CN110831915A - 方法 - Google Patents

方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110831915A
CN110831915A CN201880045376.0A CN201880045376A CN110831915A CN 110831915 A CN110831915 A CN 110831915A CN 201880045376 A CN201880045376 A CN 201880045376A CN 110831915 A CN110831915 A CN 110831915A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
branched
cyclic
aryl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880045376.0A
Other languages
English (en)
Inventor
H·G·内登
V·朱尔西克
G·塔拉维拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1710954.7A external-priority patent/GB201710954D0/en
Priority claimed from GBGB1807243.9A external-priority patent/GB201807243D0/en
Application filed by Johnson Matthey PLC filed Critical Johnson Matthey PLC
Publication of CN110831915A publication Critical patent/CN110831915A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)的茂金属基化合物。Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、M、m、n、j、k、Y和Z和*如说明书所述。本发明还提供一种制备该络合物的方法，一种增加式(II)的化合物光学纯度的方法，和一种将式(V)的茂金属基化合物非对称转移氢化(ATH)成式(IV)的茂金属基化合物的方法。

Description

方法
本发明涉及含茂金属基的胺的季铵盐及其制备方法。具体地，本发明涉及含茂金属基的胺的光学活性季铵盐，其中阴离子是非光学活性的。本发明还涉及一种用于制备茂金属基醇的改进的方法。具体地，本发明涉及通过非对称转移氢化(ATH)来制备光学活性茂金属基醇。
富对映体(enantioenriched)的N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(Ugi胺)是一种多用途的起始材料，用于合成非对称催化中所用的多种手性配体。US5760264(属于Lonza)描述了由乙酰基二茂铁开始，通过多步骤程序(方案1)来合成富对映体的N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B)，其在手性硼烷存在下还原来获得(R)-(1-羟乙基)二茂铁(D)，随后乙酰化，来获得88％ee的(R)-(1-乙酰氧基乙基)二茂铁(C)。随后用二甲基胺处理该产物来获得(R)-[1-二甲基氨基)乙基]二茂铁(N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺，Ugi胺，B)。假定述胺化步骤在没有光学纯度侵蚀下进行，产物的最大ee是88％。
Figure BDA0002357433170000011
通过用手性阴离子解析来获得光学纯的N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B)。在Gokel等人(J.Chem.Ed.，1972，49，294)的一个例子中，用R-(+)-酒石酸处理外消旋的N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺。但是，所述的盐解析可以以50％的理论产率获得单个所需对映体。
除了用于获得光学活性的含茂金属基的胺之外，光学活性的茂金属基醇还可以用作制备含双磷的茂金属基配体中的中间体，例如Bophoz、Josiphos和Xyliphos配体。
发明内容
本发明以高纯度和/或高对映体过量提供含茂金属基的胺的季铵盐，其以高产率获得。在某些实施方案中，该含茂金属基的胺的季铵盐具有高化学纯度。在某些实施方案中，该含茂金属基的胺的季铵盐具有高对映体过量。
本发明还更适于大规模制造光学活性茂金属基醇。在某些实施方案中，该ATH方法以高产率生产光学活性茂金属基醇。在某些实施方案中，该ATH方法以高对映体过量生产光学活性茂金属基醇。
因此，本发明提供一种式(I)的茂金属基化合物，
Figure BDA0002357433170000021
其中：
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
在另一方面中，本发明提供一种制备式(I)的茂金属基化合物的方法，
Figure BDA0002357433170000031
其包含将式(II)的化合物与酸Ηk(j+1)Z在溶剂中混合来形成式(I)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
在又一方面中，提供一种增加式(II)的化合物的光学纯度的方法，
Figure BDA0002357433170000041
其包括步骤：
a)将式(I)的茂金属基化合物与溶剂混合来获得固体颗粒在液体中的悬浮液，其中该混合在该溶剂的沸点左右进行；
b)将式(I)的茂金属基化合物以固体形式从步骤a)的悬浮液中分离；
c)在碱存在下，由步骤b)的式(I)的茂金属基化合物获得式(II)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
在另一方面中，本发明提供一种用于将式(V)的茂金属基化合物非对称转移氢化(ATH)成式(IV)的茂金属基化合物的方法，
Figure BDA0002357433170000051
其中：
