CN110893248A - 一种表面微突图案化材料及其在体表创伤愈合和伤疤修复中的应用 - Google Patents

一种表面微突图案化材料及其在体表创伤愈合和伤疤修复中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种表面微突图案化材料，包括材料模板；所述材料模板表面构建有微突化图形；所述微突化图形，包括若干沟槽和凸台；所述沟槽和凸台交错呈有序或无序网状分布；所述材料模板上还固定生物活性物。所述微突化图形导向所述生物活性物微渗透于伤口，用以调控伤口处生成的胶原纤维的空间网状排列，从而促进伤口愈合和减少瘢痕的生成。解决目前创伤愈合效果欠佳，会引起增生或者凹陷型瘢痕产生，不仅会影响美观，甚至会严重会影响人体正常的生理功能和活动机能的问题。

Description

一种表面微突图案化材料及其在体表创伤愈合和伤疤修复中 的应用
技术领域
本发明涉及一种体表创伤愈合及伤疤修复用的材料，具体的是具有少瘢痕甚至无瘢痕修复效果的材料。
背景技术
近年来，随着我国经济高速发展和人民富裕程度跨越式增长，当体表创伤发生或者由慢性疾病引起的创伤发生时，希望伤口能够愈合不再是唯一的目标，无伤疤或者能降低伤疤形成的创伤修复研究越来越引起学术界的重视。创伤愈合是一个复杂的生理学过程，其愈合机制一直都是学术界讨论的热点。参与创伤修复的各类细胞，效能蛋白，细胞外基质在创伤修复的各个时期行使不同的功能。胶原蛋白扮演了一个重要角色。由于瘢痕组织和新形成的组织基本都是由Type I胶原组成，创伤愈合的程度关键在于愈合中后期胞外基质所包含的胶原蛋白数量、分布和功能。胶原分泌不足或者过多，胶原分布不均匀，都会造成在最后组织重组过程中胶原蛋白不能很好地分配到创伤的各个部位，导致愈合效果欠佳，引起增生或者凹陷型瘢痕产生。瘢痕作为伤口修复生理过程的终结者，其特点是形成不正常的皮肤组织和结构，不仅会影响美观，而且甚至会严重会影响人体正常的生理功能和活动机能。因此，如何在创伤修复中既能促进伤口的愈合又能减少伤口愈合后产生的瘢痕组织在临床上显得越来越重要。
细菌纤维素是一种新型的生物材料，具有植物纤维素所不具备的优异特性。它具有高的结晶度、高的化学纯度、天然精细的三维网络结构、良好的透气透水性能、优异的持水保水能力、优良的力学性能和生物相容性等优异性能，在生物医用材料(如人工皮肤、人工血管、人工软骨)领域得到广泛应用。已有大量临床研究表明BC能够促进创伤愈合，并且在水合状态下具有类似皮肤的，组织结构和机械性能，可以作为一种优秀的皮肤创伤细胞生长模板。
目前，在临床上细菌纤维素已经被用于各类创伤尤其是烧烫伤治疗、修复和护理的材料，而且国外已经有少量相关的创伤修复产品。但是目前国内外并没有调控胶原分布、减少瘢痕来达到修复的创伤修复材料产品，甚至连与之相关的减少伤口愈后瘢痕组织的研究也未见报道。以细菌纤维素为例，目前仅有专利CN200910069206.9采用了激光在细菌纤维素上构建50-400μm单通道阵列孔，但是被穿孔的细菌纤维素并不是适合用于创伤修复进而减少疤痕修复。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种表面微突图案化材料及其在体表皮肤创伤愈合及瘢痕修复中的应用，该材料具有既可以促进伤口愈合又能减少伤口愈合后产生瘢痕组织的效果，达到无伤疤或者能降低伤疤形成的创伤修复目的。解决了目前创伤愈合效果欠佳，会引起增生或者凹陷型瘢痕产生，不仅会影响美观，甚至会严重会影响人体正常的生理功能和活动机能的问题。
第一方面，提供一种表面微突图案化材料，其特征在于，包括：
材料模板；
所述材料模板表面构建有微突化图形；
所述微突化图形，包括若干沟槽和凸台；
