CN110872268B - 异香豆素类衍生物及其制备方法和药用用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及通式(I)的异香豆素类化合物及其在药学上可接受的盐、其制备方法和其药用用途，尤其是在制备治疗与单胺氧化酶相关疾病药物中的用途。本发明的异香豆素类化合物经试验显示：具有较好的单胺氧化酶A(MAO‑A)抑制活性及选择性，可进一步制备治疗与单胺氧化酶A(MAO‑A)相关神经系统疾病的药物，用于治疗抑郁症等相关疾病。

Description

异香豆素类衍生物及其制备方法和药用用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及异香豆素类化合物及其在药学上可接受的盐、其制备方法和其药用用途，尤其是在制备治疗与单胺氧化酶相关疾病药物中的用途。
背景技术
现有技术公开了抑郁症(Depression)是一种慢性、反复发作并可能危及生命健康的精神疾病，影响全球20％的人口(Nat.Med.2001,7,541–547；Neuron.2002,34,13–25)。根据世界卫生组织(WHO)的调查显示，抑郁症是造成世界范围内发病率和死亡率的十大原因之一。另据俄罗斯《共青团真理报》网站报道(https://www.kp.ru/daily/26157.5/3045401/)，抑郁症在全球范围内是常见的疾病，世界范围内抑郁症的发病形势非常严峻。研究显示，抑郁症既有原发性、内因性重症抑郁症，也有继发性、间发性或反应性抑郁症，既有单相抑郁症，也有双相的躁狂抑郁症等。抑郁症的主要表现是持续性地悲观、伤感、情绪易激惹、自责、无助感等，严重者会产生自杀观念和行为，常出现焦虑不安表现和植物神经及躯体症状的表现。抑郁症具有以下的一些危害：危害心理社会功能，可显著影响个体身心健康；危害社会功能；加重家庭负担；增加自杀风险率等。
迄今为止，抑郁症病因与发病机制尚不明确，也无明显的体征及指标异常。有研究认为抑郁症是生物、心理、社会，这三种因素相互作用的结果；抑郁症的相关假说中公认的假说是：
(1)遗传因素：大样本人群遗传流行病学调查显示，与抑郁症患病者血缘关系愈近，患病概率越高；一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾病的一般规律相符；
(2)生化因素：儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)及多巴胺(DA)的浓度下降有关；
(3)心理-社会因素：各种重大生活事件突然发生，或长期持续存在会引起强烈或者(和)持久的不愉快的情感体验，导致抑郁症的产生。
单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是以一个黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶(flavinadeninedinucleotide,FAD)通过共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上的蛋白质，MAO催化一系列单胺化合物(5-羟色胺、组胺、儿茶酚胺、多巴胺、肾上腺素1–3和去甲肾上腺素)的氧化脱氨过程，反应产生过氧化氢、相应的醛和氨(在伯胺的情况下)或一系列取代的胺(仲胺)。
MAO抑制剂是最早约有50年的历史的开发的抗抑郁药物，MAO包括两种亚型，即MAO-A和MAO-B，均存在于大多数哺乳动物组织中，最初是按照它们对炔类抑制剂Clorgyline(氯吉兰)和L-deprenyl(丙炔苯丙胺；亦称Selegiline，司来吉兰)的敏感性以及它们的底物特异性而分类；通常，MAO-A被低浓度的Clorgyline抑制并催化5-HT的氧化脱氨，而MAO-B被低浓度的L-deprenyl抑制，并且能催化苄胺和2-苯乙胺(Med.Chem.2004,11,1965–1982)，多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、色胺和酪胺均能被两种形式的酶氧化脱氨；有研究显示，单胺氧化酶A抑制剂与抑郁症相关，单胺氧化酶B抑制剂与阿尔茨海默病(AD)以及帕金森综合症(PD)相关。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)分为可逆和不可逆抑制剂，又可分为选择性和非选择性抑制剂，单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药物可分为三代(浙江化工2011,42:12–18)：1)第一代是不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂；2)第二代是不可逆的选择性单胺氧化酶抑制剂，第一、二代单胺氧化酶抑制剂包括苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺等；3)第三代单胺氧化酶抑制剂是可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂，第三代单胺氧化酶抑制剂包括吗氯贝胺和托洛沙酮。由于第三代单胺氧化酶抑制剂的避免了心血管异常、奶酪效应和厌食等副作用的缺点，而且疗效更优，选择性更好，成为单胺氧化酶抗抑郁药物研发领域的研究热点。尽管近年来对抑郁症的治疗有所进步，但仍有许多患者不能得到有效的治疗，其中一个重要的原因是药物对患者的疗效不显著及不良反应的发生，如：药物的作用机制单一、不良反应明显等缺点，为了克服这些弊端(中国医院药学志2018:1–6)，需要迫切深入研究抑郁的发病机制，进一步开发高效低毒的新型抗抑郁药物。
众所周知，天然产物是创新药物的重要源泉。天然产物具有多样性和复杂性结构，多含立体化学中心，氮和卤素含量低(药学学报.2012,47:144–157)。活性天然产物一般毒性较低，具有独特的生物相容性、新颖的结构骨架以及广泛的药理活性，是良好的先导物，时至今日依然是药物发现的一种重要手段(Nat.Chem.2016,8:531–541；中国天然药物.2005,7；中草药.2010,41:1583–1589)。
乌灵菌[Xylaria nigripes(Kl.)Sacc.]也称作乌灵参，是黑柄炭角菌的菌核，真菌门(Eumycota)，子囊菌亚(Ascomycotina)，炭角菌科(Xylariaceae)，炭角菌属(Xylaria)。它是一味名贵的传统药食两用中药材，主治失眠，心悸，衄血，吐血，烫伤，高血压病，其养生功效明显优于其他菌类产品(菌物研究.2009,7:59–62)。许多文献研究表明乌灵参发酵的干燥菌丝体(即乌灵菌粉)具有抗抑郁的药理活性(中国中西医结合杂志.2007,27:640–642；环球中医药.2010,2:150–152；中国新药杂志.2007,16:857–860)。目前已经将乌灵菌粉开发成中药I类新药(乌灵胶囊)，功能主治：补肾健脑、养心安神，适用于神经衰弱引起的心肾不交证，症见失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、脉细或沉无力等，并且正在进行针对脑卒中后抑郁障碍(post-stroke depression，PSD)、焦虑症与抑郁症等的适应症的临床研究。
基于现有技术的研究基础和现状，本申请的发明人拟提供具有单胺氧化酶抑制活性的新型异香豆素类化合物、其在药学上可接受的盐、其制备方法和其用于制备治疗与单胺氧化酶相关疾病的药物中的用途。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的研究基础和现状以及为克服现有技术的不足，提供具有单胺氧化酶抑制活性的新型异香豆素类化合物、其在药学上可接受的盐、其制备方法和其用于制备治疗与单胺氧化酶相关疾病的药物中的用途。
本发明基于(R)-5-甲基蜂蜜曲霉素的结构，提供一类如通式(I)所示、具有单胺氧化酶抑制活性的新型异香豆素类化合物、其在药学上可接受的盐，
其中：
R1选自氢，C1-C2的烷基；
R2选自氢，C1-C2的烷基；
R3选自氢，C1-C2的烷基，卤素；
R4选自氢，C1-C4的烷基，卤素，R1CONH，R1R2N，CONHR1，吗啉基，N-甲基哌嗪，丙烯酰胺基，2-吗啉乙氨基，羧基，氰基，硝基，芳基或含杂原子的芳基(Ar)；所述芳基是指苯环上含有各种取代基如：三氟甲基，甲基，氨基，羟基或硝基；所述含杂原子的芳基是指芳基上含有一个或多个氮的杂原子；
R5选自羟基，甲氧基；
3，4位是双键或单键，当其为单键时，3位具有R或S构型；
或其在医药上可接受的盐。
本发明所述的化合物不包括以下化合物：
本发明的代表化合物包括，但不限于以下化合物：
表1
本发明中的通式(I)所示化合物的盐可以是其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为化合物脱质子后与选自以下离子形成的盐：钾盐、钠盐、锂盐、铍盐、镁盐、钙盐、铝盐或铁盐。
本发明所述文中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：
Ac:Acetyl；
Dba:Dibenzylideneacetone；
Dppf:1,1'-bis(diphenyphosphino)ferrocen；
Dppe:1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane；
Dppp:1,3-Bis(diphenylphosphino)propane；
Dppb:1,4-Bis(diphenylphosphino)butane；
DIPEA:Diisopropylethyamine；
DME:1,2-Ethanedioldimethylether；
DMAP:4-Dimethylamino pyridine；
DMF:N,N-Dimethylformamide；
DMSO:Dimethylsulfoxide；
DMPU:1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；
EA:Ethyl Acetate；
EDCI:Dimethylaminopropyl-N-enthylcarbodiimide hydrochloride；
HATU:2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorophosphate；
HOAT:1-Hydroxy-7-azabenzotriazole；
HOBT:1-Hydroxybenzotriazole；
LDA:Lithium diisopropylamide；
MAP:2'-(diphenylphosphanyl)-N,N-dimethyl-[1,1'-binaphthalen]-2-amine；
MOP:(2'-methoxy-[1,1'-binaphthalen]-2-yl)diphenylphosphane；
MeCN:Acetonitrile；
O-tolyl:tri-o-tolyl；
PCy3:tricyclohexyl-phosphin；
Py:Pyridine；
S-Phos:2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl；
t-Bu:Tri-tert-butyl
Tol:Toluene；
X-Phos:2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl。
另一方面，本发明提供了式(I)异香豆素类化合物其制备方法。
本发明合成通式(I)化合物的合成路线和方法如下所述：
1)合成路线一：
第一步：
化合物1先与酰化试剂反应，反应若干小时，生成相应的苯甲酰氯，然后与t-BuNH2反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物2。所述酰化试剂为草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物1的1.5-20.0倍，所述t-BuNH2用量(摩尔当量)是化合物1的1.5-20.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-10-100℃。
第二步：
化合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与(2R)-取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成相应立体构型的化合物(2R)-3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及(2R)-取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
或者化合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与(2S)-取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成相应立体构型的化合物(2S)-3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及(2S)-取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
或者化合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)，正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与非手性的取代或未取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成非手性的化合物3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及取代或不取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
第三步：
化合物3与对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物4。对甲苯磺酸一水合物的用量(摩尔当量)是化合物3的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
第四步：
化合物4与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成含酚羟基的化合物5(R5为OH)。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物4的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
生成的含酚羟基的化合物5(R5为OH)，可进一步和卤代烃或酰氯反应制备R5选自C1-C10的烷氧基或C1-C10的酯氧基的化合物5。
2)合成路线二：
第一步：
化合物6与亚硝酸钠、盐酸、碘化钾，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物7。亚硝酸钠、盐酸、碘化钾的用量(摩尔当量)均是化合物6的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为水、丙酮、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
第二步：
化合物7与碳酸铯、碘化亚铜、1,3-取代的丙二酮，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物8。碳酸铯、碘化亚铜、1,3-取代的丙二酮的用量(摩尔当量)均是化合物7的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
第三步：
化合物8与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成含羟基的化合物9(R5为OH)。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物8的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
生成的含酚羟基的化合物9(R5为OH)，可按照路线一第四步，进一步和卤代烃或酰氯反应制备其衍生物。
3)合成路线三：
第一步：
化合物10与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物11(R＝o-I；o,p-2I；p-I)。N-碘代丁二酰亚胺的用量(摩尔当量)是化合物10的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
第二步：
化合物11(如R＝p-I)与烷基或芳基锌试剂，在催化剂存在下、在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物12。所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物11的0.01-10.0倍，有机锌试剂的用量(摩尔当量)是化合物11的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
生成的化合物12(R5不为OH时)，可按照路线一第四步，进一步制备其衍生物。
4)合成路线四：
第一步：
化合物5与1,1-二氯甲基甲醚，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物13。1,1-二氯甲基甲醚的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-20-50℃。
第二步：
化合物13与还原剂，在钯碳存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为羟甲基)。所述还原剂为氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，所述还原剂的用量(摩尔当量)是化合物13的5.0-20.0倍，钯碳的用量(摩尔当量)是化合物13的0.01-10.0倍，所述反应体系溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-20-100℃。
化合物13先与芳胺、对甲苯磺酸反应，然后用还原剂，在合适溶剂和反应温度条件下，还原反应若干小时，生成化合物14(R5为芳氨基)。所述还原剂为氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，所述对甲苯磺酸的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，所述对甲氧基苯胺的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，所述还原剂的用量(摩尔当量)是化合物13的5.0-20.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-20-100℃。
化合物13与盐酸羟胺、FeCl3，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为氰基)。所述盐酸羟胺的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，所述FeCl3的用量(摩尔当量)是化合物13的0.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-20-100℃。
化合物13与亚氯酸钠、磷酸二氢钠，用氧化剂在合适溶剂和反应温度条件下，氧化反应若干小时，生成化合物14(R5为羧基，即CO2H)。所述氧化剂为氧气、双氧水、高锰酸钾、三氧化铬，所述亚氯酸钠的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，所述磷酸二氢钠的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，所述氧化剂的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-20-100℃。
当生成的化合物14(R6不为OH)时，可按照路线一第四步，进一步脱酚羟基保护基，裸露出含游离羟基的化合物14(R6为OH)，再烷基化或酰化，制备其衍生物。
5)合成路线五：
第一步：
化合物5与四氟化硼亚硝酰，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物15。所述四氟化硼亚硝酰的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
第二步：
化合物15与钯碳(Pd/C)，在还原剂存在的条件下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物16。所述还原剂为氢气/钯碳催化剂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，所述还原剂的用量(摩尔当量)是化合物15的1.0-10.0倍，所述钯碳的用量(摩尔当量)是化合物15的0.01-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
第三步：
化合物16分别与各种酰氯，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物17(R5为酰胺基)。所述酰氯的用量(摩尔当量)是化合物16的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