该非对称转移氢化在含水溶剂中在大于60℃的温度在非对称转移氢化催化剂和活性甲酸存在下进行；其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
定义
结构部分或取代基的连接点用“-”表示。例如，-OH通过氧原子连接。
“活性甲酸”指的是甲酸、叔胺碱和任选的水的混合物，其形成用于ATH反应的液体还原剂。
“烷基”指的是直链或支化的饱和烃基团。在某些实施方案中，该烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某些实施方案中1-8个碳原子。该烷基可以是未取代的。可选地，该烷基可以是取代的。除非另有规定，否则该烷基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“环烷基”用于表示饱和碳环烃基团。在某些实施方案中，该环烷基可以具有3-15个碳原子，在某些实施方案中3-10个碳原子，在某些实施方案中3-8个碳原子。该环烷基可以是未取代的。可选地，该环烷基可以是取代的。除非另有规定，否则该环烷基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“烷氧基”指的是式烷基-O-或环烷基-O-的任选取代的基团，其中烷基和环烷基如上所定义。
“芳基”指的是芳族碳环基团。该芳基可以具有单个环或多个稠合环。在某些实施方案中，该芳基可以具有5-20个碳原子，在某些实施方案中6-15个碳原子，在某些实施方案中6-12个碳原子。该芳基可以是未取代的。可选地，该芳基可以是取代的。除非另有规定，否则该芳基可以在任何合适的碳原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
“芳基烷基”指的是式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上所定义。
“芳氧基”指的是式芳基-O-的任选取代的基团，其中芳基如上所定义。
“halo”、“hal”或“卤素基”指的是-F、-Cl、-Br和-I。
“杂烷基”指的是直链或支化的饱和烃基团，其中一个或多个碳原子独立地用一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，该杂烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某些实施方案中1-8个碳原子。该杂烷基可以是未取代的。可选地，该杂烷基可以取代的。除非另有规定，该杂烷基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。杂烷基的例子包括但不限于醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺等。
“杂环烷基”指的是饱和环状烃基团，其中一个或多个碳原子独立地用一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，该杂环烷基可以具有2-15个碳原子，在某些实施方案中2-10个碳原子，在某些实施方案中2-8个碳原子。该杂环烷基可以是未取代的。可选地，该杂环烷基可以是取代的。除非另有规定，否则该杂环烷基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。杂环烷基的例子包括但不限于环氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫杂丙环基(thirranyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、硫代吗啉基等。
“杂芳基”指的是芳族碳环基团，其中一个或多个碳原子独立地用一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中，该杂芳基可以具有4-20个碳原子，在某些实施方案中4-15个碳原子，在某些实施方案中4-8个碳原子。该杂芳基可以是未取代的。可选地，该杂芳基可以是取代的。除非另有规定，否则该杂芳基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基等。
“取代的”指的是一个或多个氢原子每个独立地用取代基(例如1、2、3、4、5或更多个)取代的基团，该取代基可以相同或不同。该基团可以用一个或多个取代基取代，数目至多为稳定性和化合价规则所施加的限制。选择取代基以使它们在ATH、酰化、胺化或成盐反应条件下不受到不利影响。取代基的例子包括但不限于-halo、-CF3、-Ra、-O-Rm、-S-Rm、-NRmRn、-CN、-C(O)-Rm、-COORm、-C(S)-Rm、-C(S)ORm、-S(O)2OH、-S(O)2-Rm、-S(O)2NRmRn和-CONRmRn，优选-halo、-CF3、-Rm、-O-Rm、-NRmRn、-COORm、-S(O)2OH、-S(O)2-Rm、-S(O)2NRmRn和-CONRmRn。Rm和Rn独立地选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基，或者Rm和Rn与它们连接到的原子一起形成杂环烷基，和其中Rm和Rn可以是未取代的或者进一步如本文所定义地取代的。
“茂金属基”指的是过渡金属络合物基团，其中过渡金属原子或离子是”夹入”两个原子环之间。该茂金属基可以是取代的或未取代的。除非另有规定，否则茂金属基可以在任何合适的原子处连接，如果取代，则可以在任何合适的原子处取代。过渡金属原子或离子的例子包括但不限于钌、锇、镍和铁。合适的原子环的一个例子是环戊二烯基环。茂金属基的一个例子包括但不限于二茂铁基，其包含夹入两个环戊二烯基环之间的Fe(II)离子，其中每个环戊二烯基环可以独立地是未取代的或取代的。
“光学活性”表示能够向右或向左旋转偏振光的振动平面。
“卤素阴离子”指的是F-、Cl-、Br-和I-。
“含氧阴离子”表示含有键合到另一元素的一个或多个氧原子的阴离子。
“单阴离子”是具有单个负电荷的离子。“双阴离子”是带有两个负电荷的阴离子。
“酰基”是源自从羧酸上除去一个或多个羟基的结构部分。
“悬浮液”是一种非均相混合物，其含有足够大来在静止时沉降的固体颗粒。
“含水溶剂”指的是水或者水和水可混溶的溶剂的混合物。
具体实施方式
式(I)和(II)的茂金属基化合物
在一方面中，本发明提供一种式(I)的茂金属基化合物，