所述沟槽和凸台交错呈有序或无序网状分布；
所述材料模板上还固定生物活性物。
优选地，所述材料模板，是细菌纤维素模板或通过静电纺丝制成的无纺膜中的一种。
优选地，所述无纺膜，可以是脱脂棉无纺膜，聚丙烯无纺膜，聚苯乙烯无纺膜，聚乳酸无纺膜，聚己内酸无纺膜，聚环氧乙烯无纺膜，聚乙酰胺无纺膜、聚乙烯醇或聚硅氧烷及其衍生物无纺膜中的一种；所述聚硅氧烷及其衍生物无纺膜可以是聚二甲基硅氧烷无纺膜。
优选地，所述细菌纤维素模板，其制备步骤，包括：
将细菌纤维素生产菌株按培养基体积比1:100的比例接种到培养液中，然后在洁净条件下静态培养获得细菌纤维素膜；
对所述细菌纤维素膜进行去除残留处理、NaOH溶液处理、纯化处理及冷冻干燥处理。
优选地，所述培养液，包括：0.1～0.4g/ml葡萄糖、0.03～0.06g/ml蛋白胨、0.02～0.03g/ml酵母粉、0.01～0.02g/ml磷酸氢二钠、0.005～0.015g/ml硫酸镁、0.005～0.01g/ml硫酸铵、0.005～0.015ml/ml玉米糖浆提取液；所述静态发酵温度为28℃～32℃；所述静态培养温度为28℃～32℃，时间为3～7天；
所述去除残留处理，是用清水冲洗除去表面的培养基及细菌残体，再用质量浓度为1％～3％的十二烷基硫酸钠(SDS)，60℃条件下搅拌浸泡12～24h，以除去细菌纤维素里面的残留的杂蛋白；
所述NaOH溶液处理，是用0.1～1.0M NaOH溶液，60℃条件下处理1～3h，除去细菌纤维素中致热源；
所述纯化处理，是用0.1M的乙酸溶液中和并用蒸馏水浸泡至中性；
所述冷冻干燥处理，是在-20～-80℃冰箱中预冷冻4～24h，在冷冻干燥机中进行冷冻干燥24～48h，得到干燥的BC干膜，并室温干燥保存。
优选地，所述脱脂棉无纺膜，其制备步骤，包括：
将脱脂棉溶解在(1-3)-二甲基乙酰胺中，然后与氯化锂进行反应直至脱脂棉溶解；
将1：1的比例混入脱脂棉重量的聚乙烯醇后得到脱脂棉丝；
对所述脱脂棉丝进行纺织得到初脱脂棉无纺膜；
对所述初脱脂棉无纺膜进行清洗处理和冷冻干燥处理。
优选地，所述脱脂棉聚合度DP：700～1500；
所述溶解，是将5g所述脱脂棉溶解在80℃的100m(1-3)-二甲基乙酰胺中，半小时后，加入8g氯化锂，降温到50℃直到脱脂棉溶解；
所述聚乙烯醇聚合度DP：DP～1700；
所述纺织条件为：电压25kV，喷丝头与纺丝接收器距离155mm，纺丝液流速13ml/h；
所述清洗处理，是使用纯水清洗直至全部移除所述1-3-二甲基乙酰胺和所述氯化锂；
所述冷冻干燥处理，冷冻温度为-20℃，在真空度为低于13.3Pa的条件下干燥。
优选地，所述聚丙烯无纺膜，其制备方法，包括如下步骤：
将聚丙烯颗粒熔融后进行静电纺丝得到初聚丙烯无纺膜；
对所述初聚丙烯无纺膜进行清洗处理和冷冻干燥处理。
优选地，所述聚丙烯的聚合度DP～700；所述熔融温度为180℃；
所述纺丝条件为：电压12kV，喷丝头温度180℃，喷丝头与纺丝接收器距离20mm，纺丝液流速25ml/h；
所述冷冻干燥处理，冷冻温度为-20℃，在真空度为低于13.3Pa的条件下干燥。
优选地，所述材料模板，是细菌纤维素模板。
优选地，所述生物活性物，包括能促进细胞粘附和迁移的活性物和能促进伤口愈合的活性物。
优选地，所述能促进细胞粘附和迁移的活性物，包括含RGD和/或RGDS序列的短肽、细胞粘附蛋白、生物活性粘合剂或水溶性的低分子量明胶中的一种或几种；
所述生物活性粘合剂，是多巴胺。
优选地，所述能促进伤口愈合的活性物，包括β-葡聚糖、、芦荟胶、透明质酸、壳聚糖、硅烷氧化物、硼酸盐、锶及其锶硒混合物、壬二酸、西咪替丁、过氧化苯甲酰、异维A酸或抗生素中的一种或几种。
