CN110895281A - 检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒及其用法，具体涉及检测试剂盒领域，该检测试剂盒包括CD3‑APC、CD4‑FITC、CD8‑Percp和Tim‑3‑PE单克隆抗体；该试剂盒的具体使用步骤如下：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前留取外周血，将患者新鲜肝素化全血与指定抗体一起孵育15分钟，然后用红细胞裂解液裂解，随后用PBS缓冲溶液洗涤，使用BD FACSAria流式细胞仪检测并分析。本发明可以对干扰素抗病毒治疗后肝功能的复常、HBV‑DNA的阴转以及HBeAg的血清学转换做到更好的预判，减少无效患者因干扰素治疗而导致的经济损失、病情进展，为乙肝患者制定更精准的抗病毒治疗方案。

Description

检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒及其用法
技术领域
本发明涉及检测试剂盒技术领域，更具体地说，本发明涉及检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒及其用法。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是嗜肝性DNA病毒，其慢性感染严重危害着全球人类健康。根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2017年全球肝炎报告统计，目前全世界大约有2.57亿乙肝病毒慢性感染者。2015年，乙型肝炎导致的死亡人数达到88.7万人，主要是由肝硬化和肝细胞癌等严重并发症引起。目前经抗病毒治疗可使大多数患者的病情得到控制，现治疗慢性乙型肝炎主要包括两大类抗病毒药物：核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)和干扰素-α(IFN-α)/聚乙二醇化干扰素-α(Peg-IFN-α)。核苷类似物的抗病毒作用主要体现在抑制病毒聚合酶活性，但是长期使用核苷类似物可能出现抗病毒耐药，停药后也容易出现复发。Peg-IFN作为治疗慢乙肝的重要一线药物，特别是对于HBeAg阳性的病人，能够促使其中30％-40％的病人实现HBeAg血清学转化。但是IFN治疗往往会带来副作用，比如流感样症状、白细胞及血小板减少等。因此HBV感染慢性化的具体机制仍然有待进一步深入研究，从而为探索新的治疗方法奠定理论基础。
Tim-3是重要的免疫卡控点分子，现有研究发现其过度表达与慢性乙型肝炎病毒感染密切相关。Tim-3属于Tim家族，是一种T细胞膜蛋白基因，编码免疫球蛋白可变区和粘蛋白区。Tim-3在T细胞介导的免疫应答中发挥重要的免疫调节作用。例如，Sabatos等认为,Tim-3主要表达在分化成熟的Th1细胞上，负性调节Thl细胞免疫应答而起到免疫抑制作用。随后研究指出，Tim-3在自然杀伤细胞(NK细胞)、黑色素瘤细胞、Thl7细胞单核细胞和CD8+T细胞等多种免疫细胞上也有表达，并发挥着一定的生物学效应。在体外实验里,Tim-3与其配体半乳糖凝甘素-9(Galectin-9)结合，使细胞内钙流出发挥其免疫抑制效应，诱导Th1细胞凋亡，当给予Tim-3配体Galectin-9时，使干扰素γ等细胞因子分泌减少，抑制效应明显减弱而使Th1免疫反应下调、诱导免疫耐受。Leinter等研究发现,Tim-3在固有免疫细胞中呈高水平表达，协同Toll样受体促进促炎因子TNF-α的分泌从而促进炎症进程。综上所述,Tim-3信号通路在不同的免疫环境下是发挥重要的免疫调控作用；Tim-3信号通路在多种临床疾病，如感染、肿瘤、自身免疫疾病和移植免疫耐受等的发病机制中扮演重要角色。
Tim-3在慢性HBV感染中起负性免疫调节作用。Rong等发现慢性乙型肝炎(chronichepatitis B，CHB)患者外周血单个核细胞和NKT细胞(NKT细胞)表面Tim-3的表达明显高于健康人；慢性肝功能衰竭患者和急性肝功能衰竭患者存在这种现象。Ju等人的发现与Yong等人的研究结果相似。此外，研究者使用HBV转染的NK92细胞系和HBV转基因小鼠模型证实，肝脏中NK细胞和CD8+T淋巴细胞的Tim-3表达水平也显著上调。在此基础上，用Tim-3抗体阻断Tim-3/Gal-9信号通路后NK细胞的细胞毒性增强，其IFN-γ的分泌也增加。Wu等表明，与健康人相比，慢性乙型肝炎和急性乙型肝炎(acute hepatitis B，AHB)患者外周血中CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的Tim-3表达显著增加，且与病情严重程度呈正相关。进一步的随访表明，随着CHB患者抗病毒治疗后病情进入缓解期，AHB患者病情进入恢复期，此时外周血中CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的Tim-3表达显著下降。这些结果表明，Tim-3的过度表达与CHB的发生和发展有关，可能与该病的预后有关。此外，体外实验证实，当Tim-3信号通路被阻断时，CHB患者的外周血CD8+T淋巴细胞对HBV抗原刺激的增殖和分泌抗病毒细胞因子的能力显著增强。Nebbia等发现也证实了这一结论。慢性乙型肝炎是一种家族性聚集性传染病。Liao等人发现Tim-3基因多态性与HBV感染后疾病的发展有关。他们推测一个特定的单核苷酸多态性可以发展为肝细胞癌或实现乙肝表面抗原(HBsAg)的血清学转换。