Figure BDA0002357433170000081
其中：
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
Ra可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Ra选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。Ra可以是取代的或未取代的支化或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)或烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。在一个实施方案中，Ra是甲基。
Rb可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Rb选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Rb选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。Rb可以是取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。
Rb可以存在或不存在。当不存在时，m是0，即含Rb的Cp环不进一步取代。当Rb存在时，m可以是1、2、3或4。该或每个Rb可以相同或不同。在一个实施方案中，Rb不存在，即m是0。
Rc可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Rc选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Rc选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。Rc可以是取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。
Rc可以存在或不存在。当不存在时，n是0，即含Rc的Cp环不是取代的。当Rc存在时，当j是0时n可以是1、2、3、4或5，或者当j是1时n可以是1、2、3或4。
该或每个Rc可以相同或不同。在一个实施方案中，Rc不存在，即n是0。
Rd可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。在一个实施方案中，Rd选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。Rd可以是取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。
在一个实施方案中，Rd不存在，并且j是0。
在一个实施方案中，Rd是甲基，并且j是1。
Re可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基。在一个实施方案中，Re选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基。Re可以是取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。在一个实施方案中，Re是甲基。
Rf可以选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基。在一个实施方案中，Rf选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基。在一个实施方案中，Rf选自未取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮。Rf可以是取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(例如正戊基或新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，或者芳基例如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，该烷基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。该芳基可以用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基任选取代，其每个可以相同或不同，例如卤素基(F、Cl、Br或I)，直链或支链的烷基(例如C1-C10)，烷氧基(例如C1-C10烷氧基)，直链或支链的(二烷基)氨基(例如C1-C10二烷基)氨基)，杂环烷基(例如C3-10杂环烷基，例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。合适的取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基和3,5-二(三氟甲基)苯基。还可以使用取代的或未取代的杂芳基例如吡啶基。在一个实施方案中，Rf是甲基。
M可以选自Fe、Ru，Os和Ni。在一个实施方案中，M是Fe和式(I)的化合物是二茂铁基化合物。在另一实施方案中，M是Ru。在另一实施方案中，M是Os。在另一实施方案中，M是Ni。优选地，M是Fe。
在一个实施方案中，j是0，n是1-5的整数，k是1或2，和式(I)的茂金属基化合物由式(Ia)所示：
Z是非光学活性的阴离子，并且合适地可以选自：
a)单原子阴离子例如卤化物阴离子，在这种情况中k＝1；或
b)含氧阴离子，例如(H2PO4)-(k＝1)或(HPO4)2-(k＝2)；或
c)非光学活性的有机阴离子，例如：
-当k＝1时：CH3CO2 -(乙酸根)、C6H5CO2 -(苯甲酸根)、CH3SO3 -(甲磺酸根)、CH3C6H4SO2 -(甲苯磺酸根)、HO2CCH＝CHCO2 -(单阴离子富马酸根)、HO2C(CH2)4CO2 -(单阴离子己二酸根)、HO2C-CO2 -(单阴离子草酸根)，
-当k＝2时：-O2CCH＝CHCO2 -(双阴离子富马酸根)、-O2C(CH2)4CO2 -(双阴离子己二酸根)、-O2C-CO2 -(双阴离子草酸根)。
在一个实施方案中，Z可以是单阴离子(在此情况中k＝1)或双阴离子(在此情况中k＝2)。
在另一实施方案中，j是1，n是1-4的整数，k是1，和式(I)的茂金属基化合物由式(Ib)所示：
