0.5mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。通过反相闪蒸塔(0-100％乙腈水溶液)直接纯化混合物，得到311mg 6。[M+H]+:414.10、416.13；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.29(dd,J＝3.1,1.1Hz,1H),6.52(s,1H),4.16(d,J＝7.3Hz,2H),3.54-3.26(m,3H),3.16-3.01(m,1H),2.77-2.63(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.43(s,9H).
步骤f:
将6(105mg,0.25mmol)、(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(44mg,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,12.66μmol)和Na2CO3(80mg,0.76mmol)在7mL甲苯/乙醇/H2O(4/2/1)混合溶剂中的混合物抽真空并回充氮气三次。将得到的混合物在80℃搅拌过夜，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔(0-100％EA的己烷溶液梯度)纯化残余物，得到112mg 7。[M+H]+:455.17.
步骤g:
向50mL圆形瓶中装入7(19mg,0.42mmol)、K3PO4(18mg,0.84mmol)、Pd(OAc)2(0.47mg,2.09μmol)、Xphos(1.99mg,4.18μmol)和(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(11mg,0.63mmol)。将该瓶抽真空并回充氮气三次。然后通过注射器加入2mL nBuOH/H2O(v/v＝4:1)溶剂混合物。将得到的混合物抽真空并回充氮气三次。然后将该混合物在105℃加热16h。LC-MS监测原料完全转化。浓缩该混合物，通过硅胶闪蒸塔(0-10％MeOH的EA溶液)纯化，得到8。[M+H]+:550.64；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝0.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.36(s,1H),4.31-4.18(m,2H),4.01(s,3H),3.54-3.39(m,2H),3.36-3.25(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.84-2.70(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.41(s,9H).
步骤h:
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似，得到化合物23，为TFA盐。
步骤i:
将化合物23(87mg,0.13mmol)溶于5mL DCM中。向该溶液中加入Et3N(0.36mL,0.26mmol)和甲醛水溶液(0.29mL,0.38mmol,37％重量水溶液)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(81mg,0.38mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示原料尚未完全转化。再加入3当量甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠。持续搅拌8h。然后真空浓缩该混合物。通过反相HPLC(15-75％乙腈在含0.1％TFA的水中的溶液)纯化残余物，得到80mg化合物57。
实施例5
(R)-2-氟-4-(1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物51)的合成
Figure BDA0002362250750000741
用于方案5的试剂和条件:2-溴乙烷-1-醇,DIPEA,KI,CH3CN,90℃,22h.
向10mg化合物37的TFA盐在2mL乙腈中的溶液中加入2.85mg 2-溴乙烷-1-醇、DIPEA(0.13mL)和催化量的碘化钾。将得到的混合物在80℃搅拌22h，真空浓缩。将残余物溶于2mL甲醇。通过添加Boc酸酐耗尽剩余原料。然后真空浓缩得到的溶液。通过反相HPLC(15-75％乙腈在含0.1％TFA的水中的溶液)纯化残余物，得到化合物51。
实施例6
2-(4-(4-(4-氰基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物86)的合成
Figure BDA0002362250750000751
用于方案6的试剂和条件:(a)NaH,DMF,对-甲苯磺酸酯,0-80℃,过夜；(b)芳基硼酸,Pd(PPh3)4,Na2CO3,甲苯/EtOH/H2O(4/2/1),90℃,16h；(c)芳基硼酸或酯,Pd(OAc)2,Xphos,K3PO4,110℃ 16h；(d)LiOH·H2O,THF/H2O/MeOH(4.5/4.5/1),rt,过夜；(e)DCM/TFA(4/1),rt.
步骤a:
方法与实施例5的方案5的步骤e中所述的方法类似。
步骤b:
方法与实施例5的方案5的步骤f中所述的方法类似。
步骤c:
方法与实施例5的方案5的步骤g中所述的方法类似。
步骤d:
向39mg 5(0.07mmol)在2mLTHF/H2O/MeOH(4.5/4.5/1)的混合溶剂中的溶液中加入8.3mg氢氧化锂一水合物(0.21mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后真空浓缩得到的溶液。通过反相HPLC(25-75％乙腈在水中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
步骤e:
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似，得到化合物86，为TFA盐。
实施例7
(4-(4-(4-氰基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物113)的合成
Figure BDA0002362250750000761
用于方案7的试剂和条件:(a)芳基硼酸或酯,Pd(OAc)2,Xphos,K3PO4,110℃ 16h；(b)氯甲酸甲酯,Et3N,DCM,rt,过夜；(c)DCM/TFA(4/1),rt。
步骤a:
方法与实施例5的方案5的步骤g中所述的方法类似。
步骤b:
向15mg 2(0.03mmol)在1mL DCM中的溶液中加入氯甲酸甲酯(8.3μL,0.06mmol)和Et3N(12.5μL,0.09mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后真空浓缩得到的溶液。通过硅胶闪蒸塔(0-10％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
步骤c:
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似，得到化合物113，为TFA盐。
实施例8
(R)-4-(3-氯-1-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物8)
和
(R)-4-(2-氧代-1-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苄腈(化合物7)的合成
方案6
Figure BDA0002362250750000771
用于方案8的试剂和条件:(a)NCS,CH3CN,90℃,过夜；(b)Br2,tBuOH/H2O(1:1),rt,40min；然后Zn,AcOH,rt.(c)DCM/TFA(4/1),rt,4h.
