CN110882251A - 一种10-HCPT和Crizotinib偶联化合物合成方法及抗肿瘤应用 - Google Patents

一种10-HCPT和Crizotinib偶联化合物合成方法及抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及10‑HCPT和Crizotinib两种药物组合物的化学合成方法与其在抗肿瘤药物中的应用。本发明合成出的10‑HCPT和Crizotinib组合物经体内外实验研究证实，相比于10‑HCPT和Crizotinib单独用药，10‑HCPT和Crizotinib组合物具有副作用小，疗效佳的抗肿瘤作用。为癌症患者尤其肺癌患者带来新的希望，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景较广。

Description

一种10-HCPT和Crizotinib偶联化合物合成方法及抗肿瘤 应用
技术领域
本发明属于有机合成领域及药物应用领域，涉及两种10-HCPT和Crizotinib偶联化合物，包括合成、评价及应用。
背景技术
化疗和靶向治疗是目前癌症患者的重要药物治疗手段。但是传统化疗药物的毒副作用极大限制了其应用，靶向药物虽然毒副作用较小，但是其耐药仍是无法克服的难点。因此，采用联合用药的方式一方面增加疗效，另一方面减少毒副作用。
10-HCPT是喜树中CPT的衍生物，能够抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤的增殖、阻断细胞的周期和启动细胞凋亡，是一种广谱的抗肿瘤药物，由于其是拓扑异构酶抑制剂，与多种药物不存在交叉耐药作用，目前在临床中经常用于实体肿瘤的治疗。Crizotinib是一种多靶点抑制剂，可以抑制ALK、c-MET等靶点，是ALK阳性的非小细胞肺癌患者靶向治疗药物，但是患者在使用1年左右后，由于其他基因的突变，产生耐药现象，患者需要使用二代ALK靶向药物。基于10-HCPT与其他药物不存在交叉耐药，以及10-HCPT和Crizotinib具有不同的作用机制，将两药进行组合。本发明采用化学合成的方法，将10-HCPT和Crizotinib两种药物进行连接，通过体内外药效评价，获得一种具有抗肿瘤疗效好的组合物。
组合药物的研制已成为现代药物研发的新趋势，关于10-HCPT和Crizotinib组合目前未有研究，对这两种药物的偶联化合物进行研制可以为癌症患者提供新的治疗方法，亦为其他药物的组合提供新的研究策略。
通过检索，10-HCPT与化疗药物doxorubicin组合为纳米颗粒，体外实验对乳腺癌细胞呈现协同作用；纳米杂化物10-HCPT与化疗药物methotrexate体外实验对HeLa细胞具有协同作用；Crizotinib与化疗药物mitomycin C联合使用，体内外实验显示两药具有协同抗结肠癌作用；Crizotinib与靶向药axitinib联合使用，临床I期实验显示对转移性肾癌具有相加作用；我们前期发现10-HCPT与Crizotinib联合使用后对肺癌细胞具有协同作用，但是关于10-HCPT 与其他药物通过化学合成方法获得的偶联化合物以及Crizotinib与其他药物通过化学合成方法获得的偶联化合物尚未发现与本发明专利申请相关的公开文献。
发明内容
本发明提供了10-HCPT和Crizotinib两种药物偶联化合物的化学合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明合成出的10-HCPT和Crizotinib偶联化合物相比于10-HCPT和 Crizotinib单药具有副作用小，疗效佳的抗肿瘤作用。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
偶联化合物CH-1的结构式如下：
Figure BSA0000196742280000021
偶联化合物CH-1是通过以下合成路线得到的：
Figure BSA0000196742280000022
化合物CH-2的结构式如下：
Figure BSA0000196742280000023
偶联化合物CH-2是通过以下合成路线得到的：
Figure BSA0000196742280000024
本发明所述化合物可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明所述化合物为一种新型抗肿瘤偶联药物，该药物对癌症治疗具有显著的疗效，与上市药物10-HCPT和Crizotinib相比，疗效较好，为癌症患者尤其肺癌患者带来新的希望，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景较广。
2、本发明将10-HCPT和Crizotinib组合，并采用化学合成方法使其成为一种新的药物偶联物，为一种高活性抗肿瘤药物，采用体内外试验研究，本发明发现，与单药10-HCPT和 Crizotinib相比，该偶联化合物对非小细胞肺腺癌有显著疗效，该偶联化合物的研制为临床治疗肺癌及其他种类的癌症提供理论和试验依据。
3、本发明的偶联化合物将10-HCPT和Crizotinib组合为一个药物，一方面可以多靶点、多通路调节癌细胞的生长和增殖；另一方面该组合物在对细胞的毒副作用方面较小。
附图说明
图1为偶联化合物CH-1和CH-2对人正常肺内皮细胞BEAS-2B的毒性作用；
图2为偶联化合物CH-1对肺癌动物模型的抗肿瘤作用；
图3为偶联化合物CH-1在氘代氯仿中的核磁氢谱图；
图4为偶联化合物CH-1在氘代氯仿中的核磁碳谱图；
图5为偶联化合物CH-2在氘代氯仿中的核磁氢谱图；
图6为偶联化合物CH-2在氘代氯仿中的核磁碳谱图；