Z是非光学活性的阴离子，并且合适地可以选自：
a)单原子阴离子例如卤化物阴离子；或
b)含氧阴离子，例如(H2PO4)-或(HPO4)2-；或
c)非光学活性的有机阴离子，例如：
-CH3CO2 -(乙酸根)、C6H5CO2 -(苯甲酸根)、CH3SO3 -(甲磺酸根)、CH3C6H4SO2 -(甲苯磺酸根)、HO2CCH＝CHCO2 -(单阴离子富马酸根)、HO2C(CH2)4CO2 -(单阴离子己二酸根)、HO2C-CO2 -(单阴离子草酸根)，
--O2CCH＝CHCO2 -(双阴离子富马酸根)、-O2C(CH2)4CO2 -(双阴离子己二酸根)、-O2C-CO2 -(双阴离子草酸根)。
合适的式(I)的茂金属基化合物是N,N-二甲基-α-二茂铁基铵阳离子(A*)的盐，例如A*(H2PO4)、A*2(HPO4)或其混合物、A*(OAc)、A*(苯甲酸盐)、A*(甲磺酸盐)、A*(甲苯磺酸盐)、A*(富马酸盐)、A*(己二酸盐)、A*(草酸盐)：
Figure BDA0002357433170000161
优选的式(I)的茂金属基化合物是磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))、磷酸单氢二-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*2(HPO4))或其混合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备式(I)的茂金属基化合物的方法，
其包括将式(II)的化合物与酸Ηk(j+1)Z在溶剂中混合来形成式(I)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
酸Ηk(j+1)Z可以是式(I)的化合物中的非光学活性的阴离子Z-或Z2-的相应酸。在一个实施方案中，酸Ηk(j+1)Z可以是H3PO4、富马酸、己二酸、草酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸。在一个优选的实施方案中，酸Ηk(j+1)Z可以是H3PO4。
根据本发明的方法可以在溶剂存在下进行。优选地，该溶剂包括醇、醚(环状的或开链的，例如四氢呋喃(THF)或甲基叔丁基醚(MTBE))、芳族溶剂(例如苯或甲苯)、酯(例如乙酸乙酯)或其组合。当该溶剂包括醇时，优选的醇在大气压(即1.0135×105Pa)的沸点低于160℃，更优选低于120℃，甚至更优选低于100℃。优选的例子是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。更优选低，该醇是甲醇、异丙醇或其组合。特别优选的是甲醇。
式(II)的化合物的浓度可以是0.1-5M，优选0.9M-约1.2M。在一个实施方案中，式(II)的化合物浓度是约1.1M。Ηk(j+1)Z的浓度可以是0.5M-约1M。在一个实施方案中，Ηk(j+1)Z的浓度是约0.9M。在另一实施方案中，Ηk(j+1)Z的浓度是约0.6M。
反应物可以以任何合适的顺序添加，但是在本发明的一种优选的方法中，将Ηk(j+1)Z的稀释的水溶液添加到式(II)的化合物在溶剂中的溶液中。令人期望的是，将Ηk(j+1)Z的稀释的水溶液缓慢添加到式(II)化合物的溶液中以避免不受控的放热。
在本发明中，式(II)化合物与Ηk(j+1)Z之间的比率决定了式(I)的茂金属基化合物的组成和纯度。当j＝0和k＝1时，式(II)化合物与Ηk(j+1)Z的当量值之间的比率可以是约0.8:1-约1.25:1，并且会形成未反应的式(II)的化合物和式(I)的化合物的混合物，其中k＝1。式(II)的化合物与Ηk(j+1)Z的当量值之间合适的比率包括但不限于0.80:1，0.85:1，0.90:1，0.95:1，1.00:1，1.05:1，1.10:1，1.15:1，1.20:1，1.25:1。
在j＝0和k是2的情况中或者在j＝1和k＝1的情况中，式(II)化合物与Ηk(j+1)Z的当量值之间的比率可以是约1.15:1-约2.20:1，并且会形成式(I)的化合物(其中k＝1)和式(I)的化合物(其中k＝2)的混合物。式(II)的化合物与Ηk(j+1)Z的当量值之间合适的比率包括但不限于1.15:1，1.20:1，1.25:1，1.30:1，1.35:1，1.40:1，1.45:1，1.50:1，1.55:1，1.60:1，1.65:1，1.70:1，1.75:1，1.80:1，1.85:1，1.90:1，1.95:1，2.00:1，2.05:1，2.10:1，2.15:1，2.20:1。
当将Ηk(j+1)Z添加到式(II)的化合物时，优选的是反应混合物的温度范围可以保持在约-15℃-约35℃的一个或多个温度。在一个实施方案中，该反应混合物保持在约-10℃-约10℃的温度。在另一实施方案中，该反应混合物保持在小于约5℃的温度。在一个优选的实施方案中，该反应混合物保持在0℃。
反应可以持续约30分钟至约2小时，优选约1小时的时间段。在此期间，反应温度可以在约-10℃-约60℃变化一次或多次。
可选地，Ηk(j+1)Z可以在低于160℃，更优选低于120℃，甚至更优选低于100℃的温度添加到式(II)的化合物。反应可以持续约30分钟至约2小时，优选约1小时的时间段。在此期间，反应温度可以在约160℃-约15℃变化一次或多次。
在反应完成后，式(I)的化合物可以通过任何适当的方法从反应混合物中分离。
式(I)的络合物通常不需要纯化，不过如果必需，则可以使用常规程序来纯化该络合物。
在一个实施方案中，本发明进一步包括用碱处理式(I)的茂金属基络合物来形成式(II)的络合物的步骤。式(I)的茂金属基络合物优选与溶剂混合来获得悬浮液。该溶剂可以是任何合适的溶剂，例如芳烃(例如甲苯)。该碱优选是碱性氢氧化物的水溶液。可以添加该碱，直到液体的pH在约10-约11范围内。在反应完成后，式(II)的化合物可以通过任何适当的方法从反应混合物中分离。通过HPLC分析对式(II)化合物样品进行对映体过量的测定。
在另一方面中，本发明提供一种增加式(II)的化合物的光学纯度的方法，
Figure BDA0002357433170000191
其包括步骤：
a)将式(I)的茂金属基化合物与溶剂混合来获得固体颗粒在液体中的悬浮液，其中该混合在该溶剂的沸点左右进行；
b)将式(I)的茂金属基化合物以固体形式从步骤a)的悬浮液中分离；