优选地，所述抗生素，包括是青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类或单环类。
优选地，所述固定的方法，包括细菌培养法或模板微生物培养法。
优选地，所述细菌培养法，包括如下步骤：
将所述生物活性物配制为0.01％～0.5％的溶液；
将所述材料模板完全浸没于所述溶液中，并置于0～4℃冰箱内，放置1～12h，随后取出在-20～-80℃冰箱中预冷冻4～24h，然后在温度为-20℃的条件下冷冻24～48h，在真空度低于13.3Pa的条件下干燥，最后在0～4℃低温干燥保存。
优选地，所述模板微生物培养法，包括如下步骤：
将所述生物活性物配制为0.01％～0.5％的培养液
在聚二甲基硅氧烷无纺膜上刻蚀出与需要的图形相反的图形，然后置于所述培养液上方，通过微生物发酵形成膜。
优选地，所述构建的方法，包括CO2激光刻蚀法、紫外激光刻蚀法或红外激光刻蚀法；所述CO2激光刻蚀法为低能量CO2激光刻蚀法，所述低能量为5～15W。
优选地，所述低能量CO2激光刻蚀法，包括如下步骤：
使用电脑辅助设计微突化图形；
激光刻蚀深度为400-500μm，方形柱间距为100-300μm；
用去离子水或双蒸水清洗去除所述材料模板表面激光烧蚀的残渣，经过冷冻干燥，并经环氧乙烷或辐照灭菌后包装，低温干燥保存。
第二方面，提供表面微突图案化材料在体表创伤愈合和伤疤修复中的应用。
优选地，所述的表面微突图案化材料，其中所述材料模板具有生物安全性和生物相容性。
优选地，所述的表面微突图案化材料，其中所述网状分布与所述创伤或所述伤疤周围正常皮肤的自然纹路相应。
优选地，所述的表面微突图案化材料，其中所述微突化图形，用于导向所述生物活性物沿所述自然纹路渗透于所述创伤或所述伤疤，及用以调控所述创伤或所述伤疤处生成的胶原纤维沿所述自然纹路排列，促进所述创伤或所述伤疤的修复和减少瘢痕的生成。
优选地，所述体表创伤，包括疾病创伤和外力创伤。
优选地，所述疾病创伤，包括痤疮，褥疮或糖尿病引发的疮口；所述外力创伤，包括跌打伤、烧烫伤、机械伤、冻伤、虫兽伤、电击伤或化学伤。
本发明表面微突图案化材料的功效原理说明：
研究发现，最佳的伤口愈合效果是胶原蛋白在伤口处会形成一种空间网状的无序的结构。以细菌纤维素或其它的生物相容性的材料为模板，对其表面进行微突化图形化修饰，在图案微突处进行改性和粘附易于细胞及调控其迁移的小分子或者药物，以导向胶原成空间网状结构生长并使药物成有序状地微渗透至伤口处，促进伤口修复，在伤口愈合的同时减少伤口愈合后留下的瘢痕。
在上述研究的指导下，本发明采用低能量CO2激光刻蚀法在材料表面构建适应伤口周围正常皮肤胶原网状排列的各种微突化图形，微突处进行改性和微渗透的给药方式，从而赋予其粘附伤口处细胞的调控迁移和有序排布，进而诱导生成的胶原蛋白能在伤口处沉积并形成空间网状的结构，达到少瘢痕甚至无瘢痕修复的效果。
本发明的有益效果：
针对无伤疤或者能降低伤疤形成的创伤修复这一临床趋势和需求，本发明提出以细菌纤维素和其它生物安全的聚合物材料为模板，采用低能量CO2激光刻蚀法在其表面构建适应伤口正常皮肤胶原网状排列的各种微突化图形，微突处进行改性和微渗透的给药方式，赋予细胞有序迁移，进而诱导生成的胶原蛋白能在伤口处沉积并形成空间网状的结构，达到少瘢痕甚至无瘢痕修复的效果。
附图说明
图1为低能量CO2激光刻蚀构建表面微图案细菌纤维素的基本流程图；
图2为经低能量CO2激光表面微图案化后的细菌纤维素在3D形状轮廓测量显微系统下的3D成像图片；
图3为经低能量CO2激光表面微图案化后的细菌纤维素在正置光学显微镜下的照片；
图4为经低能量CO2激光表面微图案化后的细菌纤维素在扫描电子显微镜下的照片；
