CN110882273A - 抗肿瘤药物的增敏组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗肿瘤药物的增敏组合物，包括如下结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种：
Description
技术领域
本发明属于药物活性成分技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物的增敏组合物及其应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的恶性疾病，化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而，肿瘤细胞的多药耐药(Multi-drug resistance,MDR)是化疗失败和肿瘤复发的重要原因。据美国癌症协会提供的数据表明，90％以上癌症患者的死因与抗肿瘤药物的耐药性有关。许多临床抗肿瘤一线药物，如顺铂类，蒽环类抗生素doxorubicin、激酶抑制剂imatinib、鬼臼毒素类etoposide、长春花碱类vincristine,、紫杉醇类paclitaxel等都面临不同程度的耐药问题。因此，多药耐药逆转剂是肿瘤药物研发的热点。肿瘤耐药机制十分复杂，目前可以通过两种途径获得克服MDR理想药物：(1)联合使用MDR逆转剂提高药物疗效；(2)直接作用于MDR肿瘤的药物。天然小分子具有独特功能和生物活性，具有骨架类型多样化、取代形式多样等特点，是发现药物的重要来源。天然小分子在增强疗效、减轻放、化疗不良反应等方面有较强优势，临床治疗肿瘤过程中往往加入中药或天然化合物与化疗药联合使用能够提高化疗效果。
倍半萜内酯Sesquiterpene lactones(SQLs)是一类广泛分布于植物中且种类多样的天然产物，含有15个碳骨架和一个或多个内酯环。迄今为止已发现近5000个SQL化合物，且大多数分布于菊科植物。SQLs具有许多显著的生理活性，如抗疟疾、抗炎和抗肿瘤活性，著名的抗疟药物青蒿素类Artemisinin就属于这类化合物。现代研究已证实了SQLs具有显著的抗肿瘤作用，其中，青蒿素衍生物青蒿酯Artesunate、毒胡萝卜内酯Thapsigargin衍生物Debutanoylthapsigargi,小白菊内酯parthenolide衍生物Dimethylaminoparthenolide进入临床研究阶段，显示了很好的前景。目前，肿瘤药物的研究虽然正在持续发展，但是，疗效显著的抗肿瘤药物依然是癌症治疗的瓶颈。研究基于倍半萜内酯结构的抗癌研究，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物的增敏组合物及其应用，旨在解决活性好的抗肿瘤药物种类少的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种抗肿瘤药物的增敏组合物，包括如下结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种：
本发明另一方面提供一种抗肿瘤药物，包括化疗药物，增敏剂，以及医药上可接受的辅料，所述增敏剂为本发明所述的抗肿瘤药物的增敏组合物。
本发明提供的抗肿瘤药物的增敏组合物，包括上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种。上述结构具有1个五元α,β-不饱和酮环和1个五元内酯环，且6位具有当归酰氧酯基取代，单体化合物本身具有一定程度抑制与肿瘤生长、增殖相关的信号传导通路、靶点的作用。当三者与抗肿瘤作用的活性主体即化疗药物同时存在时，三者能够作为抗肿瘤药物(其中含有化疗药物)的增敏组合物成分，增强化疗药物的抗肿瘤活性，明显增加抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。特别的，上述增敏组合物具有很强的协同顺铂抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用，如顺铂(浓度5μM)处理鼻咽癌CNE-2细胞48小时，抑制率为25.94％，本发明提供的增敏组合物与化疗药物顺铂联用，在化合物1浓度为1.56μM、化合物2浓度为3.13μM、化合物3浓度为0.75μM，顺铂浓度为5μM的条件下，处理鼻咽癌CNE-2细胞48小时，组合的抑制率可高达77.78％。可见，本发明提供的抗肿瘤药物的增敏组合物可能成为潜在的抗癌辅助药物。
本发明提供的抗肿瘤药物，含有化疗药物，同时含有本发明上述的抗肿瘤药物的增敏组合物，由于所述抗肿瘤药物的增敏组合物能够协同增加顺铂抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用，因此，本发明提供的抗肿瘤药物具有较好的抗肿瘤活性。
附图说明
图1是本发明实施例提供的化合物组合(1+2+3)与顺铂联合使用对肿瘤细胞的抑制率数据图；
图2是本发明实施例提供的化合物组合(1+2+3)与化合物组合(4+5+6)和顺铂联合使用对肿瘤细胞的抑制率数据图；
图3是本发明实施例提供的化合物组合(1+2+3)与化合物7和顺铂联合使用对肿瘤细胞的抑制率数据图；
图4是本发明实施例提供的化合物组合(1+2+3)+化合物7+化合物4和顺铂联合使用对肿瘤细胞的抑制率数据图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例一方面提供一种抗肿瘤药物的增敏组合物，包括如下结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种：