化合物16与碱，在烷基化试剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物17(R5为N,N-二烷基氨基)。所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷，所述碱的用量(摩尔当量)是化合物16的1.0-10.0倍，所述甲基化试剂的用量(摩尔当量)是化合物16的2.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
当生成的化合物17结构中R6不为OH时，可按照路线一第四步，进一步脱去酚羟基保护基后(即R6变为OH)再进一步烷基化或酰化，制备其衍生物。
6)合成路线六：
第一步：
化合物14与各种胺，在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，酰胺化反应若干小时，生成化合物18(R为烷氨基)。所述活化剂是指HOBT、HOAT、DMAP或者不用活化剂，其用量(摩尔当量)是化合物14的0.0-5.0倍；所述缩合剂是指DCC、EDC、EDCI，其用量(摩尔当量)是化合物14的0.1-5.0倍，所述二乙胺盐酸盐的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
第二步：
化合物18(R6为烷氧基)与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物19(R6为羟基)。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物18的1.5-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃。
当生成的化合物19结构中R6为OH时，可按照路线一第四步，通过烷基化或酰化反应，制备其衍生物。
7)合成路线七：
化合物14(R6为非烷氧基)先与酰化试剂反应若干小时生成酰氯，后与有机胺，在合适溶剂和反应温度条件下，酰胺化反应若干小时，生成化合物20(R为烷氨基)。所述酰化试剂是指草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍；所述有机胺的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-50-100℃。
当生成的化合物14结构中R6为OH时，可按照路线一第四步，通过烷基化或酰化反应，制备其衍生物。
8)合成路线八：
第一步：
化合物5与二氯化砜，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物21(R5＝Cl)。二氯化砜的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
或者化合物5分别与N-卤代丁二酰亚胺(NXS,X:Cl,Br,I)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物21(R5:Cl,Br或I)。N-卤代丁二酰亚胺的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
第二步：
化合物21(R5为碘取代)与烷基锌试剂，在催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物22(R5为烷基)。所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，烷基锌试剂的用量(摩尔当量)是化合物22的2.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃。
当生成的化合物22结构中R6不为OH时，可按照路线一第四步，进一步脱去酚羟基保护基后(即R6变为OH)再进一步通过烷基化或酰化反应，制备其衍生物。
9)合成路线九：
第一步：
化合物21与芳基硼酸、杂芳基锡或者烯丙基锡试剂，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23(R5为芳基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物21的1.5-10.0摩尔当量；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍；芳基硼酸或杂芳基锡试剂的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃。
第二步：
化合物23(R5:烷氧基)与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物24(R5:羟基)。三溴化硼的用量(摩尔当量)是23的1.5-10.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为-80-50℃
生成的含硝基化合物24(R5为3-硝基苯基)，可进一步将硝基还原成胺，制备成3-氨基苯基衍生物。
10)合成路线十：
化合物21与芳基硼酸或芳基硼酸酯或杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(如R5为2-吡啶基，R1为甲基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)为化合物21的0.01-5.0倍，所述添加剂为氯化亚铜、碘化亚铜，其用量(摩尔当量)为化合物21的0.01-5.0倍，芳基硼酸或芳基硼酸酯或杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，所述反应温度为0-200℃。
本发明中的通式(I)所示化合物的盐可以是其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为化合物脱质子后与选自以下离子形成的盐：钾盐、钠盐、锂盐、铍盐、镁盐、钙盐、铝盐或铁盐。
更具体的，本发明的实施例中合成通式(I)化合物采用下述合成路线(A–J)：
其中，
A)
第一步：
化合物1先与酰化试剂反应，反应若干小时，生成中间体2-甲氧基-5-甲基苯甲酰氯，然后与t-BuNH2反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物2。所述酰化试剂为草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物1的1.5-20.0倍，优选的是二氯亚砜，其用量是2.0-10.0倍，所述t-BuNH2所述用量(摩尔当量)是化合物1的1.5-20.0倍，优选的用量是2.0-5.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-10-100℃，优选的是-10-60℃；
第二步：
合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与(2R)-取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物(2R)-3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及(2R)-取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，优选的是四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)的量是2.0-6.0倍，优选的是(2R)-甲基环氧乙烷、(2R)-乙基环氧乙烷，其用量是1.5-7.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃；
合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与(2S)-取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物(2S)-3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及(2S)-取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，优选的是四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)的量是2.0-6.0倍，优选的是(2S)-甲基环氧乙烷，其用量是1.5-7.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃,优选的是-80-30℃；
化合物2先与四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)反应，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，然后与取代或不取代的环氧乙烷在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物3，四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)及取代或不取代的环氧乙烷的用量(摩尔当量)是化合物2的1.5-10.0倍，优选的是四甲基乙二胺(TMEDA)、正丁基锂(n-BuLi)的量是2.0-6.0倍，优选的环氧乙烷、2,2-二甲基环氧乙烷，其用量是1.5-7.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃；
第三步：
化合物3与对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物4。对甲苯磺酸一水合物的用量(摩尔当量)是化合物3的1.5-10.0倍，优选的是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是甲苯、1,4-二氧六环；所述反应温度为0-200℃,优选的是80-180℃；
第四步：
化合物4与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物5(ee％为98％)。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物4的1.5-10.0倍，优选的是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃。
B)
第一步：
化合物6与亚硝酸钠、盐酸、碘化钾，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物7。亚硝酸钠、盐酸、碘化钾的用量(摩尔当量)是化合物6的1.0-10.0倍，有选的是1.0-7.0倍；所述反应体系溶剂为水、丙酮、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是0-30℃；
第二步：
化合物7与碳酸铯、碘化亚铜、1,3取代丙二酮，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物8。碳酸铯、碘化亚铜、1,3取代丙二酮的用量(摩尔当量)是化合物7的1.0-10.0倍，优选的是碳酸铯、碘化亚铜的用量是0.05-5.0倍，优选的是2.4-戊二酮，其用量是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-150℃；
第三步：
化合物8与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物9。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物8的1.5-10.0倍，优选的是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃。
C)
第一步：
化合物10与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物11(R＝o-I；o,p-2I；p-I)。N-碘代丁二酰亚胺的用量(摩尔当量)是化合物10的1.5-10.0倍，优选的是1.5-50倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈；所述反应温度为0-200℃，优选的是0-100℃；
第二步：
化合物11(R＝p-I)与有机锌试剂在催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物12。所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物11的0.01-10.0倍，优选的是Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2，用量是0.01-5.0倍；有机锌试剂的用量(摩尔当量)是化合物11的1.5-10.0倍，优选的是二乙基锌，其用量是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-150℃。
D)
第一步：
化合物5与1,1-二氯甲基甲醚、四氯化钛，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物13。1,1-二氯甲基甲醚的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是2.0-6.0倍；四氯化钛的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是2.0-6.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为-20-50℃，优选的是-20-30℃；
第二步：
化合物13与还原剂，在钯碳存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为羟甲基)。所述还原剂为氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其用量(摩尔当量)是化合物13的5.0-20.0倍，优选的是氢气，其用量是5.0-10.0倍；钯碳的用量(摩尔当量)是化合物13的0.01-10.0倍，优选的是0.01-5.0倍；所述反应体系溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是乙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为-20-100℃，优选的是0-70℃；
化合物13先与对甲氧基苯胺、对甲苯磺酸，后在还原剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为4-甲氧基苯基氨基)。所述还原剂为氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其用量(摩尔当量)是化合物13的5.0-20.0倍，优选的是三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其用量是5.0-10.0倍；所述对甲苯磺酸的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述对甲氧基苯胺的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合溶剂；所述反应温度为-20-100℃，优选的是0-80℃；
化合物13与盐酸羟胺、FeCl3，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为氰基)。所述盐酸羟胺的用量(摩尔当量)是化合物13的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述FeCl3的用量(摩尔当量)是化合物13的0.5-10.0倍，优选的是0.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为-20-100℃，优选的是-20-0℃；
化合物13与亚氯酸钠、磷酸二氢钠，在氧化剂存在下在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物14(R5为羧基)。所述氧化剂为氧气、双氧水、高锰酸钾、三氧化铬，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是双氧水，其用量是1.0-5.0倍；所述亚氯酸钠的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述磷酸二氢钠的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是2.0-8.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是四氢呋喃、水、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为-20-100℃，优选的是0-80℃。
E)
第一步：
化合物5与四氟化硼亚硝酰，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物15。所述四氟化硼亚硝酰的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是-50-50℃；
第二步：
化合物15与钯碳(Pd/C)，在还原剂存在的条件下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物16。所述还原剂为氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其用量(摩尔当量)是化合物15的1.0-10.0倍，优选的是氢气，其用量是2.0-10.0倍；所述钯碳的用量(摩尔当量)是化合物15的0.01-10.0倍，优选的是0.01-5.0倍；所述反应体系溶剂为乙醇、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是乙醇、二氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
第三步：
化合物16与丙烯酰氯，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物17(R5为丙烯酰胺)。所述丙烯酰氯的用量(摩尔当量)是化合物16的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
化合物16与碱，在甲基化试剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物17(R5为二甲氨基)。所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物16的1.0-10.0倍，优选的是氢氧化钾、氢氧化钠，其用量是2.0-8.0倍；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷，其用量(摩尔当量)是化合物16的2.0-10.0倍，优选的是碘甲烷、二甲基亚砜，其用量是2.0-8.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是水、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃。
F)
第一步：
化合物14与二乙胺盐酸盐，在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物18(R为二乙基氨基)。所述活化剂是指HOBT、HOAT、DMAP或者不用活化剂，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-5.0倍，优选的是DMAP，其用量是2.0-5.0倍；所述缩合剂是指DCC、EDC、EDCI，其用量是1.0-5.0倍，优选的是EDCI，其用量是1.0-2.0倍；所述二乙胺盐酸盐的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
化合物14与N-(2-氨基乙基)吗啉，在活化剂以及缩合剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物18(R为2-吗啉乙氨基)。所述活化剂是指HOBT、HOAT、DMAP或者不用活化剂，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-5.0倍，优选的是DMAP，其用量是2.0-5.0倍；所述缩合剂是指DCC、EDC、EDCI，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-5.0倍，优选的是EDCI，其用量是1.0-2.0倍；所述N-(2-氨基乙基)吗啉的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
第二步：
化合物18与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物19。三溴化硼的用量(摩尔当量)是化合物18的1.5-10.0倍，优选的是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃。G)
第一步：
化合物14先与酰化试剂反应若干小时生成酰氯，后与N-甲基哌嗪，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物20(R为N-甲基哌嗪基)。所述酰化试剂是指草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是二氯亚砜，其用量是3.0-10.0倍；所述N-甲基哌嗪的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