c)在碱存在下，由步骤b)的式(I)的茂金属基化合物获得式(II)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
在一个实施方案中，前述的制备式(I)的茂金属基化合物的方法进一步包括一种增加式(II)的化合物的光学纯度的方法，
Figure BDA0002357433170000201
其包括步骤：
a)将式(I)的茂金属基化合物与溶剂混合来获得固体颗粒在液体中的悬浮液，其中该混合在该溶剂的沸点左右进行；
b)将式(I)的茂金属基化合物以固体形式从步骤a)的悬浮液中分离；
c)在碱存在下，由步骤b)的式(I)的茂金属基化合物获得式(II)的化合物。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、M、Y、Z、m、n、j和k总体上如上所述。
一种优选的式(I)的化合物是化合物A*(H2PO4)，和一种优选的式(II)化合物是化合物B：
当式(I)的化合物是化合物A*(H2PO4)和式(II)化合物是化合物B时，该溶剂包含醇。优选的醇在大气压(即1.0135×105Pa)的沸点低于160℃，更优选低于120℃，甚至更优选低于100℃。优选的例子是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。更优选地，该醇是甲醇、异丙醇或其组合。特别优选的是异丙醇/甲醇99/1的混合物。
化合物A*(H2PO4)以固体形式从悬浮液中分离，并且使用常规程序例如过滤来分离。
在合适的溶剂例如甲苯中用碱处理经分离的化合物A*(H2PO4)。
优选的碱是NaOH 2M。可以添加该碱直到液体的pH在约10-约11范围内。在反应完成后，化合物B可以通过任何适当的方法从反应混合物中分离，例如将有机层与含水层分离和将化合物B与有机层分离。
通过用HPLC分析对化合物B的样品进行对映体过量的测定。化合物B的对映体过量可以≥99％ee。
在一个实施方案中，通过将式(III)的化合物与式HNReRf的化合物在溶剂中混合来形成式(II)的化合物，从而制备式(II)的化合物，
Figure BDA0002357433170000211
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
式(III)的化合物:HNReRf的摩尔比当j＝0时可以是约1:10-约1:4，优选约1:6-约1:4。在一个实施方案中，式(III)的化合物:HNReRf的摩尔比可以是约1:5.5-1:4.5。在一个优选的实施方案中，该比率是约1:5。当j＝1时，式(III)的化合物:HNReRf的摩尔比可以是约1:20-约1:8，优选约1:12-约1:8。在一个实施方案中，式(III)的化合物:HNReRf的摩尔比可以是约1:11-1:9。在一个优选的实施方案中，该比率是约1:10。
根据本发明的方法可以在溶剂存在下进行。优选地，该溶剂包括醇和C1-C8烷烃的混合物。该溶剂可以进一步包含水。优选的醇在大气压(即1.0135×105Pa)的沸点低于160℃，更优选低于120℃，甚至更优选低于100℃。优选的例子是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。更优选地，该醇是甲醇、异丙醇或其组合。特别优选的是异丙醇。该C1-C8烷烃可以是线型烷烃、支化烷烃或环烷烃。合适的烷烃是戊烷(全部异构体)、己烷(全部异构体)、庚烷(全部异构体)、辛烷(全部异构体)或其混合物。最优选的烷烃是庚烷和环己烷。
醇:C1-C8烷烃比率可以是约1:3-约1:8，优选约1:4-约1:7，最优选1:5。
可以以任何合适的顺序添加反应物，但是在本发明的一种优选的方法中，将式HNReRf的化合物在水或醇中的溶液添加到式(III)的化合物在溶剂中的溶液中。令人期望的是，将HNReRf的溶液缓慢添加到式(III)的化合物的溶液中以避免不受控的放热。
当将HNReRf添加到式(III)的化合物时，优选的是反应混合物的温度范围可以保持在约-15℃-约35℃的一个或多个温度。在一个实施方案中该反应混合物保持在约-10℃-约10℃的温度。在另一实施方案中，该反应混合物保持在小于约5℃的温度。在一个优选的实施方案中，该反应混合物保持在0℃。
反应可以持续约30分钟至约24小时，优选约10小时的时间段。在此期间，反应温度可以在约-10℃-约65℃变化一次或多次，优选约50℃。在反应完成后，式(II)的化合物可以通过任何适当的方法从反应混合物中分离。式(II)的络合物通常不需要纯化，不过如果必需，则可以使用常规程序来纯化该络合物。
在一个实施方案中，通过将式(IV)的化合物与式-LG的化合物在碱存在下混合来形成式(III)的化合物，从而制备式(III)的化合物，其中LG是离去基团：
Figure BDA0002357433170000231
式酰基-LG的化合物优选是羧酸酐或酰基氯。在这些情况中，LG可以是-O-酰基(对于羧酸酐)或-Cl(对于酰基氯)。最优选的式酰基-LG的化合物是乙酸酐。
该碱可以是有机或无机碱。优选地，该碱是醋酸钠。最优选的碱是醋酸钠三水合物(NaOAc·3H2O)。
反应可以在不存在溶剂的情况下(纯净)进行。在这些情况中，式酰基-LG的化合物充当溶剂。合适的式酰基-LG的化合物优选是羧酸酐。
可选地，反应可以在溶剂存在下进行。该溶剂可以是任何合适的非质子溶剂。该溶剂可以选自芳族溶剂(例如苯或甲苯)，醚(环状的例如四氢呋喃(THF)，或开链的例如甲基叔丁基醚(MTBE))，酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，C1-C8烷烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或其混合物)，二氯甲烷，乙腈，丙酮或其组合。在一个优选的实施方案中，该溶剂是庚烷。
式(IV)的化合物和式酰基-LG的化合物可以以任何合适的顺序添加。但是在本发明的一种优选的方法中，式(IV)的化合物和该碱与溶剂(如果使用)一起置于反应容器中，然后添加式酰基-LG的化合物。
当j＝0时，式(IV)的化合物与式酰基-LG的化合物的摩尔比可以是约1:1-约1:5。优选地，式(IV)的化合物与式酰基-LG的化合物的摩尔比可以是约1:1.5-约1:2，当j＝1时，式(IV)的化合物与式酰基-LG的化合物的摩尔比可以是约1:2.2-1:8。优选地，式(IV)的化合物与式酰基-LG的化合物的摩尔比可以是约1:2.2-1:2.6。