本发明实施例提供的抗肿瘤药物的增敏组合物，包括上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种。上述结构具有1个五元α,β-不饱和酮环和1个五元内酯环，且6位具有当归酰氧酯基取代，单体化合物本身具有一定程度抑制与肿瘤生长、增殖相关的信号传导通路、靶点的作用。当三者与抗肿瘤作用的活性主体即化疗药物同时存在时，三者能够作为抗肿瘤药物(其中含有化疗药物)的增敏组合物成分，增强化疗药物的抗肿瘤活性，明显增加抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。特别的，上述增敏组合物具有很强的协同化疗药物如顺铂抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用。如顺铂(浓度5μM)处理鼻咽癌CNE-2细胞48小时，抑制率为25.94％。本发明实施例提供的增敏组合物与化疗药物顺铂联用，在化合物1浓度为1.56μM、化合物2浓度为3.13μM、化合物3浓度为0.75μM，顺铂浓度为5μM的条件下，处理鼻咽癌CNE-2细胞48小时，组合的抑制率可高达77.78％。可见，本发明实施例提供的抗肿瘤药物的增敏组合物可能成为潜在的抗癌辅助药物。
具体的，本发明实施例中，化合物1、化合物2、化合物3具有一定的抗肿瘤活性，但目前，研究大多限于对三种化合物细胞活性层面的研究，暂时还没有明确的基于化合物1、化合物2、化合物3的抗肿瘤药物。有别于常规直接使用倍半萜内酯结构作为抑制肿瘤的抗肿瘤药物研究或使用，本发明将含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的组合物作为抗肿瘤药物的辅佐助剂，用于提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，进而提高抗肿瘤药物的抗肿瘤效果。本发明实施例中，所述化合物1结构是指包括上述结构式所述化合物1结构的物质，可以是化合物1本身，也可以是化合物1药学上可接受的盐，当然，可以同时含有化合物1本身和化合物1药学上可接受的盐。同样的道理，所述化合物2结构是指包括上述结构式所述化合物2结构的物质，可以是化合物2本身，也可以是化合物2药学上可接受的盐，还可以同时含有化合物2本身和化合物2药学上可接受的盐。所述化合物3结构是指包括上述结构式所述化合物3结构的物质，可以是化合物3本身，也可以是化合物3药学上可接受的盐，可以同时含有化合物3本身和化合物3药学上可接受的盐。
本发明所有实施例中，优选的，所述药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐中的至少一种。当然，不限于此，理论上能与本发明化合物1-16成盐的其他盐类，也在本发明药学上可接受的盐的范围内。
作为一种优选实施方式，本发明实施例所述抗肿瘤药物的增敏组合物，除了含有上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种，优选的，所述增敏组合物中还包括下述所示的化合物4和/或化合物4药学上可接受的盐：
具体的，化合物4和/或化合物4药学上可接受的盐，本身并无明显的抗肿瘤活性，至少目前没有关于化合物4和/或化合物4药学上可接受的盐的抗肿瘤活性的报道。但是，将所述化合物4的结构与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的化合物同时作为抗肿瘤药物的增敏成分时，化合物之间相互协同，仍然能够保证较好的促进抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。在抗肿瘤化疗药物中，增加上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种、化合物4和/或化合物4药学上可接受的盐后，抗肿瘤抑制活性较原有的化疗药物有明显的改善。具体的，以鼻咽癌CNE-2细胞为例，相同浓度、相同处理条件下，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4作为顺铂增敏剂，细胞抑制率较单纯使用顺铂处理鼻咽癌CNE-2细胞的抑制率，提高至少40％以上。
作为另一种优选实施方式，本发明实施例所述抗肿瘤药物的增敏组合物，除了含有上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物5和/或化合物5药学上可接受的盐：
具体的，化合物5和/或化合物5药学上可接受的盐，本身并无明显的抗肿瘤活性，至少目前没有关于化合物5和/或化合物5药学上可接受的盐的抗肿瘤活性的报道。但是，将所述化合物5的结构与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的化合物同时作为抗肿瘤药物的增敏成分时，能够一定程度促进抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。在抗肿瘤化疗药物中，增加上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种、化合物5和/或化合物5药学上可接受的盐后，抗肿瘤抑制活性较原有的化疗药物有明显的改善。具体的，以鼻咽癌CNE-2细胞为例，相同浓度、相同处理条件下，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物5作为顺铂增敏剂，细胞抑制率较单纯使用顺铂处理鼻咽癌CNE-2细胞的抑制率，提高至少42％以上。
作为再一种优选实施方式，本发明实施例所述抗肿瘤药物的增敏组合物，除了含有上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物6和/或化合物6药学上可接受的盐：