化合物14先与酰化试剂反应若干小时生成酰氯，后与二甲胺盐酸盐，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物20(R为二甲基氨基)。所述酰化试剂是指草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是二氯亚砜，其用量是3.0-10.0倍；所述二甲胺盐酸盐的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃；
化合物14先与酰化试剂反应若干小时生成酰氯，后与吗啉，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物20(R为吗啉基)。所述酰化试剂是指草酰氯、二氯亚砜，其用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是二氯亚砜，其用量是3.0-10.0倍；所述吗啉的用量(摩尔当量)是化合物14的1.0-10.0倍，优选的是1.0-5.0倍；所述反应体系溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、水、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-50-100℃，优选的是0-80℃。
H)
第一步：
化合物5与二氯化砜，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物21(R5为氯取代)。二氯化砜的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是2.0-8.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈；所述反应温度为0-200℃，优选的是0-100℃；
化合物5与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物21(R5为溴取代)。N-溴代丁二酰亚胺的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是2.0-8.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈；所述反应温度为0-200℃，优选的是0-100℃；
化合物5与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物21(R5为碘取代)。N-碘代丁二酰亚胺的用量(摩尔当量)是化合物5的1.0-10.0倍，优选的是2.0-8.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈；所述反应温度为0-200℃，优选的是0-100℃；
第二步：
化合物21(R5为碘取代)与烷基锌试剂，在催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物22。所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物22的0.01-10.0倍，优选的Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4，其用量是0.01-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃。
I)
第一步：
化合物21与苯硼酸，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23(R5为苯基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，其用量是1.5-5.0倍；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2，其用量是0.01-3.0倍；苯硼酸的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-三氟甲基苯硼酸或硼酸酯，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23[R5为(4-三氟甲基)苯基]。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-5.0倍；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-3.0倍；4-三氟甲基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-氨基苯硼酸或硼酸酯，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23[R5为(4-氨基)苯基]。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-5.0倍；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-3.0倍；4-氨基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-羟基苯硼酸或硼酸酯，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23[R5为(4-羟基)苯基]。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；4-羟基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-甲基苯硼酸或硼酸酯，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23[R5为(4-甲基)苯基]。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠，其用量是1.5-5.0摩尔当量；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；4-甲基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与3-硝基苯硼酸或硼酸酯，在碱和催化剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23[R5为(3-硝基)苯基]。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；3-硝基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、水、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-三正丁基锡基吡啶，在催化剂和添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物23(R5为4-吡啶基)。所述催化剂为所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(dba)2，其用量(摩尔当量)是化合物23的0.01-10.0倍，优选的是Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；所述添加剂为氯化亚铜、碘化亚铜、氟化铯、氟化钾、氟化钠或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)为化合物23的0.01-5.0倍，优选的是氯化亚铜、碘化亚铜、氟化铯或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；4-三正丁基锡基吡啶的用量(摩尔当量)是化合物23的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0摩尔当量；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲苯或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
第二步：
化合物23与三溴化硼(BBr3)，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物24。三溴化硼的用量(摩尔当量)是23的1.5-10.0倍，优选的是1.5-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷；所述反应温度为-80-50℃，优选的是-80-30℃。
生成的含硝基的化合物24(R5为3-硝基苯基)，可进一步还原制备R5选自3-氨基苯基的化合物24。
J)
第一步：
化合物21与5-嘧啶硼酸，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(R5为2-吡啶基，R1为甲基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量是1.5-5.0倍；所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(OAc)2或PdCl2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍；所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)是化合物21的0-5.0倍，优选的是Dppf、S-Phos、X-Phos或Dppe，其用量(摩尔当量)是0.01-5.0倍；所述添加剂为氯化亚铜、碘化亚铜，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是氯化亚铜，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；5-嘧啶硼酸的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是0.01-5.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与5-嘧啶硼酸，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(R5为5-嘧啶基，R1为甲基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是Pd(OAc)2或PdCl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)是化合物21的0-5.0倍，优选的是Dppf、S-Phos、X-Phos或Dppe，其用量(摩尔当量)是0.01-5.0倍；所述添加剂为氯化亚铜或碘化亚铜，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是氯化亚铜，其用量是0.01-3.0倍；5-嘧啶硼酸的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与4-氨基苯硼酸或硼酸酯，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(R5为4-氨基苯基，R1为乙基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-10.0倍，优选的是Pd(OAc)2或PdCl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是Dppf、S-Phos、X-Phos或Dppe，其用量(摩尔当量)是0.01-5.0倍；所述添加剂为氯化亚铜或碘化亚铜，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，4-氨基苯硼酸或硼酸酯的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与3-嘧啶硼酸，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(R5为3-嘧啶基，R1为乙基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.5-10.0倍，所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是Pd(OAc)2或PdCl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，所述添加剂为氯化亚铜或碘化亚铜，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是氯化亚铜，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；3-嘧啶硼酸的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃；
化合物21与2-嘧啶硼酸，在碱、催化剂前驱体、配体及添加剂存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，采用微波反应或不采用，反应若干小时，生成化合物25(R5为2-嘧啶基，R1为乙基)。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉或它们的任意组合，其用量是化合物21的1.5-10.0摩尔当量，优选的是碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，其用量(摩尔当量)是1.5-5.0倍；所述催化剂前驱体为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3或PdI2，其用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是Pd(OAc)2或PdCl2，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；所述配体为PPh3、PCy3、P(o-tolyl)、P(t-Bu)3、Dppf、MAP、MOP、S-Phos、X-Phos、Dppe、Dppp或Dppb，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是Dppf、S-Phos、X-Phos或Dppe，其用量(摩尔当量)是0.01-5.0倍；所述添加剂为氯化亚铜或碘化亚铜，其用量(摩尔当量)是化合物21的0.01-5.0倍，优选的是氯化亚铜，其用量(摩尔当量)是0.01-3.0倍；2-嘧啶硼酸的用量(摩尔当量)是化合物21的1.0-10.0倍，优选的是1.0-4.0倍；所述反应体系溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它们的混合溶剂，优选的1,4-二氧六环、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述反应温度为0-200℃，优选的是50-180℃。
进一步，本发明提供了异香豆素类衍生物及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为单胺氧化酶抑制剂的用途，尤其是制备治疗与单胺氧化酶紊乱相关疾病药物中的用途。
本发明的异香豆素类化合物经试验显示：具有较好的单胺氧化酶A(MAO-A)抑制活性及选择性，可进一步制备与单胺氧化酶A(MAO-A)相关神经系统疾病的治疗药物，用于治疗抑郁症等相关疾病。
本发明还提供通式(I)所述化合物和一种以上的辅药组成的药物成分，其中药物成分中含有通式(I)所述化合物；进一步所述，药物成分可抑制单胺氧化酶，用于与单胺氧化酶紊乱有关疾病的治疗，有关疾病选自精神性疾病，优选的是抑郁症。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明通式(I)化合物或其盐，以及用作单胺氧化酶抑制剂的医药用途。
具体实施方式
实施例1
N-(tert-butyl)-2-methoxy-5-methylbenzamide(2a)
100mL干燥的反应瓶中加入2-methoxy-5-methylbenzoic acid(1a)(3.04g,19.98mmol)，SOCl2(22.0mL,283.7mmol)和DMF(60.0μL,0.60mmol)，室温搅拌0.5h，减压蒸除SOCl2，可加入无水甲苯(10.0mL×2)共蒸馏。而后，加入无水四氢呋喃(40.0mL)和叔丁基胺(8.0mL,74.0mmol)，室温搅拌，0.5h后取样点板监测，反应完全。加入饱和NH4Cl水溶液30.0mL淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(30.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝20:1]，得到棕色液体3.90g，收率94.0％。Rf＝0.43(PE:EA＝20:1).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.11(1H,d,J＝8.2Hz),6.74–6.66(1H,m),5.85(1H,s),4.69(1H,s),3.77(3H,s),3.72(1H,s),2.86(1H,d,J＝13.9Hz),2.62–2.51(1H,m),2.26(3H,s),1.44(9H,s),1.00(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z):202.3[M+H]+,C13H19NO2.。
实施例2
(R)-N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxypropyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3a)
100mL干燥的反应瓶中加入N-(tert-butyl)-2-methoxy-5-methylbenzamide(2a)(1.0g,4.83mmol)，无水THF(20.0mL)，-78℃条件下搅拌，滴加正丁基锂(2.5M in hexane)加入四甲基乙二胺(TMEDA)(1.6mL,10.6mmol)，-78℃条件下搅拌2h，然后滴加R-(+)-环氧丙烷(406.0μL,5.8mmol)，保持-78℃条件下反应7h后，加入饱和NH4Cl水溶液30.0mL淬灭反应，减压蒸除THF，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：PE:EA＝5:1-3:1-1:1)，得到白色固体0.51g，收率40.0％。Rf＝0.39(PE:EA＝3:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.11(1H,d,J＝8.2Hz),6.69(1H,d,J＝8.2Hz),5.85(1H,s),4.69(1H,s),3.77(3H,s),3.72(1H,s),2.86(1H,d,J＝13.9Hz),2.62–2.51(1H,m),2.26(3H,s),1.44(9H,s).ESI-MS(m/z):280.2[M+H]+,C16H25NO3.。
实施例3
(R)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(4a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxypropyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3a)(614.0mg,2.32mmol)，对甲苯磺酸一水合物(662.0mg,3.48mmol)，无水甲苯(30.0mL)，加一分水器，120℃加热回流2h，冷却至室温后减压蒸除甲苯，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：PE:EA＝10:1)，得到白色固体178.0mg，收率42.0％。Rf＝0.44(PE:EA＝10:1).
白色固体.[α]D 20-234.1(c 0.2,CHCl3).m.p.:86-90℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(s,1H),3.90(s,3H),2.86(d,J＝16.3Hz,1H),2.73–2.60(m,1H),2.21(s,3H),1.48(d,J＝5.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):207.2[M+H]+,C12H15O3.。
实施例4
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(4a)(268.0mg,1.39mmol)，无水二氯甲烷(20.0mL)，-78℃条件下搅拌，然后加入三溴化硼(437.0μL,4.46mmol)，-78℃条件下反应2h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(10.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：PE:EA＝10:1)，得到白色固体178.0mg，收率96.0％。Rf＝0.23(PE:EA＝20:1).