图5为在低能量CO2激光表面微图案化后的细菌纤维素上种植细胞并培养七天后通过DAPI染色细胞核后在荧光显微镜下观察得到的图片，细胞主要分布在未被激光刻蚀的细菌纤维素表面。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
实施例1
以细菌纤维素膜板为基础的表面微突图案化材料的制备，具体按照图1所示的基本流程图进行。
(1)制备细菌纤维素膜板。
将细菌纤维素生产菌株(ATCC700178)按培养基体积比1:100的比例接种到培养液中，然后在30℃洁净条件下静态培养7天获得细菌纤维素膜。其中的培养液为：20.0g/L葡萄糖、5.0g/L蛋白胨、5.0g/L酵母粉、2.7g/L磷酸氢二钠、1.0g/ml硫酸镁、1.0g/ml硫酸铵、1.0ml/ml玉米糖浆提取液。将上述获得的细菌纤维素膜粗品用大量清水多次冲洗除去表面的培养基及细菌残体；再用质量浓度为2.0％的十二烷基硫酸钠(SDS)，60℃条件下搅拌浸泡24h，以除去细菌纤维素里面的残留的杂蛋白；用大量去离子水冲洗净后，用1.0mol/LNaOH溶液，60℃条件下处理2h，以除去细菌纤维素中致热源；再用0.1mol/L的乙酸溶液中和处理并用多次蒸馏水浸泡至中性，在-80℃冰箱中预冷冻24h，在冷冻干燥机中进行冷冻干燥24h，得到干燥好的BC干膜，并室温干燥保存备用。
(2)固定生物活性物
表面改性附着引导胶原导向网状排布的RGD活性肽和促进伤口愈合的β-葡聚糖配制0.1％的RGDS生物活性短肽溶液，将冷冻干燥后的材料浸泡于该短肽溶液中置于4℃冰箱12h后取出，-80℃预冷冻12h后冷冻干燥。
(3)构建微突化图形
将表面固定RGDS的细菌纤维素模板采用低能量CO2激光(5W)在其表面构建通过微机控制预先设计好的微突图案。
(4)表面微突图案化材料的处理
用去离子水清洗表面激光烧蚀掉的部分，随后进行冷冻干燥和环氧乙烷灭菌，最后包装成为成品。
实施例2
(1)脱脂棉无纺膜的制备。采用传统的脱脂棉溶解与静电纺丝工艺。5g脱脂棉(聚合度DP：700-1500)溶解在80℃的100m(1-3)-二甲基乙酰胺。半小时后，加入8g氯化锂，反应1小时后，降温到50℃直到脱脂棉溶液溶解。为改善无纺膜的可纺丝性，以脱脂棉重量的1：1的比例加入聚乙烯醇(DP～1700)，混合均与后，在电纺仪器上进行无纺膜的制备。纺丝条件为：电压25kV，喷丝头与纺丝接收器距离155mm，纺丝液流速13ml/h。脱脂棉无纺膜制备后，在纯水中清洗数次，直至全部移除1-3-二甲基乙酰胺和氯化锂。冷冻干燥备用。
(2)表面微突化图形制备与微渗透药物的粘附与实例1中除了CO2激光采用10W以外，其余步骤相同。
实施例3
(1)聚合物无纺膜的制备。以聚丙烯为例，也可采用聚丙烯，聚酯，聚乳酸，聚乙烯醇等。采用熔融静电纺丝联合工艺。一定量的聚丙烯(聚合度DP～700)颗粒在180℃熔融后进入不锈钢的注射器中进行静电纺丝。纺丝条件为：电压12kV，喷丝头温度180℃，喷丝头与纺丝接收器距离20mm，纺丝液流速25ml/h。聚丙烯无纺膜制备后，在纯水中清洗数次，冷冻干燥备用。
(2)表面微突化图形制备与微渗透药物的粘附与实例1和2中除了CO2激光采用15W以外，其余步骤相同。
实验例：
选取实施例1的表面微突图案化材料进行实验，用以展现通过表面微突化图形化和微突改性后的材料的表面形貌和材料诱导成纤维细胞附着和生长的情况。实验结果如附图2-5所示。
进一步地，在图2中，3D形状轮廓测量显微系统观察微图案化后细菌纤维素的表面3D形貌，构建的微突化图形激光刻蚀深度为400-500μm，中间保留方形柱子表面较平整，方形柱间距约为250μm。
进一步地，在图3中，用去离子水清洗干净微图案化后细菌纤维素表面激光烧蚀的残渣后，湿态下正置显微镜下观察构建的微图案分布均匀，图形规整，由此可以确认采用低能量CO2激光在细菌纤维素表面构建微图案是完全可行的。