具体的，化合物6和/或化合物6药学上可接受的盐，本身并无明显的抗肿瘤活性，至少目前没有关于化合物6和/或化合物6药学上可接受的盐的抗肿瘤活性的报道。但是，将所述化合物6的结构与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的化合物同时作为抗肿瘤药物的增敏成分时，能够一定程度促进抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。在抗肿瘤化疗药物中，增加上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种、化合物6和/或化合物6药学上可接受的盐后，抗肿瘤抑制活性较原有的化疗药物有明显的改善。具体的，以鼻咽癌CNE-2细胞为例，相同浓度、相同处理条件下，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物6作为顺铂增敏剂，细胞抑制率较单纯使用顺铂处理鼻咽癌CNE-2细胞的抑制率，提高至少34.5％以上。
作为具体优选实施方式，本发明实施例所述抗肿瘤药物的增敏组合物，除了含有上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物4、化合物4药学上可接受的盐中的至少一种，化合物5、化合物5药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物6、化合物6药学上可接受的盐中的至少一种：
具体的，将含所述化合物4、所述化合物5、所述化合物6结构的物质与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的物质同时作为抗肿瘤药物的增敏成分时，能够进一步促进抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。在抗肿瘤化疗药物中，增加上述结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种、化合物4、化合物4药学上可接受的盐中的至少一种，化合物5、化合物5药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物6、化合物6药学上可接受的盐中的至少一种后，抗肿瘤抑制活性较原有的化疗药物有明显的改善。具体的，以鼻咽癌CNE-2细胞为例，相同浓度、相同处理条件下，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6作为顺铂增敏剂，细胞抑制率较单纯使用顺铂处理鼻咽癌CNE-2细胞的抑制率，提高至少60％以上。
在上述实施例的基础上，以所述增敏组合物的总重量为100％计，所述化合物1、化合物1药学上可接受的盐、化合物2、化合物2药学上可接受的盐、化合物3、化合物3药学上可接受的盐的重量之和为10-50％。若所述化合物1、化合物1药学上可接受的盐、化合物2、化合物2药学上可接受的盐、化合物3、化合物3药学上可接受的盐的重量之和过低，则化合物1、化合物2、化合物3结构促进抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的效果不明显，同时，化合物1、化合物2、化合物3结构的物质与所述化合物4、所述化合物5、所述化合物6结构中的至少一种之间的协同作用也不明显，两方面的原因，同时导致对抗肿瘤药物增敏效果的降低甚至丧失。
进一步优选的，以所述增敏组合物的总重量为100％计，所述化合物2、化合物2药学上可接受的盐、化合物3、化合物3药学上可接受的盐的重量之和为7-40％，从而在保证能够促进抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的基础上，具有较好的增敏效果，能增加抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。
在上述实施例的基础上，优选的，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物4至化合物16、化合物4至化合物16药学上可接受的盐中的至少一种；
本发明实施例提供的化合物4至化合物16、化合物4至化合物16药学上可接受的盐，其本身具有一定的抗肿瘤活性，当与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的组合物同时存在，且与抗肿瘤药物同时使用时，能够明显增加抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性。当然，应当理解，可以将化合物4至化合物16、化合物4至化合物16药学上可接受的盐中的一种与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的组合物同时组成抗肿瘤药物的抗敏组合物，也可以与化合物4至化合物16、化合物4至化合物16药学上可接受的盐中的两种或两种以上与含有化合物1结构、化合物2结构、化合物3结构的组合物同时组成抗肿瘤药物的抗敏组合物。在此基础上，还可以在抗肿瘤药物的抗敏组合物中增加上述化合物4、化合物5、化合物6结构的物质作为增敏组分。
以及，本发明实施例另一方面提供一种抗肿瘤药物，包括化疗药物，增敏剂，以及医药上可接受的辅料，所述增敏剂为本发明实施例所述的抗肿瘤药物的增敏组合物。
本发明实施例提供的抗肿瘤药物，含有化疗药物如顺铂，同时含有本发明实施例上述的抗肿瘤药物的增敏组合物，由于所述抗肿瘤药物的增敏组合物能够协同增加顺铂抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用，因此，本发明提供的抗肿瘤药物具有较好的抗肿瘤活性。
本发明实施例所指化疗药物是指临床上已经使用的针对肿瘤的化疗药物或者化疗药物的活性物质，包括但不限于顺铂。
优选的，所述化疗药物与增敏剂的含量比例为(1-15)：(2-10)。合适的化疗药物与增敏剂的含量比例，不仅能够保证较好的抗肿瘤活性，而且在保证活性的基础上，降低化疗药物的用量，降低肿瘤细胞对一线化疗药物如顺铂的耐药性程度。
下面结合具体实施例进行说明。