目前抗HBV药物不能直接作用于肝细胞内cccDNA，接受NAs治疗的患者大多只能达到基本终点，且多数仍在长期服药，而长期用药带来的经济负担、心理负担及不可避免的耐药性问题不容忽视。近年来，国内专家开展的多项慢性乙肝精准治疗研究显示，经核苷(酸)类似物治疗后HBsAg水平处于低水平的慢乙肝患者序贯或联合聚乙二醇干扰素治疗有较高获得临床治愈的机会，约30-50％的患者可以达到HBsAg清除，实现停药。因此筛选出“适合的患者”并“应尽可能追求CHB的临床治愈”达到安全停药标准是各临床研究关心的问题。我们团队既往研究表明，CHB患者外周血CD8+T细胞Tim3呈高表达状态，干扰素治疗可以下调其表达，并且其表达降低与干扰素疗效有关。同时，我们还进一步分析，治疗前CHB患者外周血CD8+T细胞Tim3的表达水平可以预测干扰素治疗疗效。目前尚无研究将Tim-3与CHB患者NAs、干扰素抗病毒治疗及疗效联系起来。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒及其用法，通过利用慢性乙肝患者抗病毒治疗前CD8+T细胞表面Tim3的表达水平来预测干扰素抗病毒治疗的疗效，可以对干扰素抗病毒治疗后肝功能的复常、HBV-DNA的阴转以及HBeAg的血清学转换做到更好的预判，减少无效患者因干扰素治疗而导致的经济损失、病情进展，为乙肝患者制定更精准的抗病毒治疗方案。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒，该检测试剂盒包括CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体。
检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，具体使用步骤如下：
步骤一：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前，留取外周血，将患者新鲜肝素化全血放入孵育盒内，然后取试剂盒内的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体加入孵育盒内，一起孵育；
步骤二：孵育后，接着用红细胞裂解液进行裂解；
步骤三：随后用PBS缓冲溶液洗涤，最后使用BDFACSAria流式细胞仪检测并分析。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中加入的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体均为10μL。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中，患者新鲜肝素化全血与CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体一起孵育的时间为10-20分钟。
在一个优选地实施方式中，所述红细胞裂解液购于BD Biosciences，San Jose，CA，USA。
本发明的技术效果和优点：
本发明通过利用慢性乙肝患者抗病毒治疗前CD8+T细胞表面Tim3的表达水平来预测干扰素抗病毒治疗的疗效，相对于既往的Treg(CD3+CD4+CD25high)、CD8+T细胞PD-1的表达水平，本发明可以对干扰素抗病毒治疗后肝功能的复常、HBV-DNA的阴转以及HBeAg的血清学转换做到更好的预判，减少无效患者因干扰素治疗而导致的经济损失、病情进展，为乙肝患者制定更精准的抗病毒治疗方案。
附图说明
图1为本发明的实施例5治疗前CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+的表达水平对IFN-α疗效的预测示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本发明提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒，该检测试剂盒包括CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体。
本发明还提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，具体使用步骤如下：
步骤一：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前，留取外周血，将患者新鲜肝素化全血放入孵育盒内，然后取试剂盒内的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体加入孵育盒内，一起孵育，其中加入的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体均为10μL，患者新鲜肝素化全血与CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体一起孵育的时间为10分钟；
步骤二：孵育后，接着用红细胞裂解液进行裂解，红细胞裂解液购于BDBiosciences，San Jose，CA，USA；
步骤三：随后用PBS缓冲溶液洗涤，最后使用BDFACSAria流式细胞仪检测并分析。
实施例2：
本发明提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒，该检测试剂盒包括CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体。
本发明还提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，具体使用步骤如下：
步骤一：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前，留取外周血，将患者新鲜肝素化全血放入孵育盒内，然后取试剂盒内的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体加入孵育盒内，一起孵育，其中加入的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体均为10μL，患者新鲜肝素化全血与CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体一起孵育的时间为15分钟；
步骤二：孵育后，接着用红细胞裂解液进行裂解，红细胞裂解液购于BDBiosciences，San Jose，CA，USA；
步骤三：随后用PBS缓冲溶液洗涤，最后使用BD FACSAria流式细胞仪检测并分析。
实施例3：
本发明提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒，该检测试剂盒包括CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体。