可以以式(IV)的化合物与该碱约1:0.1-1:5的摩尔比来添加该碱。
可选地，该碱是二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在一个实施方案中，通过式(V)的茂金属基化合物的非对称转移氢化(ATH)来制备式(IV)的化合物，
Figure BDA0002357433170000241
其中：
该非对称转移氢化在含水溶剂中在大于60℃的温度在非对称转移氢化催化剂和活性甲酸存在下进行；
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
优选的式(I)的化合物是化合物A*(H2PO4)，优选的式(II)的化合物是化合物B，优选的式(III)的化合物是化合物C，和优选的式(IV)的混合物是化合物D：
Figure BDA0002357433170000251
在一个实施方案中，式(III)的化合物是化合物C，式(IV)的化合物是化合物D，和二甲基氨基吡啶(DMAP)可以用作由化合物D制备化合物C的方法中的碱。
在这种情况中，化合物A*(H2PO4)可以通过进一步纯化来分离除去杂质例如DMAP·H3PO和DMAP·HOAc，其包括步骤：
a)将甲醇添加到含有DMAP·H3PO4和DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)中，来产生固体-液体混合物；
b)将含有化合物A*(H2PO4)和DMAP·HOAc的液体从步骤a)的固体-液体混合物中分离；
c)将含有DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)从步骤b)的液体中分离；
d)将二氯甲烷或乙腈添加到步骤c)的经分离的含有DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)中，来产生第二固体-液体混合物；
e)将固体从步骤d)的第二固体-液体混合物中分离，来产生纯度比步骤a)-e)之前高的化合物A*(H2PO4)。
在一个实施方案中，式(III)的化合物原位获得，所以在与式HNReRf的化合物反应之前无需进一步分离。
式(IV)和(V)的茂金属基化合物
式(V)的茂金属基羰基化合物是非对称地还原成式(IV)的茂金属基醇：
Ra、Rb、Rc、Rd、M、m、n和j总体上如上所述。
非对称转移氢化催化剂
该非对称转移氢化催化剂可以是式(VI)的络合物。式(VI)的络合物在本文中可以称作系留络合物(tethered complex)。
其中，
R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR20R21、-COOH、COOR20、-CONH2、-CONR20R21和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3；和/或
R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起形成包含6-10个碳原子的芳环，其任选用以下的一种或多种取代：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或
R6和R7与它们键合到的碳原子一起和/或R8和R9与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或
R6和R7之一和R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基独立地选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，
条件是R6和R7和/或R8和R9不同，
Figure BDA0002357433170000271
表示光学活性的碳原子；
R10是任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R11和R12独立地选自氢，任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基和任选取代的C6-10芳基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基，支化或环状的C3-20烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或
R11和R12与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基，支化或环状的C3-20烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，
R20和R21独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
R30和R31独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
A是任选取代的直链或支链的C2-5烷基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基，支化或环状的C3-20烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，或
A是式(VII)的基团：
Figure BDA0002357433170000281
其中p是选自1、2、3或4的整数；
每个R40独立地选自直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3；
q和r独立地选自0、1、2或3的整数，其中q+r＝1、2或3；
每个R41独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；或
A是式(VIII)的基团：
Figure BDA0002357433170000282
X是O或S；
s和t独立地是选自0、1、2或3的整数，其中s+t＝1、2或3；
每个R42独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
和
Hal是卤素。