白色固体；[α]D 20-110.8(c 0.2，CHCl3).m.p.:126–128℃.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.00(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.69(s,1H),2.95(d,J＝16.6Hz,1H),2.78–2.65(m,1H),2.20(s,4H),1.55(d,J＝6.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):193.1[M+H]+,C11H13O3.。
实施例5
(S)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5b)
方法同上。白色固体.[α]D 2095.9(c 0.2,CHCl3).m.p.:126–128℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.00(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.69(s,1H),2.95(d,J＝16.6Hz,1H),2.78–2.65(m,1H),2.20(s,4H),1.55(d,J＝6.1Hz,4H).ESI-MS(m/z):193.1[M+H]+,C11H13O3.。
实施例6
(R)-8-hydroxy-3-methylisochroman-1-one(5c)
方法同上。淡红色固体。[α]D 20-99.1(c 0.2,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.02(br s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,1H),2.92(d,J＝7.1Hz,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ169.9,162.1,139.4,136.1,117.9,116.2,108.3,76.1,34.6,20.7.ESI-MS(m/z):179.1[M+H]+,C10H11O3.。
实施例7
(S)-8-hydroxy-3-methylisochroman-1-one(5d)
方法同上。淡红色固体.[α]D 20+85.3(c 0.2,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.02(br s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,1H),2.92(d,J＝7.1Hz,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):179.1[M+H]+,C10H11O3.。
实施例8
/>
(R)-N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxybutyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3e)
100mL干燥的反应瓶中加入N-(tert-butyl)-2-methoxy-5-methylbenzamide(2a)(2.0g,9.04mmol)，无水THF(60.0mL)，-78℃条件下搅拌，滴加正丁基锂(2.5M in hexane)(18.08mL，45.20mmol)加入四甲基乙二胺(TMEDA)(4.4mL,27.10mmol)，-78℃条件下搅拌2h，然后滴加R-(+)-环氧丁烷(2.3mL,27.10mmol)，保持-78℃条件下继续反应7h，加入饱和NH4Cl水溶液30mL淬灭反应，减压蒸除THF，然后加入二氯甲烷萃取(40.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：PE:EA＝5:2]，得到白色固体0.96g，收率36.1％。Rf＝0.21(PE:EA＝5:2).
白色固体。[α]D 20-162.3(c 0.3,CHCl3).m.p.:154–156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(s,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(s,1H),2.86(dd,J＝14.0,3.0Hz,1H),2.57(dd,J＝13.9,10.7Hz,1H),2.26(s,3H),1.58(td,J＝7.6,6.0Hz,2H),1.45(s,9H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.8,154.1,136.7,131.7,129.1,128.2,109.3,70.9,55.9,52.0,37.6,31.9,28.7,18.9,9.8.ESI-MS(m/z):294.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd.for C17H28NO3:294.2064,found:294.2071,Δ＝2.3ppm.。
实施例9
(R)-3-ethyl-8-methoxy-5-methylisochroman-1-one(4e)
100mL干燥的反应瓶中加入(R)-N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxybutyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3e)(926.0mg,3.16mmol)，对甲苯磺酸一水合物(901.6mg,4.74mmol)，无水甲苯(40.0mL)，加一分水器，120℃加热回流，反应2h，降至室温减压蒸除甲苯，然后加入二氯甲烷萃取(20.0ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1-1:1]，得到白色固体536.0mg，收率77.1％。Rf＝0.19[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1].
白色固体。[α]D 20-218.9(c 0.3,CHCl3).m.p.:130–132℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.33–4.21(m,1H),3.90(s,3H),2.85(dd,J＝16.4,2.4Hz,1H),2.67(dd,J＝16.3,11.6Hz,1H),2.22(s,3H),1.94–1.81(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.5,140.1,135.6,126.1,114.1,110.4,78.4,56.1,30.9,27.8,18.43,9.5.ESI-MS(m/z):294.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd.for C13H17O3:221.1172found:221.1176,Δ＝1.5ppm.。
实施例10
(R)-3-ethyl-8-hydroxy-5-methylisochroman-1-one(5e)
实验步骤同上。收率85.0％。Rf＝0.32[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝20:1].
白色固体。[α]D 20-87.9(c 0.2,CHCl3).m.p.:83–85℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.52–4.41(m,1H),2.92(dd,J＝16.6,3.3Hz,1H),2.73(dd,J＝16.6,11.7Hz,1H),2.19(s,3H),1.98–1.86(m,1H),1.86–1.75(m,1H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.5,137.8,137.1,124.9,115.6,108.3,80.2,29.7,28.0,18.1,9.3.ESI-MS(m/z):207.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C12H15O3:207.1016found:207.1017,Δ＝0.5ppm.。
实施例11
N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3f)
100mL干燥的反应瓶中加入N-(tert-butyl)-2-methoxy-5-methylbenzamide(2a)(1.0g,4.52mmol)，无水THF 50.0mL，-78℃条件下搅拌，滴加正丁基锂(2.5M in hexane)(9.0mL,22.61mmol)加入四甲基乙二胺(TMEDA)(2.2mL,13.57mmol)，-78℃条件下搅拌2h，然后滴加环氧丙烷(0.68mL,13.57mmol)，保持-78℃条件下继续反应7h，加入饱和NH4Cl水溶液30.0mL淬灭反应，减压蒸除THF，然后加入二氯甲烷萃取(40.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1-3:1]，得到白色固体520.0g，收率45.0％。Rf＝0.35[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1].
白色固体。m.p.:118–120℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.80(s,1H),4.44(s,1H),3.87–3.80(m,2H),3.78(s,3H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H),1.45(s,10H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.6,154.1,136.4,131.8,129.1,128.2,109.4,60.8,56.0,52.1,33.3,28.8,18.8.ESI-MS(m/z):266.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C15H24NO3:288.1570,found:288.1559,Δ＝-3.9ppm.。
实施例12
8-methoxy-5-methylisochroman-1-one(4f)
实验步骤同上。白色固体，收率43％。Rf＝0.22[石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝3:1]
淡黄色固体。m.p.:129–131℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.39(t,J＝5.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.23(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.6,140.6,135.6,126.0,114.1,110.6,65.9,56.1,26.1,18.4.ESI-MS(m/z):193.1[M+H]+.。
实施例13
8-hydroxy-5-methylisochroman-1-one(5f)
实验步骤同上。白色固体，收率90％。Rf＝0.30[石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝20:1].
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.56(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.20(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.6,137.9,137.3,124.9,115.8,108.5,67.5,24.8,18.0.ESI-MS(m/z):179.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C10H11O3 179.0703,found:179.0700,Δ＝-1.7ppm.。
实施例14
N-(tert-butyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-methoxy-3-methylbenzamide(3g)
100mL干燥的反应瓶中加入N-(tert-butyl)-2-methoxy-5-methylbenzamide(2a)(3.0g,13.6mmol)，无水THF(60.0mL)，-78℃条件下搅拌，滴加正丁基锂(2.5M in hexane)(27.1mL,67.9mmol)加入四甲基乙二胺(TMEDA)(6.6mL,40.71mmol)，-78℃条件下搅拌2h，然后滴加二-甲基环氧丙烷(3.6mL，40.71mmol)，保持-78℃条件下继续反应7h，加入饱和NH4Cl水溶液30.0mL淬灭反应，减压蒸除THF，然后加入二氯甲烷萃取(40.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:2]，得到白色固体0.70g，收率17.7％。Rf＝0.27[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:2].
白色固体。m.p.:174–176℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(s,1H),5.36(s,1H),3.78(s,3H),2.82(s,2H),2.30(s,3H),1.44(s,9H),1.25(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,154.3,136.1,131.9,129.5,128.6,109.6,70.2,56.0,52.0,42.9,31.1,28.7,20.1.ESI-MS(m/z):294.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C17H28NO3:294.2064,found:294.2063,Δ＝-0.3ppm.。
实施例15
8-methoxy-3,3,5-trimethylisochroman-1-one(4g)
实验步骤同上。收率42.0％。Rf＝0.24[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1].
白色固体。m.p.:240–241℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.86(s,2H),2.21(s,3H),1.41(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.3,138.8,135.8,126.7,113.4,110.4,78.6,56.1,37.3,27.4,18.5.ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+,C13H16O3.。
实施例16
8-hydroxy-3,3,5-trimethylisochroman-1-one(5g)
实验步骤同上。收率94.2％。Rf＝0.28[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝20:1].
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.13(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),2.89(s,2H),2.18(s,3H),1.48(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.4,138.0,136.0,125.4,115.6,107.7,81.4,36.4,27.5,18.1.ESI-MS(m/z):207.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C12H15O3:207.1016,found:207.1014,Δ＝-0.6ppm.
实施例17
2-iodo-6-methoxybenzoic acid(7a)
100mL干燥的圆底烧瓶中加入2-amino-6-methoxybenzoic acid(6a)(2.0g,11.96mmoL)，冰水(28.0mL)，丙酮(10.0mL)，10M盐酸(7.2mL)，搅拌均匀，然后向上述溶液中加入亚硝酸钠(1.66g,24.0mmoL)和水(12.0mL)的混合溶液，7-10℃条件下反应2h，然后将碘化钾(3.98g,24.0mmoL)缓慢加入到上述混合溶液中，7-10℃条件下反应0.5h，然后升至室温继续反应6h，点板检测，反应完全，降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(50.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝1:1]得到黄褐色固体2.81g，收率84.5％。Rf＝0.24[二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝1:1].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.17(s,1H),11.35(s,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.07(s,3H).ESI-MS(m/z):278.1[M+H]+,C8H7IO3.。
实施例18
8-methoxy-3-methyl-1H-isochromen-1-one(8a)
50mL干燥的双口瓶中加入2-iodo-6-methoxybenzoic acid(7a)(1.5g,5.4mmol)，碘化亚铜(102.8mg,0.54mmoL)，碳酸铯(1.76g,5.4mmoL)，然后加入无水二甲基亚砜(10.0mL)，抽换气体三次，N2气保护，120℃条件下搅拌，然后加入2.4-戊二酮(1.1mL,10.8mmol)，120℃条件下继续反应过夜，降至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(40.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1–2.5:1]得到淡黄色固体503.0mg，收率49.0％。Rf＝0.28[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2.5:1].
淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(t,J＝8.2Hz,1H),6.86(t,J＝9.0Hz,2H),6.14(s,1H),3.97(s,3H),2.21(s,3H).ESI-MS(m/z):191.1[M+H]+,C11H10O3.。
实施例19
8-hydroxy-3-methyl-1H-isochromen-1-one(9a)
50mL干燥的反应瓶中加入8-methoxy-3-methyl-1H-isochromen-1-one(8a)(376.0mg,1.98mmol)，无水二氯甲烷(20.0mL)，-78℃条件下搅拌，然后加入三溴化硼(440.0μL,4.55mmol)，-78℃条件下反应2h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1]得到白色固体178.0mg，收率51.1％。Rf＝0.25[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1].
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.99(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.27(s,1H),2.27(s,3H).ESI-MS(m/z):177.1[M+H]+,C10H8O3.。
实施例20
100mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3-methylisochroman-1-one(10a)(1.0g,5.62mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(1.52g,6.74mmol)和无水FeCl3(92.0mg,0.56mmol)，然后加入无水乙腈30mL，于室温条件下搅拌，反应1.5h,取样点板监测，反应完全。加入五水合硫代硫酸钠饱和溶液30.0mL，减压蒸馏除去乙腈，然后加入二氯甲烷提取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1-20:1-10:1)，得到白色固体11a，1.10g，收率64.0％，白色固体11b，0.34g,收率19.5％白色固体11c，0.34g，收率19.5％。Rf1＝0.18，Rf2＝0.32，Rf3＝0.39[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝20:1].
(R)-8-hydroxy-7-iodo-3-methylisochroman-1-one(11a)
白色固体。[α]D 20-34.7(c 0.2,CHCl3).m.p.:210–212℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.81–4.66(m,1H),2.94–2.87(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ169.3,161.0,145.3,139.7,119.7,108.4,82.9,76.2,34.3,30.9,20.7.ESI-MS(m/z):304.0[M+H]+,C10H9IO3.
(R)-8-hydroxy-5,7-diiodo-3-methylisochroman-1-one(11b)
白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.1(1H,s),8.32(1H,s),4.70(1H,m),3.05(1H,d,J＝17.1Hz),2.79(2H,dd,J＝17.1,11.4Hz),1.57(3H,d,J＝6.3Hz).