步骤a:
将NCS(4.9mg,36μmol)加入到1(18mg,36μmol)在2mL乙腈中的溶液中。将得到的混合物在80℃搅拌过夜，然后真空浓缩。通过反相闪蒸塔纯化得到的混合物，用70％CH3CN(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液作为洗脱液，得到17mg 2，为TFA盐。[M+H]+:527.21；529.21.
步骤b:
向1(24mg,49μmol)在2mL tBuOH/H2O中的溶液中加入Br2(11μL、0.22mmol)。将得到的混合物在室温搅拌40min。然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物溶于2mL乙酸。加入锌粉(32mg,0.49mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。再加入100mg锌粉。在室温持续搅拌4h。过滤反应混合物，浓缩母液，通过制备型HPLC纯化，得到中间体3。[M+H]+:509.25.
步骤c:
方法与实施例1的方案1的步骤g中所述的方法类似，得到化合物7和8。
实施例9
本申请的化合物的分析表征
表3提供了使用实施例1-8中所述的和本领域已知的方法制备的本申请的代表性的化合物的1H NMR和/或质谱数据。表3的所有化合物均以TFA盐的形式表征。
表3
Figure BDA0002362250750000791
Figure BDA0002362250750000801
Figure BDA0002362250750000811
Figure BDA0002362250750000821
Figure BDA0002362250750000831
Figure BDA0002362250750000841
Figure BDA0002362250750000851
Figure BDA0002362250750000861
Figure BDA0002362250750000871
实施例10
LSD1活性
在大肠杆菌(E.coli)细胞中表达的人重组LSD1蛋白购自Active Motif(Carlsbad,CA)。生物素标记的组蛋白H3K4Me肽(具有Lys 4单甲基化的残基1-21)底物购自Anaspec(Fremont,CA)。使用来自Perkin Elmer Life Sciences(Waltham,MA)的AlphaLISA技术评估酶活性。将在测定缓冲液中(在测定前即刻加入，50mM Tris,pH 9.0,50mM NaCl,其具有0.01％Tween20和1mM DTT)的2.5μL化合物溶液和5μL LSD1溶液加入白色小体积384孔微量滴定板中。将该混合物溶液于室温在温和振摇下孵育15分钟。通过加入2.5μL在测定缓冲液中的生物素-H3K4Me肽底物溶液来引发脱甲基反应。LSD1、生物素-H3K4Me肽底物和DMSO的终浓度分别为4nM、80nM和1％。使反应于室温在温和振摇下在黑暗中进行60分钟，然后将5μL来自制造商的检测缓冲液中的抗-H3K4 AlphaLISA受体珠加入反应混合物中，然后孵育60分钟。将10μL在检测缓冲液中的链霉抗生物素标记的AlphaLISA供体珠添加到混合物中，然后孵育30分钟。最终受体和供体珠的浓度均为10μg/mL。在来自BMG Labtech(Ortenberg,德国)的BMG CLARIOStar多模式读板器上对板读数，其中激发波长为680nm，发射波长为615nm。通过使用Prism 7(La Jolla,CA)用非线性回归将荧光强度与抑制剂浓度关系拟合为S形剂量响应曲线(可变斜率)得到抑制剂的IC50值。
在表4中提供了本申请的代表性化合物的LSD1抑制活性。所有化合物均以TFA盐形式测试。
表4
Figure BDA0002362250750000881
Figure BDA0002362250750000891
Figure BDA0002362250750000901
由于现在已经充分描述了本文的方法、化合物和组合物，因此，本领域技术人员可以理解，在不影响本文提供的方法、化合物和组合物或其任意实施方案的范围的情况下，它们可以在宽的等同范围的条件、制剂和其它参数范围内实施。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体合并入本文。

Claims (51)

1.式I或式II的化合物：
Figure FDA0002362250740000011
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1选自卤素、任选被取代的C6-C14芳基和任选被取代的5-至14-元杂芳基；
R2选自氢、卤素、任选被取代的C6-C14芳基和任选被取代的5-至14-元杂芳基；
R3选自氢、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基；
X选自＝C(R6a)-和＝N-；
W选自＝C(R6b)-和＝N-；
Figure FDA0002362250740000012
是单键或双键；
当
Figure FDA0002362250740000013
是双键时，Y选自＝C(R4a)-和＝N-；
当
Figure FDA0002362250740000014
是单键时，Y是-C(H)R4b-；
当
Figure FDA0002362250740000015
是双键时，Z选自＝C(R5)-和＝N-；
当
Figure FDA0002362250740000016
是单键时，Z是-C(＝O)-；
R4a选自氢、卤素和C1-6烷基；
R4b选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6a选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；且
R6b选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式I的化合物。
3.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式II的化合物。
4.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式III的化合物：
Figure FDA0002362250740000021
5.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式IV的化合物：
Figure FDA0002362250740000022
6.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式V的化合物：
Figure FDA0002362250740000023
7.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式VI的化合物：
Figure FDA0002362250740000024
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是＝N-且W是＝C(H)-。
9.权利要求1-7中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是＝C(H)-且W是＝N-。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是卤素。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是卤素。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是卤素、R2是卤素，且R3选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。
13.权利要求1-9中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自任选被取代的苯基和任选被取代的9-至14-元杂芳基。
14.权利要求13的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是式VII的任选被取代的苯基：
Figure FDA0002362250740000031