当R6和R7和/或R8和R9不是相同的基团时，R6和R7和/或R8和R9键合到的碳原子是非对称的。在一个实施方案中，R6和R7不是相同的基团。在另一实施方案中，R8和R9不是相同的基团。该非对称碳原子用符号
Figure BDA0002357433170000291
表示。所以式(VI)的络合物是手性的(光学活性的)，并且本发明的转移氢化方法是非对称转移氢化方法。
R1、R2、R3、R4和R5每个可以独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR20R21、-COOH、COOR20、-CONH2、-CONR20R21和-CF3。在另一实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。优选地，R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、直链的C1-10烷基和支链的C1-10烷基。R1、R2、R3、R4和R5每个可以可以独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。例如，R1、R2、R3、R4和R5每个可以是氢。在另一实施方案中，R3可以是甲基，和R1、R2、R4和R5每个可以是氢。
在又一实施方案中，R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢、任选取代的直链或支链的C1-10烷基、任选取代的直链或支链的C1-10烷氧基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。基团R6、R7、R8和R9每个可以独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。例如，R6、R7、R8和R9每个可以独立地选自氢或苯基。在一个实施方案中，R6和R7之一是苯基，和R6和R7另一个是氢。在一个实施方案中，R8和R9之一是苯基，和R8和R9另一个是氢。
在另一实施方案中，R6和R7与它们键合到的碳原子一起和/或R8和R9与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案中，R6和R7之一和R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案，R10是任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3。在另一实施方案中，该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal或-CF3。在另一实施方案中，R10是直链或支链的C1-10烷基或C6-10芳基，其任选用一个或多个直链或支链的C1-10烷基取代。R10的例子包括但不限于对甲苯基、甲基、对甲氧基苯基、对氯苯基、三氟甲基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基、4-叔丁基苯基、五甲基苯基和2-萘基。R10可以是甲基或甲苯基。
在另一实施方案中，R10是-NR11R12，其中R11和R12独立地选自直链或支链的C1-10烷基和C6-10芳基，其任选用一个或多个直链或支链的C1-10烷基取代。-NR11R12可以是-ΝΜe2。
在又一实施方案中，R11和R12与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C5-10环烷基-氨基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
在一个实施方案中，A是任选取代的直链或支链的C2-5烷基，优选是任选取代的直链或支链的C3-5烷基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。A可以选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，例如-(CH2)3-或-(CH2)4-。
可选地，A可以是式(VII)的基团，即-[C(R41)2]q-和-[C(R41)2]r-基团彼此为邻位。
Figure BDA0002357433170000311
其中p是选自1、2、3或4的整数；
每个R40独立地选自直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3；
q和r独立地选自0、1、2或3的整数，其中q+r＝1、2或3；和
每个R41独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3。
在一个实施方案中，p是0。所以苯基环没有用任何R40基团取代。
在另一实施方案中，每个R41独立地选自氢、直链的C1-10烷基和支链的C1-10烷基。更优选地，每个R41每个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，每个R41是氢。
在一个实施方案中，q+r是1。在另一实施方案中，q+r是2。在又一实施方案，q+r是3。
A的例子包括但不限于以下：
Figure BDA0002357433170000312
在另一实施方案中，A是式(VIII)的基团：
Figure BDA0002357433170000321
其中X是O或S；
s和t独立地选自0、1、2或3的整数，其中s+t＝1、2或3。
每个R42独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3。
在一个实施方案中，s+t可以是1。在另一实施方案中，s+t可以是2。在又一实施方案中，s+t可以是3。
在一个实施方案中，X是O，即氧原子。在另一实施方案中，X是S，即硫原子。
在另一实施方案中，每个R42独立地选自氢、直链的C1-10烷基和支链的C1-10烷基。更优选地，每个R42每个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，每个R42是氢。
A的例子包括但不限于以下：
Figure BDA0002357433170000322
在一个实施方案中，A包括但不限于：
在一个实施方案中，Hal是氯、溴或碘，优选氯。
式(VI)的金属络合物可以选自：
Figure BDA0002357433170000331
式(VI)的金属络合物可以选自：