(R)-8-hydroxy-5-iodo-3-methylisochroman-1-one(11c)
白色固体。[α]D 20-65.0(c 0.3,CHCl3).m.p.:144–146℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.26(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.83–4.59(m,1H),3.07(dd,J＝16.9,3.1Hz,1H),2.81(dd,J＝16.7,11.8Hz,1H),1.57(d,J＝6.3Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,145.5,142.0,118.7,110.0,84.9,75.5,40.0,20.7.ESI-MS(m/z):304.0[M+H]+,C10H9IO3.。
实施例21
(R)-5-ethyl-8-hydroxy-3-methylisochroman-1-one(12a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-5-iodo-3-methylisochroman-1-one(11c)(90.0mg,0.27mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2](5.8mg,0.08mmoL)，加入无水1,4-二氧六环(10.0mL)，反复排除体系中的氧气，氩气保护，加热到110℃回流，然后加入二乙基锌的环已烷溶液(1.0M in环已烷)(0.97mL,0.97mmol)，2.5h之后，取样监测，原料反应完全，停止加热，降至室温，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1]，得到白色固体83.0mg，收率62.6％。Rf＝0.27[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1].
白色固体。[α]D 20-67.0(c 0.2,CHCl3).m.p.:91–93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.75–4.61(m,1H),3.00(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.75(dd,J＝16.4,11.5Hz,1H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.6,136.6,136.4,131.1,116.0,108.1,75.4,31.4,25.0,20.9,14.9.ESI-MS(m/z):207.1[M+H]+,C12H15O3.。
实施例22
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carbaldehyde(13a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)(300.0mg,1.56mmol)，无水二氯甲烷(20.0mL)，-10℃条件下搅拌，然后加入TiCl4(686.0μL,6.25mmol)，1,1-二氯甲基甲醚(570.0μL,6.25mmol)，-10℃条件下过夜，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝8:1]，得到淡黄色固体294.0mg，收率85.0％。Rf＝0.25[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝8:1].
淡黄色固体。[α]D 20-137.7(c 0.2,CHCl3).m.p.:152–154℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),10.44(s,1H),7.84(s,1H),4.81–4.65(m,1H),3.00(dd,J＝17.2,3.4Hz,1H),2.77(dd,J＝17.3,11.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.3,169.7,162.8,144.8,135.6,125.6,122.6,109.5,75.3,32.3,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):221.0[M+H]+,243.0[M+Na]+HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.forC12H13O4:221.0808,found:221.0806.C12H13O4,Δ＝-1.0ppm.。
实施例23
(R)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,5-dimethylisochroman-1-one(14c)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-
carbaldehyde(13a)(300.0mg，1.36mmol)，10％的钯碳(Pd/C)(71.0mg)，加入(EtOH:EA＝1:1)混合溶剂(10mL)，反复排除体系中的氧气，插入氢气球，室温反应，3.5h之后，取样监测，原料反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1]，得到白色固体260.0mg，收率92.8％。Rf＝0.22[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1]。
白色固体。[α]D 20-89.6(c 0.3,CHCl3).m.p.:122–124℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H),7.33(s,1H),4.68(s,3H),2.94(dd,J＝16.6,2.7Hz,1H),2.71(dd,J＝16.5,11.7Hz,1H),2.52(s,1H),2.19(s,3H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.5,158.3,136.9,136.3,127.2,124.7,107.9,75.7,61.0,31.8,20.6,18.0.ESI-MS(m/z):221.1[M-H]-,HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.for C12H14O4Na:245.0764,found:245.0784,Δ＝-0.3ppm.。
实施例24
(R)-8-hydroxy-7-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)-3,5-dimethylisoChroman-1-One(14a)
50mL干燥的双口瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carbaldehyde(13a)(70.0mg,0.30mmol)，对甲苯磺酸(52.0mg,0.30mmoL)，对甲氧基苯胺(106.0μL,0.91mmoL)，3-乙酰氧基硼氢化钠(193.0mg,0.91mmoL)加入1，2-二氯乙烷(20.0mL)，排除体系中的氧气，氩气保护，室温反应3.5h，原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1]，得到棕黄色固体68.0mg，收率66.0％。Rf＝0.29[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1].
棕黄色固体。[α]D 20-77.4(c 0.3,CHCl3).m.p.:120–121℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(s,1H),7.33(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),4.74–4.60(m,1H),4.30(s,2H),3.73(s,3H),2.91(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.69(dd,J＝16.5,11.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,158.5,152.3,142.2,137.2,135.7,125.8,124.5,114.8,114.6,107.82,75.6,55.7,43.9,31.8,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):326.1[M-H]-,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C19H22NO4:328.1543,found:328.1542,Δ＝-0.4ppm.。
实施例25
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carbonitrile(14d)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carbaldehyde(13a)(140.0mg,0.64mmol)，加入盐酸羟胺(53.0mg,0.77mmol)，FeCl3(52.0mg,0.32mmol)无水DMF(4.0mL)，-10℃条件下继续搅拌过夜，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，然后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:2]，得到白色固体60.0mg，收率43.3％。Rf＝0.21[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:2].
白色固体。[α]D 20-87.8(c 0.2,CHCl3).m.p.:206–208℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),7.55(s,1H),4.82–4.65(m,1H),3.01(dd,J＝17.2,3.3Hz,1H),2.78(dd,J＝17.2,11.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.1,162.0,143.2,140.2,126.1,115.1,109.3,100.1,75.4,32.0,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):218.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C12H12NO3:218.0812,found:218.0814,Δ＝0.9ppm.。
实施例26
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carboxylic acid(14b)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carbaldehyde(13a)(100.0mg,0.46mmol)，亚氯酸钠(123.4mg,1.36mmoL)，质量分数30％的双氧水(0.14mL,1.36mmoL)，磷酸二氢钠(327.0mg,2.73mmoL)，然后加入THF:H2O＝1:1的混合溶剂(20.0mL)，室温条件下搅拌，反应2h，点板监测反应完全，加入饱和硫代硫酸钠溶液适量淬灭反应，加入大量饱和NH4Cl水溶液，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝1:3]得到白色固体55.5mg，收率51.1％。Rf＝0.34[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝1:3].
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ13.22(1H,s),8.21(1H,s),4.78(1H,m),3.05(1H,d,J＝17.2Hz),2.82(1H,dd,J＝17.2,11.8Hz),2.28(3H,s),1.61(3H,d,J＝6.3Hz).13C NMR(CDCl3,150MHz)δ170.4,164.5,158.8,143.9,141.0,127.04,115.4,109.0,76.0,32.0,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):271.1[M+H]+Calcd.forC16H16NO3237.0758,found:237.0756,Δ＝-0.7ppm.。
实施例27
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-7-nitroisochroman-1-one(15a)
50mL干燥的反应瓶中加入四氟化硼亚硝酰(1.04g,7.81mmoL),加入无水二氯甲烷(20.0mL)，-20℃条件下搅拌。另一50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)(1.0g,5.21mmol)，无水二氯甲烷(15.0mL)，混匀，然后将5a的溶液滴加入四氟化硼亚硝酰的溶液中，整个过程保持-20℃条件，滴毕，升至室温，反应过夜，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1-2.5:1]，得到黄色固体450.0mg，收率36.0％。Rf＝0.21[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1].
黄色固体。[α]D 20-197.7(c 0.2,CHCl3).m.p.:192–194℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.39(s,1H),8.03(s,1H),4.84–4.66(m,1H),3.04(dd,J＝17.2,2.7Hz,1H),2.81(dd,J＝17.1,11.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.2,154.8,144.4,136.1,132.9,125.3,110.8,75.4,32.1,20.7,18.0.ESI-MS(m/z):236.0[M-H]-,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C11H12NO5:238.0710,found:238.0711,Δ＝0.5ppm.。
实施例28
(R)-7-amino-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(16a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-7-nitroisochroman-1-one(15a)(425.0mg,1.79mmol)，10％的钯碳(Pd/C)(22.0mg)，加入[EtOH(乙醇):DCM(二氯甲烷)＝1:1]混合溶剂(16.0mL)，反复排除体系中的氧气，插入氢气球，室温反应，过夜，原料有少量未反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，然后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1]，得到白色固体293.0mg，收率79.0％。Rf＝0.26[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1].
黄色固体。[α]D 20-118.3(c 0.2,CHCl3).m.p.:172–174℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),6.74(s,1H),4.72–4.56(m,1H),3.79(s,2H),2.85(dd,J＝16.4,3.2Hz,1H),2.63(dd,J＝16.3,11.5Hz,1H),2.12(s,3H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.9,148.3,134.0,125.3,124.6,122.3,107.5,76.2,31.3,20.9,18.0.ESI-MS(m/z):208.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C11H14NO3:208.0968,found:288.0966,Δ＝-0.9ppm.。
实施例29
(R)-N-(8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochroman-7-yl)acrylamide(17a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-7-amino-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(16a)(60.0mg,0.29mmol)，丙烯酰氯(7.2μL,0.87mmoL)，无水二氯甲烷(20.0mL)，室温条件下搅拌6h，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1]，得到白色固体35.0mg，收率46.2％。Rf＝0.26[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1]。
白色固体。[α]D 20-96.2(c 0.3,CHCl3).m.p.:126–128℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.43(s,1H),8.51(s,1H),7.85(s,1H),6.42(d,J＝16.7Hz,1H),6.37–6.24(m,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),4.68(s,1H),2.91(dd,J＝16.62.8Hz,1H),2.68(dd,J＝16.5,11.8Hz,1H),2.19(s,3H),1.53(d,J＝5.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.5,163.4,149.1,131.2,131.0,127.7,127.6,125.5,125.1,107.3,76.1,31.4,20.8,18.3.ESI-MS(m/z):262.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C14H15NO4 262.1074,found:262.1076,Δ＝0.9ppm.。
实施例30
(R)-7-(dimethylamino)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one(17b)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-7-amino-8-hydroxy-3,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one(16a)(156.0mg,0.43mmol)，氢氧化钠(102.0mg,2.54mmoL),DMF:H2O＝1:2(15.0mL)，室温搅拌0.5h，然后加入硫酸二甲酯(143.2μL,1.51mmoL)，室温条件下反应过夜，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1]得到白色固体24.0mg，收率16.0％。Rf＝0.27[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1].
橙色固体。[α]D 20-91.2(c 0.1,CHCl3).m.p.:153–155℃.1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ11.60(s,1H),6.91(s,1H),4.74–4.50(m,1H),2.90(dd,J＝16.4,3.5Hz,2H),2.81(s,6H),2.67(dd,J＝16.4,11.6Hz,2H),2.19(s,4H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.1,154.1,140.3,128.8,126.0,124.2,107.9,75.8,42.9,31.6,20.9,18.3.ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):319.2[M+H]+Calcd.forC13H17NO3236.1281found:236.1283,Δ＝0.7ppm.。
实施例31
(R)-N,N-diethyl-8-hydroxy-3,5-dimethyl-1-oxoisochromane-7-carboxamide(19a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-7-(hydroxy-l2-methoxy)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(14a)(80.0mg,0.32mmol)，EDCI(123.0mg,0.64mmol)，DMAP(156.0mg,0.96mmol)，二乙胺盐酸盐(53.0mg,0.48mmoL)，加入无水二氯甲烷20mL,室温搅拌过夜，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝4:1)，Rf＝0.43[二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝4:1]，所得产物(18a)投入下一步反应，加入无水二氯甲烷(20mL)，-78℃条件下搅拌，然后加入三溴化硼(71.0μL,0.74mmol)，-78℃条件下反应2h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝30:1]得到白色固体66.0mg，两步收率71.0％。Rf＝0.28[二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝30:1].