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
本发明所述的偶联化合物CH-1结构式如下式所示：
Figure BSA0000196742280000031
偶联化合物CH-1是通过以下合成路线得到的：
Figure BSA0000196742280000041
本发明特别包括偶联化合物CH-1的合成方法：
将化合物1(100mg，0.27mmol)，化合物2(226.60mg，0.41mmol)溶解于DMF(2mL)中，在0℃下加入DMAP(2.01mg，16.47μmol)，DIEA(0.11mL，0.69mmol)，然后将EDCI(10523 mg，0.55mmol)溶解于DCM(2mL)在0℃下缓慢加入，加完置于30℃下搅拌反应过夜，TLC 跟踪反应结束。用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-25∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得偶联化合物CH-1201mg，淡黄色固体，产率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.65(s，1H)， 7.59(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz， 1H)，6.83(s，1H)，6.03-6.02(m，1H)，5.72(d，J＝16.4Hz，1H)，5.29(d，J＝16.4Hz，1H)，5.25(s， 2H)，5.03(s，2H)，4.74(d，J＝14.0Hz，1H)，4.36-4.31(m，1H)，4.06(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74(t， J＝6.4Hz，1H)，3.27(t，J＝12.0Hz，1H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.82(m，3H)，2.26-2.16 (m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.0，171.8，169.5，157.7，152.5，150.4，149.9，149.1，147.0，146.3， 140.1，140.0，137.0，136.1，134.8，131.3，130.7，129.2，129.1，129.1，128.6，126.2，122.9，122.2(d，J ＝19Hz)，120.2，119.0，118.9，118.8，117.0，116.8，115.2，98.2，72.9，68.1，66.4，59.0，50.2，44.4， 41.1，32.9，31.8，29.8，28.2，25.7，19.0，8.0.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd forC45H41N7O8FCl2 896.2372；Found 896.2356.
本发明所述的偶联化合物CH-2结构式如下式所示：
Figure BSA0000196742280000042
偶联化合物CH-2是通过以下合成路线得到的：
Figure BSA0000196742280000051
本发明特别包括偶联化合物CH-2的合成方法：
将化合物3(150mg，0.28mmol)，化合物4(102.07mg，0.23mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)，无水DCM(1.5mL)的混合溶液中，将反应体系置于30℃下搅拌，TLC跟踪反应直至反应结束。用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂二氯甲烷∶甲醇＝50∶1-30∶1，200-300目硅胶柱层析纯化，得偶联化合物CH-2 173mg，淡黄色固体，产率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)， 7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31 (dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝1.2Hz，1H)，6.08(q，J＝6.8Hz，1H)， 5.74(d，J＝16.4Hz，1H)，5.32-5.28(m，1H)，5.29(s，2H)，4.85(s，2H)，4.53-4.34(m，3H)，329 (t，J＝12.8Hz，1H)，3.13(t，J＝12.8Hz，1H)，2.31-2.26(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，1.93-1.87 (m，2H)，1.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.0， 157.7，153.2，152.4，150.4，150.4，149.2，146.8，146.2，140.0，137.0，136.2，135.5，131.2，130.7， 129.2，129.1，129.0，128.6，126.3，123.0，122.1(d，J＝19Hz)，120.3，118.9，118.9，118.7，117.0， 116.7，115.0，98.2，72.9，72.90，72.6，66.4，58.8，50.1，49.6，43.8，43.4，32.5，32.1，31.8，27.1，19.0， 8.0.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd for C42H37N7O7FCl2 840.2110；Found 840.2128.