进一步地，在图4中，随后冷冻干燥后，并在扫描电子显微镜下观察微图案化后细菌纤维素的微观形貌(图4)，构建的微图形轮廓清晰规整，完全符合预先的设想。
进一步地，在图5中，将微图案化细菌纤维素经高能辐照灭菌后与人皮肤呈纤维素共培养七天后，用(4,6)-二脒基2-苯基吲哚(DAPI)染色，在荧光显微镜下观察细胞在材料表面的分布情况(图5)，发现细胞主要分布在图案的表面即未被激光刻蚀部分，这说明在细菌纤维素表面构建微图形能够诱导和调控细胞在材料表面迁移和有序排布，进而诱导生成的胶原蛋白能在伤口处沉积并形成空间网状的结构，达到少瘢痕甚至无瘢痕修复的效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种表面微突图案化材料，其特征在于，包括：
材料模板；
所述材料模板表面构建有微突化图形；
所述微突化图形，包括若干沟槽和凸台；
所述沟槽和凸台交错呈有序或无序网状分布；
所述材料模板上还固定生物活性物。
2.根据权利要求1所述的表面微突图案化材料，其特征在于：
所述材料模板，是细菌纤维素模板或通过静电纺丝制成的无纺膜中的一种；
所述无纺膜，可以是脱脂棉无纺膜，聚丙烯无纺膜，聚苯乙烯无纺膜，聚乳酸无纺膜，聚己内酸无纺膜，聚环氧乙烯无纺膜，聚乙酰胺无纺膜、聚乙烯醇无纺膜或聚硅氧烷及其衍生物无纺膜中的一种；
所述聚硅氧烷及其衍生物是聚二甲基硅氧烷。
3.根据权利要求2所述的表面微突图案化材料，其特征在于，所述细菌纤维素模板，其制备步骤，包括：
细菌纤维素在由葡萄糖、蛋白胨、酵母粉、磷酸氢二钠、硫酸镁、硫酸铵、玉米糖浆提取液组成的培养液中静态发酵生成纤维素膜；
所述纤维素膜经NaOH溶液处理、纯化处理及冷冻干燥处理。
4.根据权利要求1所述的表面微突图案化材料，其特征在于：
所述生物活性物，包括能促进细胞粘附和迁移的活性物和能促进伤口愈合的活性物。
5.根据权利要求4所述的表面微突图案化材料，其特征在于：
所述能促进细胞粘附和迁移的活性物，包括含RGD和/或RGDS序列的短肽、细胞粘附蛋白、生物活性粘合剂或水溶性的低分子量明胶中的一种或几种；
所述能促进伤口愈合的活性物，包括β-葡聚糖、芦荟胶、透明质酸、壳聚糖、硅烷氧化物、硼酸盐、锶及其锶硒混合物、壬二酸、西咪替丁、过氧化苯甲酰、异维A酸或抗生素中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的表面微突图案化材料，其特征在于：
所述固定的方法，包括模板微生物培养法或细菌培养法；
所述细菌培养法，包括如下步骤：
将所述生物活性物配制溶液；
将所述材料模板完全浸没于所述溶液中，冷藏一定时间后取出，继续进行冷冻干燥及低温保存。
7.根据权利要求1所述的表面微突图案化材料，其特征在于，所述构建的方法，包括：
CO2激光刻蚀法、紫外激光刻蚀法或红外激光刻蚀法。
8.权利要求1-7中任一所述的表面微突图案化材料，在体表创伤愈合和伤疤修复中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述的表面微突图案化材料，其中所述网状分布与所述创伤或所述伤疤周围正常皮肤的自然纹路相应。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：
所述的表面微突图案化材料，其中所述微突化图形，用于导向所述生物活性物沿所述自然纹路渗透于所述创伤或所述伤疤，及用以调控所述创伤或所述伤疤处生成的胶原纤维沿所述自然纹路排列，促进所述创伤或所述伤疤的修复和减少瘢痕的生成。
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