白色固体。[α]D 20-68.6(c 0.2,CHCl3).m.p.:180–182℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),7.27(s,1H),4.69(m,1H),3.57(q,J＝6.8Hz,2H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),2.95(dd,J＝16.8,3.2Hz,1H),2.72(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.0,167.2,156.1,138.0,135.9,125.2,125.1,108.3,75.5,42.9,39.1,31.8,20.8,18.0,14.1,12.9.ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):349.2[M+Na]+Calcd.forC16H21NO4292.1543.found:292.1542,Δ＝-0.5ppm.。
实施例32
(R)-7-(hydroxy-l2-methoxy)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(18b)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-7-(hydroxy-l2-methoxy)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(14b)(150.0mg,0.60mmol)，SOCl2(5.0mL)，室温搅拌0.5h，减压蒸除SOCl2，加入无水甲苯10.0mL×2，减压蒸馏。然后加入无水二氯甲烷(20.0mL)，N-(2-氨基乙基)吗啉(158.0μL,1.20mmoL)，室温条件下搅拌，反应1h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1-1:1]，得到淡灰色固体168.0mg，收率77.4％。Rf＝0.24[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1]。
淡灰色固体。[α]D 20-182.9(c 0.1,CHCl3).m.p.:138-140℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.16(s,1H),4.69–4.47(m,1H),3.95(s,3H),3.58(s,2H),3.72(s,4H),2.92(dd,J＝16.83.1Hz,1H),2.74(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.59(t,J＝5.7Hz,2H),2.51(s,4H),2.29(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,162.5,143.6,137.7,130.8,125.8,118.2,73.6,66.9,63.3,57.2,53.4,36.2,33.3,20.6,18.7.ESI-MS(m/z):262.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):270.1[M+H]+Calcd.forC19H27N2O5363.1914found:363.1924,Δ＝2.6ppm.。
实施例33
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-N-(2-morpholinoethyl)-1-oxoisochromane-7-Carboxamide(19b)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-N-(2-morpholinoethyl)-1-oxoisochromane-7-carboxamide(18b)(156.0mg,0.43mmol)，无水二氯甲烷(20.0mL)，-78℃条件下搅拌，然后加入三溴化硼(440.0μL,4.55mmol)，-78℃条件下反应2h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：甲醇(MeOH):二氯甲烷(DCM)＝1:40]得到白色固体130.0mg，收率87.0％。Rf＝0.28[甲醇(MeOH):二氯甲烷(DCM)＝1:40].
淡灰色固体。[α]D 20-67.3(c 0.2,CHCl3).m.p.:160–162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),8.50(s,1H),8.26(s,1H),4.84–4.61(m,1H),3.73(m,4H),3.59(q,J＝6.0Hz,2H),3.00(dd,J＝16.9,3.3Hz,1H),2.77(dd,J＝16.9,11.7Hz,1H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,4H),2.24(s,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,164.1,158.7,141.2,140.2,125.6,119.3,75.6,67.0,56.9,53.3,36.5,32.0,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):262.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):349.2[M+Na]+Calcd.for C18H24N2O5Na371.1577found:371.1587,Δ＝2.5ppm.。
实施例34
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-7-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)isochroman-1-One(20a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-7-(hydroxy-l2-methoxy)-3,5-dimethylisochroman-1-one(14a)(80.0mg,0.32mmol)，SOCl2(5.0mL)，室温搅拌0.5h，减压蒸除SOCl2，加入无水甲苯10mL×2，减压蒸馏。然后加入无水二氯甲烷(20.0mL)，三乙胺(133.0μL,0.96mmoL)，N-甲基哌嗪(110.0μL,0.48mmoL)，室温条件下搅拌，反应1h，升至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：二氯甲烷(DCM):甲醇(MeOH)＝40:1)，得到淡黄色固体60.0mg，收率53.0％。Rf＝0.24[二氯甲烷(DCM):甲醇(MeOH)＝40:1]。
淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.32(s,1H),7.35(s,1H),4.69(m,1H),3.82(s,2H),3.34(s,2H),2.96(dd,J＝16.6,3.5Hz,1H),2.73(dd,J＝16.6,12.1Hz,1H),2.48(s,2H),2.39(s,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝5.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):319.2[M+H]+Calcd.for C17H23N2O4 319.1652found:319.1655,Δ＝0.9ppm.。
实施例35
(R)-8-hydroxy-N,N,3,5-tetramethyl-1-oxoisochromane-7-carboxamide(20b)
方法同上。收率72.0％。Rf＝0.38[二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)＝10:1]。
白色固体。[α]D 20-82.7(c 0.1,CHCl3).m.p.:156–158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),7.35(s,1H),4.75–4.62(m,1H),3.12(s,3H),2.99–2.92(m,4H),2.73(dd,J＝16.8,11.5Hz,1H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.1,167.8,156.2,138.6,136.6,125.4,124.5,108.3,75.5,38.2,34.9,31.8,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):349.2[M+Na]+Calcd.for C14H17NO4Na,264.1230,found:264.1233,Δ＝0.9ppm.。
实施例36
/>
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-7-(morpholine-4-carbonyl)isochroman-1-one(20c)
方法同上。收率52.0％。Rf＝0.32[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:3]。
白色固体。[α]D 20-88.3(c 0.2,CHCl3).m.p.:312–314℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(s,1H),7.37(s,1H),4.69(m,1H),3.77(br s,4H),3.67(brs,2H),3.33(s,2H),2.96(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.73(dd,J＝16.5,11.8Hz,1H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.0,166.3,156.1,139.0,136.9,125.67,123.4,108.3,75.5,67.0,66.8,47.5,42.4,31.8,20.8,18.0.ESI-MS(m/z):[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C16H20NO5 306.1336found:306.1341,Δ＝1.8ppm.。
实施例37
(R)-7-chloro-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(21a)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)(100.0mg,0.52mmol)，无水二氯甲烷10mL，0℃条件下搅拌，然后滴加二氯亚砜(54.7μL,0.68mmol)，逐渐升至室温，过夜,取样点板监测，反应未完全。加入水20mL淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝50:1]，得到白色固体103.5mg，收率87.0％。Rf＝0.17[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝25:1].
白色固体.[α]D 2011.4(c 0.3CHCl3).m.p.:93–95℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(brs,1H),7.40(s,1H),4.77–4.63(m,1H),2.93(dd,J＝16.6,3.4Hz,1H),2.71(dd,J＝16.6,11.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.56(d,J＝6.2Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.9,156.0,137.6,135.8,125.7,120.0,109.3,75.7,31.7,20.8,17.9.ESI-MS(m/z):227.1,229.1[M+H]+.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C11H11ClO3:227.0469,found:227.0468,Δ＝-0.7ppm.。
实施例38
(R)-7-bromo-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(21b)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)(100.0mg,0.52mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(101.8mg,0.57mmol)和无水FeCl3(4.2mg,0.03mmol)，然后加入无水乙腈10.0mL，于室温条件下搅拌，反应1h，取样点板监测，反应完全。减压蒸馏除去乙腈，然后加入二氯甲烷提取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝20:1]，得到白色固体134.0mg，收率96％。Rf＝0.20[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝20:1].
白色固体.[α]D 20-69.1(c 0.2,CHCl3).m.p.:165–167℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.66(br s,1H),7.57(s,1H),4.89–4.56(m,1H),2.92(dd,J＝3.2,16.8Hz,1H),2.69(dd,J＝11.7,16.8Hz,1H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝6.3Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.7,159.2,146.7,137.7,127.1,108.2,82.6,75.6,31.7,20.8,17.8.ESI-MS(m/z):270.0[M+H]+.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C11H12BrO3:270.9964,found:270.9962,Δ＝-0.9ppm.
实施例39
(R)-8-hydroxy-7-iodo-3,5-dimethylisochroman-1-one(21c)
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(5a)(100.0mg,0.52mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(101.8mg,0.57mmol)和无水FeCl3(4.2mg，0.03mmol)，然后加入无水乙腈10.0mL，于室温条件下搅拌，反应0.5h,取样点板监测，反应完全。加入五水合硫代硫酸钠饱和溶液30mL,减压蒸馏除去乙腈，然后加入二氯甲烷提取(20.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝15:1]，得到黄色固体155.0mg，收率94％。Rf＝0.24[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝15:1].
白色固体.[α]D 20-63.5(c 0.3,CHCl3).m.p.:164–168℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.84(br s,1H),7.79(s,1H),4.77–4.61(m,1H),2.92(dd,J＝3.2,16.8Hz,1H),2.69(dd,J＝16.8,11.7Hz,1H),2.18(s,3H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.7,159.2,146.7,137.7,127.1,108.2,82.6,75.5,31.7,20.8,17.7.ESI-MS(m/z):319.0[M+H]+.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C11H12IO3:318.9826,found:318.9825,Δ＝-0.3ppm.。
实施例40
(R)-8-hydroxy-3,5,7-trimethylisochroman-1-one(22a)
50mL干燥的反应瓶中加(R)-8-hydroxy-7-iodo-3,5-dimethylisochroman-1-one(21c)(150.0mg,0.472mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2](52.0mg,0.071mmoL)，加入无水1,4-二氧六环(10mL)，反复排除体系中的氧气，氩气保护，加热到110℃回流，然后加入二甲基锌环已烷溶液(1.2M in环已烷)(1.5mL,1.70mmol)2.5h之后，取样监测，原料反应完全，停止加热，降至室温，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(20.0mL×3)，合并有机相，然后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝40:1-30:1]，得到白色固体83.0mg，收率80.5％。Rf＝0.26[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝40:1].
白色固体。[α]D 20-103.8(c 0.2,CHCl3).m.p.:178–180℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),7.16(s,1H),4.74–4.57(m,1H),2.91(dd,J＝16.4,3.2Hz,1H),2.68(dd,J＝16.4,11.7Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,158.8,138.9,134.1,124.6,124.0,107.3,75.6,31.8,20.9,17.9,15.3.ESI-MS(m/z):207.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C12H15O3207.1016found:207.1014,Δ＝-0.8ppm.。
实施例41
(R)-7-ethyl-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(22b)
实验步骤同上，收率62.6％。Rf＝0.24[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1].
淡黄色固体。[α]D 20-84.6(c 0.3,CHCl3).m.p.:70–72℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H),7.17(s,1H),4.73–4.60(m,1H),2.91(brd,J＝16.3Hz,1H),2.73–2.60(m,3H),2.18(s,3H),1.54(d,J＝6.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,158.6,137.4,134.1,130.6,124.1,107.5,75.5,31.8,22.6,20.9,18.0,13.8.ESI-MS(m/z):221.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C13H17O3:221.1172,found:221.1177,Δ＝2.2ppm.。
实施例42
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-propylisochroman-1-one(22c)
有机锌试剂的制备方法见下面的实验步骤。方法同下。收率31.0％。Rf＝0.19[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1].
灰黄色液体。[α]D 20-74.6(c 0.1,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H),7.15(s,1H),4.66(s,1H),2.91(d,J＝16.0，2.8Hz,1H),2.69(dd,J＝16.0,12.2Hz,1H),2.63–2.55(m,2H),2.17(s,3H),1.54(d,J＝5.7Hz,3H),1.31(s,2H),0.88(s,3H).。
实施例43
(R)-7-butyl-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(22d)
丁基锌碘试剂的制备
50mL干燥的反应瓶中加入Zn粉(311.0mg,4.86mmoL)，丁基碘(1192.0mg,6.48mmoL)，加入无水四氢呋喃2.5mL，反复排除体系中的氧气，氩气保护，回流反应，直到Zn粉消失，停止反应。
实施例44
50mL干燥的反应瓶中加入(R)-8-hydroxy-7-iodo-3,5-dimethylisochroman-1-one(21c)(80.0mg，0.24mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2](27.0mg,0.04mmoL)，加入无水1,4-二氧六环(10.0mL)，反复排除体系中的氧气，氩气保护，加热到110℃回流，然后加入制备的有机锌试剂2.5h之后，取样监测，原料反应完全，停止加热，降至室温，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(10.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备板分离[分离条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1]，得到淡灰色固体10.0mg，收率16.7％。Rf＝0.26[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝30:1].