具体地，本发明中所用生物材料、药品和实验方法如下：
所用的肿瘤细胞株包括H460(大细胞肺癌)、H1975(肺腺癌细胞)、HCC827(肺腺癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)、HT29(结肠癌细胞)、SW480(结肠癌细胞)、MDA-MB-231 (乳腺癌细胞)、MCF7(乳腺癌细胞)、HepG2(肝癌细胞)和SK-OV-3(卵巢癌细胞)。
所用的药品10-HCPT和Crizotinib标准品。
MTT检测药物的细胞毒作用。将细胞用胰酶消化后，用血球计数板进行计数，调整细胞密度为5×104cell/mL，接种于96孔板上，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h，分别加入不同浓度梯度化合物，孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液，继续孵育4h，每孔加入DMSO，10min后用酶标仪测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞抑制率(％)＝[1-(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)]×100％。
根据MTT结果，计算IC50值，IC50：又称半数有效抑制浓度，即细胞存活率为一半时的药物浓度。
实施例1
偶联化合物CH-1和CH-2对肿瘤细胞的细胞毒作用
采用MTT实验研究偶联化合物CH-1和CH-2的体外细胞毒作用，选择了10种不同的肿瘤细胞系，包括H460(大细胞肺癌)、H1975(肺腺癌细胞)、HCC827(肺腺癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)、HT29(结肠癌细胞)、SW480(结肠癌细胞)、MDA-MB-231(乳腺癌细胞)、 MCF7(乳腺癌细胞)、HepG2(肝癌细胞)和SK-OV-3(卵巢癌细胞)，并与上市药物10-HCPT、Crizotinib以及两药联合对比，计算10-HCPT、Crizotinib、10-HCPT+Crizotinib联合组、CH-1 与CH-2单体作用于肿瘤细胞中的半数抑制浓度(IC50)(表1)。结果表明，偶联化合物CH-1 对H460、H1975、HCC827、HCT116、SW480、MDA-MB-231、HepG2细胞呈现很强的细胞毒作用，IC50值在1μM左右，并且对于H1975细胞和HepG2细胞的作用强于10-HCPT和 Crizotinib；偶联化合物CH-2对H460、H1975、HCC827和HepG2具有抑制作用；偶联化合物CH-1的细胞毒作用强于CH-2；同时实验表明，偶联化合物CH-1对H1975、HCC827、 HCT116、SW480、MDA-MB-231、HepG2细胞的细胞毒作用强于10-HCPT+Crizotinib联合组。
表1 10-HCPT、Crizotinib、CH-1与CH-2的IC50值
Figure BSA0000196742280000061
实施例2
偶联化合物CH-1和CH-2对人正常细胞的作用
为了研究化合物是否对正常细胞具有毒副作用，选择人正常的肺内皮细胞BEAS-2B做研究对象，化合物浓度0-16μM，结果见附图1发现偶联化合物CH-1和CH-2对BEAS-2B细胞的抑制率低于20％，表明这两个化合物对正常细胞的毒性较小。
实施例3
偶联化合物CH-1对BALB/C裸鼠皮下异种移植瘤模型中肺癌生长的抑制作用
基于体外细胞毒实验结果，选择H1975细胞构建裸鼠皮下异种移植瘤模型，研究偶联化合物CH-1对动物模型的抗肿瘤作用。偶联化合物CH-1腹腔注射，给药剂量5mg/kg，实验结果见附图2。模型组肿瘤体重为1.18g，CH-1给药组肿瘤体重为0.67g，给药组抑制率达到43.52％，结果表明偶联化合物CH-1具有很强的抗肿瘤作用。

Claims (6)

1.一类10-HCPT和Crizotinib两种药物的组合物，其特征在于：所述组合物的结构通式如下：
Figure FSA0000196742270000011
2.一种制备权利要求1所述的10-HCPT和Crizotinib两种药物组合物的化学合成方法，其特征在于：所述组合物CH-1的化学合成反应如下：
Figure FSA0000196742270000012
3.一种制备权利要求1所述的10-HCPT和Crizotinib两种药物组合物的化学合成方法，其特征在于：所述组合物CH-2的化学合成反应如下：
Figure FSA0000196742270000013
4.权利要求1所述的10-HCPT和Crizotinib两种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其在作为治疗非小细胞肺腺癌药物方面中的应用。
5.根据权利要求4所述的10-HCPT和Crizotinib两种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：它可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。
6.根据权利要求4所述的10-HCPT和Crizotinib两种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
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