本发明还提供了检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，具体使用步骤如下：
步骤一：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前，留取外周血，将患者新鲜肝素化全血放入孵育盒内，然后取试剂盒内的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体加入孵育盒内，一起孵育，其中加入的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体均为10μL，患者新鲜肝素化全血与CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体一起孵育的时间为20分钟；
步骤二：孵育后，接着用红细胞裂解液进行裂解，红细胞裂解液购于BDBiosciences，San Jose，CA，USA；
步骤三：随后用PBS缓冲溶液洗涤，最后使用BD FACSAria流式细胞仪检测并分析。
实施例4：
分别记录上述实施例1-3所用检测试剂盒测试干扰素治疗乙肝外周血的染色效果，得到以下数据：
Figure BDA0002278408400000071
由上表可知，实施例1-3均采用CD3-APC，CD4-FITC，CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体组成的指定抗体，在患者新鲜肝素化全血与指定抗体共同孵育时间为15分钟时，效果较好，测试时间短，能够对干扰素抗病毒治疗后的效果进行更好的预判，减少无效患者因干扰素治疗而导致的经济损失、病情进展，为乙肝患者制定更精准的抗病毒治疗方案。
实施例5：
治疗前CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+的表达水平对IFN-α疗效的预测：根据IFN-α治疗前CHB患者外周血CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+的表达水平的中位数进行分组，分为低表达组和高表达组，治疗后同时满足ALT恢复正常、HBeAg血清学转换和HBV-DNA低于检测下限的应答状况视为正常组，若有一项不满足视为异常组，分析结果发现，治疗前CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+表达水平的高低与干扰素疗效无明显统计学差异，CD8+Tim-3+的低表达组较高表达组能获得更好的抗病毒疗效，两组之间具有显著统计学差异(x值分别为16.09，P＜0.0001，表1)。根据治疗前CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+的表达水平结果绘制ROC曲线(图1),CD8+Tim-3+在预测干扰素治疗后HBeAg血清学转换(图1b)和HBV-DNA(图1c)低于检测下限明显优于治疗前ALT水平、CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+的表达，且在预测治疗后HBeAg血清学转换(图1b)的ROC曲线下面积为0.754(95％CI 0.638～0.870),与0.5相比差异有统计学意义(P＜0.001)；预测三项指标均复常(图1d)的ROC曲线下面积为0.754(95％CI0.638～0.870),有统计学意义(P＜0.001)，具体见图1；
因此证明干扰素治疗前Tim-3在CD8+T细胞表面的表达可以预测干扰素治疗乙肝的效果；
因此利用CD3-APC，CD4-FITC，CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体可以自备一种预测慢性乙肝患者干扰素抗病毒治疗疗效的检测试剂盒。
表1：治疗前CD4+CD25highT细胞、CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+的表达水平对IFN-α疗效的预测
Figure BDA0002278408400000091
最后：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒，其特征在于：该检测试剂盒包括CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体。
2.检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，其特征在于：具体使用步骤如下：
步骤一：慢性乙肝患者使用干扰素抗病毒治疗前，留取外周血，将患者新鲜肝素化全血放入孵育盒内，然后取试剂盒内的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体加入孵育盒内，一起孵育；
步骤二：孵育后，接着用红细胞裂解液进行裂解；
步骤三：随后用PBS缓冲溶液洗涤，最后使用BD FACSAria流式细胞仪检测并分析。
3.根据权利要求2所述的检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，其特征在于：所述步骤一中加入的CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体均为10μL。
4.根据权利要求2所述的检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，其特征在于：所述步骤一中，患者新鲜肝素化全血与CD3-APC、CD4-FITC、CD8-Percp和Tim-3-PE单克隆抗体一起孵育的时间为10-20分钟。
5.根据权利要求2所述的检测干扰素治疗慢性乙肝抗病毒疗效的试剂盒的用法，其特征在于：所述红细胞裂解液购于BD Biosciences，San Jose，CA，USA。
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