淡灰色液体。[α]D 20-81.4(c 0.1,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H),7.15(s,1H),4.66(s,1H),2.91(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.69(dd,J＝16.5,11.7Hz,1H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.58(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H),1.38(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,158.7,138.1,134.2,129.4,124.0,107.5,75.5,31.8,31.7,29.1,22.6,20.9,18.0,13.9.ESI-MS(m/z):249.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C17H18NO3 249.1485found:249.1487,Δ＝0.5ppm.。
实施例45
(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-7-phenylisochroman-1-one(23a)
25mL干燥的微波反应瓶中加入(R)-7-iodo-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(21d)(100.0mg,0.301mmol)，碳酸钾(125mg,0.904mmoL)，9.2％的四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](35.0mg,0.030mmoL)，苯硼酸(96.0mg,0.392mmoL)加入1,4-二氧六环(6mL)，滴加4滴水，反复鼓氮气排除体系中的氧气，加热到100℃微波反应2h，原料反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1]，得到白色固体71.0mg，收率83.5％。Rf＝0.24[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1].
白色固体。[α]D 20-206.6(c 0.1,CHCl3).m.p.:142–144℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(d,J＝6.0Hz,2H),4.64–4.51(m,1H),3.54(s,3H),2.91(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.74(dd,J＝16.5,11.5Hz,1H),2.30(s,3H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,157.7,138.8,137.4,137.2,135.1,129.9,129.2,128.3,127.4,118.8,73.7,61.6,33.1,20.8,18.7.ESI-MS(m/z):283.0[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C18H19O3:283.1329,found:283.1338,Δ＝3.2ppm.。
实施例46
(R)-8-hydroxy-3,5-dimethyl-7-phenylisochroman-1-one(24a)
实验步骤同上，黄色固体。[α]D 20-111.8(c 0.2,CHCl3).m.p.:168–170℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.56(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.40–7.31(m,2H),4.83–4.65(m,1H),2.99(dd,J＝16.6,3.1Hz,1H),2.77(dd,J＝16.6,11.7Hz,1H),2.25(s,3H),1.58(d,J＝5.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,157.8,138.7,136.9,136.3,129.2,128.5,128.2,127.4,124.8,108.3,75.5,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):269.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C17H17O3269.1172found:269.1178,Δ＝2.0ppm.。
实施例47
(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-7-(4-(trifluoromethyl)phenyl)isochroman-1-one(23b)
实验步骤同上。收率67.3％。Rf＝0.16[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1].
白色固体。[α]D 20-158.9(c 0.1,CHCl3).m.p.:172–174℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),7.36(s,1H),4.64–4.52(m,1H),3.55(s,3H),2.93(dd,J＝16.6,2.6Hz,1H),2.75(dd,J＝16.6,11.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.7,141.1,139.8,136.9,133.7,130.3,129.5,125.2,125.2,118.9,73.7,61.9,33.2,20.8,18.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.97.ESI-MS(m/z):351.0[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C19H18F3O3:351.1203found:351.1215,Δ＝3.6ppm.。
实施例48
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(4-(trifluoromethyl)phenyl)isochroman-1-one(24b)
实验步骤同上。收率62.6％。Rf＝0.37[石油醚(PE):二氯甲烷(DCM)＝2:1].
淡黄色固体。[α]D 20-72.7(c 0.4,CHCl3).m.p.:141–143℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.63(s,1H),7.73–7.64(m,4H),7.38(s,1H),4.82–4.61(m,1H),3.00(d,J＝16.7Hz,1H),2.78(dd,J＝16.7,11.6Hz,1H),2.26(s,3H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,157.8,140.6,138.5,137.4,129.5,129.4,127.0,125.1,108.6,75.5,31.9,20.9,18.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.97.ESI-MS(m/z):335.0[M-H]-,HRMS-ESI(m/z):[M-H]-Calcd.for C18H15F3O3:335.0900found:335.0901,Δ＝0.3ppm.。
实施例49
(R)-7-(4-aminophenyl)-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(24c)
25mL干燥的微波反应瓶中加入(R)-7-iodo-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(23c)(100.0mg,0.30mmol)，碳酸钾(125mg,0.90mmoL)，9.2％的四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](35.0mg,0.03mmoL)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(86mg,0.392mmoL)加入1,4-二氧六环(6.0mL)，滴加滴水,反复鼓氮气排除体系中的氧气，加热到100℃微波反应2h，原料有少量未反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1]，得到棕褐色固体47.0mg，收率52.5％。Rf＝0.20[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1].
棕褐色固体。[α]D 20-174.8(c 0.1,CHCl3).m.p.:205–207℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.31(m,4H),6.74(d,J＝7.8Hz,3H),4.63–4.48(m,1H),3.54(s,4H),3.04(s,0H),2.89(d,J＝16.2Hz,2H),2.71(dd,J＝16.4,11.5Hz,1H),2.27(s,4H),1.52(d,J＝6.1Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.1,157.6,145.8,137.9,137.0,135.0,130.1,129.8,127.5,118.7,114.9,73.7,61.2,33.1,20.8,18.7.ESI-MS(m/z):298.0[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C18H20NO3:298.1438found:298.1450,Δ＝4.1ppm.。
实施例50
(R)-7-(4-aminophenyl)-8-hydroxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(23e)
方法同上。棕黄色固体。[α]D 20-62.3(c 0.1,CHCl3).m.p.:91–93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.52(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,2H),4.71(d,J＝5.3Hz,1H),3.68(br s,2H),2.96(dd,J＝16.5,3.1Hz,1H),2.75(dd,J＝16.5,11.7Hz,1H),2.23(s,3H),1.57(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.8,157.9,145.8,138.3,135.3,130.2,128.6,127.1,124.6,114.8,108.2,75.5,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):284.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C17H18NO3284.1281found:284.1280,Δ＝-0.4ppm.。
实施例51
(R)-8-hydroxyl-7-(4-hydroxyphenyl)-3,5-dimethylisochroman-1-one(24e)
实验步骤同上，淡黄色固体。[α]D 20-32.1(c 0.2,CHCl3).m.p.:226–228℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,1H),4.80–4.63(m,1H),2.98(dd,J＝16.6,3.1Hz,1H),2.76(dd,J＝16.5,11.6Hz,1H),2.24(s,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.8,157.8,155.0,138.5,135.8,130.5,129.4,128.1,124.7,115.1,108.3,75.5,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):285.0[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M-H]-Calcd.for C18H14F3O3:283.0976found:283.0976,Δ＝0.0ppm.。
实施例52
(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-7-(p-tolyl)isochroman-1-one(23f)
实验步骤同上。收率72.3％。Rf＝0.26[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1].
白色固体。[α]D 20-165.8(c 0.1,CHCl3).m.p.:161–163℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),4.64–4.51(m,1H),3.54(s,3H),2.91(dd,J＝16.5,2.7Hz,1H),2.73(dd,J＝16.5,11.5Hz,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,157.7,138.5,137.2,135.0,134.5,129.8,129.1,129.0,118.8,73.7,61.5,33.1,21.2,20.8,18.7；ESI-MS(m/z):297.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C19H22O4:297.1485.found:297.1496,Δ＝3.5ppm.。
实施例53
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(p-tolyl)isochroman-1-one(24f)
方法同上。白色固体。[α]D 20-81.1(c 0.2,CHCl3).m.p.:157–159℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),4.80–4.59(m,1H),2.99(dd,J＝16.5,3.1Hz,1H),2.77(dd,J＝16.5,11.7Hz,1H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.58(d,J＝5.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,157.9,138.6,137.1,136.0,134.0,129.1,128.9,128.6,124.7,75.5,32.0,21.2,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):283.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C18H19O3:297.1485found:297.1496,Δ＝3.5ppm.。
实施例54
(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-7-(3-nitrophenyl)isochroman-1-one(23g)
实验步骤同上。收率70.2％。Rf＝0.19[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1].
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.22(br d,J＝8.2Hz,1H),7.94(br d,J＝7.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,7.7Hz,1H),7.40(s,1H),4.70–4.52(m,1H),3.59(s,3H),2.95(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.77(dd,J＝16.4,11.5Hz,1H),2.33(s,3H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,148.3,140.4,139.0,136.7,135.6,132.6,130.5,129.1,124.0,122.3,118.9,73.7,62.0,33.2,20.8,18.8.ESI-MS(m/z):328.1[M+H]+.。
实施例55
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(3-nitrophenyl)isochroman-1-one(24f)
实验步骤同上。收率85.2％。Rf＝0.33[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1].
白色固体。[α]D 20-85.0(c 0.3,CHCl3).m.p.:245–247℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.68(s,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,7.7Hz,1H),7.42(s,1H),4.81–4.67(m,1H),3.02(dd,J＝16.7,3.1Hz,1H),2.80(dd,J＝16.7,11.6Hz,1H),2.28(s,3H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.5,157.7,148.3,138.5,138.3,137.8,135.4,129.0,125.8,125.3,124.1,122.1,108.7,75.6,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):312.0[M-H]-,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.forC17H16NO5314.1023found:314.1023,Δ＝0.0ppm.。
实施例56
(R)-7-(3-aminophenyl)-8-hydroxyl-3,5-dimethylisochroman-1-one(24h)
方法同上。灰黑色固体，收率96％。Rf＝0.18[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1].[α]D 20-75.5(c 0.1,CHCl3).m.p.:160–162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),7.37(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),4.72(m,1H),3.73(s,2H),2.98(dd,J＝3.3,16.6Hz,1H),2.76(dd,J＝11.6,16.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,157.8,146.2,138.7,138.0,136.2,129.1,128.7,124.6,119.6,116.1,114.3,108.2,75.5,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):284.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C17H18NO3 284.1281found:284.1287,Δ＝2.2ppm.。
实施例57
(R)-8-methoxy-3,5-dimethyl-7-(pyridine-4-yl)isochroman-1-one(23d)
50mL干燥的双口瓶中加入(R)-7-iodo-8-methoxy-3,5-dimethylisochroman-1-one(21d)(200.0mg,0.54mmol)，碘化亚铜(22.0mg,0.12mmoL)，氟化铯(120.6mg,0.80mmoL)双三苯基磷二氯化钯[PdCl2(PPh3)2](33.0mg,0.05mmoL)，4-三正丁基锡基吡啶(200.0mg,0.54mmoL)加入无水DMF(7.0mL)，反复鼓氮气排除体系中的氧气，氮气保护，加热到120℃，反应过夜,原料有反应完全，硅藻土过滤一次，加入大量水，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，加入大量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝1:6]，得到白色固体15.0mg，收率66.0％。Rf＝0.19[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝1:6].
白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.1Hz,2H),7.49(d,J＝4.3Hz,2H),7.37(s,1H),4.58(s,1H),3.58(s,3H),2.93(dd,J＝16.6,3.3Hz,1H),2.75(dd,J＝16.3,11.8Hz,1H),2.31(s,3H),1.54(d,J＝6.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):284.2[M+H]+.。
实施例58
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(pyridine-4-yl)isochroman-1-one(24d)
实验步骤同上，白色固体，收率21.0％。Rf＝0.25[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1].