分别取处于指数生长期的人鼻咽癌CNE-2细胞，用含10％胎牛血清的培养基稀释成约2×104个细胞/mL，96孔板中每孔加入200μL细胞悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h，每孔加入设定浓度的受试药物，置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h，弃上清，每孔加入200μL新鲜配制的含有0.2mg/mL MTT的无血清培养基，37℃继续培养4h，弃上清，并加入200μL DMSO，轻微震荡后测定参考波长450nm、检测波长570nm的光吸收值(OD值)。
按下列公式计算生长抑制率：
生长抑制率(％)＝(1-用药组OD值/对照组OD值)×100％
(1)化合物1-3+顺铂：
分别测定不同浓度(1.25μM，2.50μM，5.0μM，10.0μM，15.0μM)的顺铂对CNE-2的抑制率为：9.4％，14.7％，25.9％，53.7％，65.3％。
在不同浓度的顺铂中加入化合物1-3组合(化合物1浓度0.78μM+化合物2浓度1.66μM+化合物3浓度0.38μM)，对CNE-2的抑制率分别提高为：47.5％，51.9％，60.3％，80.5％，89.9％，结果如图1所示。
(2)化合物1-6+顺铂：
在不同浓度的顺铂中同时加入化合物1-3组合(化合物1浓度0.78μM+化合物2浓度1.66μM+化合物3浓度0.38μM)和化合物4-6组合(化合物4浓度0.5μM+化合物5浓度2.2μM+化合物6浓度3.0μM)，对CNE-2的抑制率分别提高为：82.3％，83.5％，87.8％，94.0％，结果如图2所示。
(3)化合物1-3+化合物7+顺铂：
在不同浓度的顺铂中同时加入化合物1-3组合(化合物1浓度0.78μM+化合物2浓度1.66μM+化合物3浓度0.38μM)和化合物7(3.0μM)，对CNE-2的抑制率分别提高为：73.0％，76.9％，92.9％，95.1％，结果如图3所示。
(4)化合物1-3+化合物4+化合物7+顺铂：
在不同浓度的顺铂中同时加入化合物1-3组合(化合物1浓度0.78μM+化合物2浓度1.66μM+化合物3浓度0.38μM)和化合物7(3.0μM)和化合物4(0.5μM)，对CNE-2的抑制率分别提高为：80.0％，85.6％，96.5％，94.3％，结果如图4所示。
上述实验结果表明，顺铂与以上各种药物组合联合用药后与单用顺铂相比，抗肿瘤疗效明显增强。因此，以上各种药物组合可用于防治肿瘤的联合用药，具有增效的作用。
顺铂作为化疗药物，具有消化障碍、骨髓抑制、炎症反应等副作用，以上各种药物组合与其联合用药可以在达到相同抑制肿瘤效果的同时降低顺铂使用量，即优化顺铂的量效关系，从而降低顺铂的副作用。与单片复方制剂相比，联合用药可以针对患者具体症状及病程发展情况，自由的改变或增减有效成分的种类和剂量，从而为个体化治疗提供了方便。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，包括如下结构所示的化合物1、化合物1药学上可接受的盐中的至少一种，化合物2、化合物2药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物3、化合物3药学上可接受的盐中的至少一种：
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物4和/或化合物4药学上可接受的盐：
3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物5和/或化合物5药学上可接受的盐：
4.如权利要求1或2所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物6和/或化合物6药学上可接受的盐：
5.如权利要求1所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物4、化合物4药学上可接受的盐中的至少一种，化合物5、化合物5药学上可接受的盐中的至少一种，以及化合物6、化合物6药学上可接受的盐中的至少一种：
6.如权利要求5所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，以所述增敏组合物的总重量为100％计，所述化合物1、化合物1药学上可接受的盐、化合物2、化合物2药学上可接受的盐、化合物3、化合物3药学上可接受的盐的重量之和为10-50％。
7.如权利要求5所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，以所述增敏组合物的总重量为100％计，所述化合物2、化合物2药学上可接受的盐、化合物3、化合物3药学上可接受的盐的重量之和为7-40％。
8.如权利要求5-7任一项所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述增敏组合物还包括下述所示的化合物7至化合物16、化合物7至化合物16药学上可接受的盐中的至少一种；
9.如权利要求1所述的抗肿瘤药物的增敏组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐中的至少一种。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括化疗药物，增敏剂，以及医药上可接受的辅料，所述增敏剂为权利要求1-9任一项所述的抗肿瘤药物的增敏组合物。
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| WU, PENG ET AL.: "Supercritical fluid extraction assisted isolation of sesquiterpene lactones with antiproliferative effects from Centipeda minima", 《PHYTOCHEMISTRY》 * |
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