其中R7a、R7b和R7c各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、任选被取代的苯基和甲酰胺基，或者R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元任选被取代的杂环基。
15.权利要求14的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7a是氰基。
16.权利要求13的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选被取代的苯基或任选被取代的9-至14-元杂芳基，其选自：
Figure FDA0002362250740000032
Figure FDA0002362250740000041
17.权利要求15的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物是式VIII的化合物：
Figure FDA0002362250740000042
其中R7b和R7c独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
18.权利要求1-9或13-17中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的苯基。
19.权利要求18的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是式IX的任选被取代的苯基：
Figure FDA0002362250740000043
其中：
R7d、R7e和R7f各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、任选被取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、甲酰胺基、酰氨基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的5-至9-元杂芳基；或者
R7d和R7e与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的5-、6-或7-元任选被取代的杂环基。
20.权利要求18的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的苯基，其选自：
Figure FDA0002362250740000051
21.权利要求1-9或13-17中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基。
22.权利要求21的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是式X、XI或XII的任选被取代的5-至14-元杂芳基：
Figure FDA0002362250740000061
其中：
R8a选自氢和C1-6烷基；
R8b选自氢和C1-6烷基；
R8c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R9a选自氢和C1-6烷基；
R9b选自氢和C1-6烷基；
R9c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R10a选自氢和C1-6烷基；
R10b选自氢和C1-6烷基；
R10c选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
23.权利要求21的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选被取代的5-至14-元杂芳基，其选自：
Figure FDA0002362250740000062
Figure FDA0002362250740000071
24.权利要求1-23中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(氨基)烷基。
25.权利要求24的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(氨基)烷基，其选自：
Figure FDA0002362250740000072
26.权利要求1-23中任意一项的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(杂环基)烷基。
27.权利要求26的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是(杂环基)烷基，其选自：
Figure FDA0002362250740000073
Figure FDA0002362250740000081
28.权利要求1的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其是表1的化合物中的任意一种或多种。
29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任意一项的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
30.治疗患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-28中任意一项的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。
31.权利要求30的方法，其中所述患者患有癌症。
32.权利要求31的方法，其中所述癌症是表2的癌症中的任意一种或多种。
33.权利要求31的方法，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
34.权利要求31-33中任意一项的方法，其还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病症的第二治疗剂。
35.权利要求29的药物组合物，用于治疗癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。
36.权利要求35的药物组合物，用于治疗癌症。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述癌症是表2的癌症中的任意一种或多种。
38.权利要求36的药物组合物，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
39.权利要求1-28中任意一项的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。
40.权利要求39的化合物，用于治疗癌症。
41.权利要求40的化合物，其中所述癌症是表2的癌症中的任意一种或多种。
42.权利要求40的化合物，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
43.权利要求1-28中任意一项的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染。
44.权利要求43的用途，用于治疗癌症。
45.权利要求44的用途，其中所述癌症是表2的癌症中的任意一种或多种。
46.权利要求44的用途，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
47.药盒，所述药盒包含权利要求1-28中任意一项的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及用于将所述化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症、慢性自身免疫性障碍、炎性病症、增殖性障碍、脓毒症或病毒感染的患者的说明书。
48.权利要求47的药盒，其中所述患者患有癌症。
49.权利要求48的药盒，其中所述癌症是表2的癌症中的任意一种或多种。
50.权利要求48的药盒，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食道鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
51.权利要求47-50中任意一项的药盒，所述药盒还包含一种或多种另外的治疗剂。
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