白色固体。[α]D 20-48.2(c 0.1,CHCl3).m.p.:142–144℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.69(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,2H),7.41(s,1H),4.81–4.64(m,1H),3.00(dd,J＝16.7,3.1Hz,1H),2.78(dd,J＝16.7,11.6Hz,1H),2.26(s,3H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.5,157.9,149.7,144.6,138.2,138.1,125.4,125.2,123.8,108.7,75.5,32.0,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):262.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):270.1[M+H]+Calcd.for C17H18NO3270.1125found:270.1133,Δ＝3.1ppm.。
实施例59
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(pyrimidin-5-yl)isochroman-1-one(25c)
50mL干燥的双口瓶中加入(R)-8-hydroxyl-7-iodo-3,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one(21c)(200.0mg,0.63mmol)，氯化亚铜(62.0mg,0.63mmoL)，dppf(35.0mg,0.06mmoL)，醋酸钯[Pd(OAc)2](15.0mg,0.03mmoL)，碳酸铯(810.0mg,2.52mmoL)，5-嘧啶硼酸(157.0mg,1.26mmoL)，加入无水DMF(7.0mL)，反复鼓氮气排除体系中的氧气，氮气保护，加热到110℃，反应过夜,原料反应完全，硅藻土过滤一次，加入大量水，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，加入大量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1]，得到淡褐色固体15.0mg，收率7.4％。Rf＝0.18[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1].
淡褐色固体。[α]D 20-31.7(c 0.1,CHCl3).m.p.:181–183℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.65(s,1H),9.16(s,1H),8.97(s,2H),7.38(s,1H),4.81–4.65(m,1H),3.01(dd,J＝16.8,3.3Hz,1H),2.79(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.27(s,3H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ170.3,157.8,157.2,156.6,138.4,137.7,130.8,125.6,121.3,108.8,75.6,31.9,20.9,18.1.ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):271.1[M+H]+Calcd.for C16H16NO327.1077found:271.1079,Δ＝0.8ppm.。
实施例60
(R)-3-ethyl-8-hydroxy-5-methyl-7-(pyrimidin-5-yl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-One(25d)
50mL干燥的双口瓶中加入(R)-3-ethyl-8-hydroxy-7-iodo-5-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one(21e)(150.0mg,0.452mmol)，碳酸钾(62.5mg,0.452mmoL)，9.2％的四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](21.0mg,0.018mmoL)，5-嘧啶硼酸(62.0mg,0.50mmoL)加入甲苯10.0mL，乙醇1.0mL，水0.2mL。反复鼓氮气排除体系中的氧气，氮气保护，加热到90℃反应过夜，原料有少量未反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除溶剂，然后加入二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制备板制备[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1]，得到白色固体15.0mg，收率13.3％。Rf＝0.39[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1].
白色固体。[α]D 20-77.3(c 0.2,CHCl3).m.p.:153–155℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.67(s,1H),9.18(s,1H),8.98(s,2H),7.38(s,1H),4.61–4.46(m,1H),2.99(dd,J＝16.8,3.4Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.04–1.91(m,1H),1.91–1.80(m,1H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.4,157.8,157.2,156.6,138.5,137.7,130.8,125.7,121.2,109.0,80.4,29.8,27.9,18.2,9.3.ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C16H22NO4285.1234found:285.1232,Δ＝-0.5ppm.。
实施例61
(R)-7-(4-aminophenyl)-3-ethyl-8-hydroxy-5-methylisochroman-1-one(25e)
25mL干燥的微波反应瓶中加入(R)-3-ethyl-8-hydroxyl-7-iodo-5-methylisochroman-1-one(21e)(60.0mg,0.18mmol)，碳酸钾(100.0mg,0.72mmoL)，9.2％的四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](21.0mg,0.02mmoL)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(52.0mg,0.24mmoL)加入1,4-二氧六环(6.0mL)，滴加5滴水,反复鼓氮气排除体系中的氧气，加热到100℃微波反应2h，原料有少量未反应完全，硅藻土过滤一次，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱条件：PE:EA＝4:1)，得到黑色固体15.0mg，收率27.8％。Rf＝0.23[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1].
黑色固体。[α]D 20-59.3(c 0.1,CHCl3).m.p.:141–143℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.57–4.41(m,1H),3.13(brs,2H)2.94(dd,J＝16.6,3.3Hz,1H),2.76(dd,J＝16.6,11.7Hz,1H),2.23(s,3H),2.00–1.87(m,1H),1.88–1.77(m,1H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.9,157.8,145.7,138.2,135.4,130.1,128.5,127.0,124.6,114.8,108.4,80.3,29.7,28.0,18.1,9.4.ESI-MS(m/z):262.2[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):298.2[M+H]+Calcd.forC18H20NO3298.1438found:298.1440,Δ＝0.8ppm.。
实施例62
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(pyridine-3-yl)isochroman-1-one(25b)
50mL干燥的双口瓶中加入(R)-8-hydroxy-7-iodo-3,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one(21c)(150.0mg,0.47mmol)，氯化亚铜(47.0mg，0.47mmoL)，dppf(27.0mg,0.05mmoL)醋酸钯[Pd(OAc)2](11.0mg，0.02mmoL)，碳酸铯(616.0mg,1.90mmoL)，吡啶-3-硼酸(116.0mg,0.94mmoL)加入无水DMF(7.0mL)，反复鼓氮气排除体系中的氧气，氮气保护，加热到110℃，反应过夜,原料反应完全，硅藻土过滤一次，加入大量水，然后加入二氯甲烷萃取(15.0mL×3)，合并有机相，加入大量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析[洗脱条件：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1]，得到淡黄色固体15.0mg，收率7.4％。Rf＝0.22[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1].
淡黄色固体。[α]D 20-146.3(c 0.1,CHCl3).m.p.:150–152℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.59(br s,1H),8.76(s,1H),8.56(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H),4.81–4.62(m,1H),3.00(d,J＝16.7Hz,1H),2.78(dd,J＝11.7,16.7Hz,1H),2.26(s,3H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,158.1,149.9148.6,138.5,137.6,136.9,132.9,125.4,125.1,123.2,108.8,75.8,32.1,21.1,18.3.ESI-MS(m/z):270.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.forC16H16NO3270.1125found:270.1127,Δ＝0.9ppm.。
实施例63
(R)-8-hydroxyl-3,5-dimethyl-7-(pyridine-2-yl)isochroman-1-one(25a)
实验步骤同上，淡黄色固体，收率9.7％。Rf＝0.18[石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝2:1].
淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.35(s,1H),8.67(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝5.9,12.2Hz,1H),4.71(dt,J＝5.0,10.9Hz,1H),2.99(d,J＝16.7Hz,1H),2.77(dd,J＝11.6,16.7Hz,1H),2.26(s,3H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.9,158.7,154.5,148.9,138.5,138.2,136.2,125.5,125.0124.3，122.0,109.1,75.2,32.1,20.9,18.2.ESI-MS(m/z):270.1[M+H]+,HRMS-ESI(m/z):[M+H]+Calcd.for C16H16NO3 270.1125found:270.1131,Δ＝2.4ppm.。
实施例64测试例：生物学评价
以下的活性实验用于测试本发明化合物对单胺氧化酶(MAO)的抑制率及IC50。
1)评价原理和方法：
以犬尿胺为底物，分别加入MAO-A与MAO-B，孵育一段时间，以不加待测化合物的作为空白对照，而加入特异性抑制剂氯吉兰/帕吉林作为阳性对照。反应一定时间后，加入含内标(对乙酰氨基酚)的冰乙腈终止反应。利用UPLC-ESI-MS/MS系统测定底物的代谢产物(4-羟基喹啉)的浓度，根据公式推算抑制单胺氧化酶的IC50值。
2)实验方法和步骤：
2.1)色谱条件
色谱柱(USA，Waters UPLC T3色谱柱，100mm×2.1mm,1.8μm)；流动相[0.1％甲酸(A):乙腈(B)＝60:40(v/v)，等度洗脱，流速0.3mL/min，进样量5μL，时间0-2min]；柱温40℃。
2.2)质谱条件
配备ESI离子源的Agilent 6410三重四级杆质谱，Mass Hunter数据在线控制软件和采集软件控制记录。使用N2作为质谱的雾化气和干燥气(碰撞N2压力及雾化氮气压力分别为0.1MPa、40psi)；干燥温度为350℃，毛细管电压为4000V，气流速度为10L/min；采用正离子检测。
2.3)标准溶液配制
用磷酸盐缓冲液(PBS，PH 7.4)将代谢产物4-羟基喹啉标准品配制得到6个系列浓度(1、5、10、50、100、500ng/mL)的标准品工作液，浓度范围为1.00-500.00ng/mL，对乙酰氨基酚(IS)作为内标其浓度为10ng/mL。
2.4)样品溶液配制
用DMSO将候选药物配制成10mM溶液，然后用磷酸盐缓冲液(PBS,PH 7.4)稀释至200μM、100μM、50μM、12.5μM、6.25μM溶液，涡旋混匀即可；将阳性药氯吉兰稀释成0.2μM、0.1μM、0.05μM、0.025μM、0.0125μM溶液，将阳性药帕吉林稀释成20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM溶液，涡旋混匀即可。
2.5)单胺氧化酶反应体系
反应体系中先分别加入重组人MAO-A/B(0.0025mg/mL)5μL、底物犬脲胺25μL(体系终浓度25μM)和样品溶液50μL(体系终浓度为100μM、50μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM)至总体积100μL，于37℃恒温水浴锅中孵育10min。不加待测化合物的组分为空白对照，加入特异性抑制剂氯吉兰/帕吉林为阳性对照组，为了避免有机试剂对孵育体系中蛋白活性的干扰，控制反应体系中有机试剂含量，最终浓度不超过1％。先在37℃水浴锅中反应一定时间，然后加入含内标(对乙酰氨基酚)的冰乙腈200μL终止反应。涡旋混匀1min，13000×g离心10min，取上清液10μL注入UPLC-ESI-MS/MS系统，测定代谢产物浓度。
2.6)抑制率及IC50的计算
在药物的浓度C＝50μM的条件下，测定药物对MAO-A及MAO-B的抑制效率，即为MAO-A及MAO-B的抑制率。
根据量效曲线，最大抑制率(100％)的一半，即50％抑制率所对应的浓度即为IC50,用以评价MAO-A及MAO-B的抑制活性。
3)活性结果如表2所示：
表2
/>
a:(Mean±SD％)；b:SI＝[IC50(MAO-B)/IC50(MAO-A)]。

Claims (5)

1.如通式(I)所示的化合物：
其中：
R1选自氢，甲基，乙基；
R2选自氢，甲基，乙基；
R3选自氢，甲基，乙基；
R4选自C1-C10的烷基，卤素，R1CONH，R1R2N，CONHR1，羧基，氰基，硝基，芳基或含杂原子的芳基，所述芳基是指苯环上含有一个或多个取代基：三氟甲基，甲基，氨基，羟基，硝基或氰基；所述含杂原子的芳基是指芳基上含有一个或多个氧、硫或氮杂原子的芳基；
R5选自羟基；
3,4位是单键，且R1与R2为不同取代基，C-3位为R或S构型；
或其在医药上可接受的盐；
但不包括以下化合物：
2.一种化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为下表所列化合物：
。
3.一种药物组合，其特征在于：由权利要求2所述化合物和一种以上的辅药组成。
4.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效剂量的权利要求2所示化合物或其盐，所示化合物的盐是其药学上可接受的盐，为化合物脱质子后与选自以下离子形成的盐：钾盐、钠盐、锂盐、铍盐、镁盐、钙盐、铝盐或铁盐。
5.权利要求2所示化合物在制备单胺氧化酶抑制剂药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105641219A (zh) * 2016-01-25 2016-06-08 济南星懿医药技术有限公司 一种治疗抑郁的药物组合物
CN105663248A (zh) * 2016-01-25 2016-06-15 济南星懿医药技术有限公司 治疗抑郁的药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3,4-Dihydroisocoumarins: a new class of tracking pheromones in ants;Bestmann Hans Juergen, et al.;《Angew. Chem. Int. Ed. Engl.》;19920601;第36卷(第6期);795-796 *
Monoamine oxidase inhibitors from a fungus,Emericella navahoensis;Yamazaki Mikio, et al.;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;19880225;第36卷(第2期);670-675 *
RN 104939-55-1等;REGISTRY;《STN》;19861025;1 *

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