式(VI)的金属络合物的制备在WO2010/106364，WO2016/042298和EP2609103中给出。
非对称转移氢化催化剂可以是式(IX)的络合物：
Figure BDA0002357433170000341
其中，
R101、R102、R103、R104、R105和R106每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR200R201、-COOH、COOR200、-CONH2、-CONR200R201和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR300R301、-COOR300、-CONR300R301和-CF3；和/或
R101和R102、R102和R103、R103和R104、R104和R105或R105和R106一起形成包含6-10个碳原子的芳环，其任选用以下的一种或多种取代：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3；
R107、R108、R109和R110每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3，或
R107和R108与它们键合到的碳原子一起和/或R109和R110与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3，或者R107和R108之一和R109和R110之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基独立地选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200，-CONR200R201和-CF3，
条件是R107和R108和/或R109和R110不同，
Figure BDA0002357433170000351
表示光学活性的碳原子；
R111是任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR112R113，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3；
R112和R113独立地选自氢，任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3；或
R112和R113与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3；
R200和R201独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR300R301、-COOR300、-CONR300R301和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
R300和R301独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
和
Hal'是卤素。
当R107和R108和/或R109和R110不是相同的基团时，R107和R108和/或R109和R110键合到的碳原子是非对称的。在一个实施方案中，R107和R108不是相同的基团。在另一实施方案中，R108和R109不是相同的基团。非对称碳原子用符号
Figure BDA0002357433170000361
表示。所以式(IX)的络合物是手性的(光学活性的)，并且本发明的转移氢化方法是非对称转移氢化方法。
在一个实施方案中，R101、R102、R103、R104、R105和R106每个独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOH、COOR200、-CONH2、-CONR200R201和-CF3。在另一实施方案中，R101、R102、R103、R104、R105和R106每个独立地选自氢、直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。例如，R101、R102、R103、R104、R105和R106每个可以独立地选自氢、直链的C1-10烷基和支链的C1-10烷基。R101、R102、R103、R104、R105和R106可以是每个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。例如，R101、R102、R103、R104、R105和R106每个可以是氢，即配位到Ru原子的芳环是苯。在另一实施方案中，R102可以是甲基，R105可以是异丙基，和R101、R103、R104和R106每个可以是氢，即配位到Ru原子的芳环是对甲基异丙基苯。在另一实施方案中，R101、R103和R105每个是甲基，和R102、R104和R106每个是氢，即配位到Ru原子的芳环是三甲基苯。
在又一实施方案中，R107、R108、R109和R110每个独立地选自氢、任选取代的直链或支链的C1-10烷基、任选取代的直链或支链的C1-10烷氧基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。基团R107，R108，R109和R110可以每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。例如R107，R108，R109和R110可以每个独立地选自氢或苯基。在一个实施方案中，R107和R108之一是苯基，和R107和R108另一个是氢。在一个实施方案中，R109和R110之一是苯基，和R109和R110另一个是氢。
在另一实施方案中，R107和R108与它们键合到的碳原子一起和/或R109和R110与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案中，R107和R108之一和R109和R110之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案中，R111是任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基，其中该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3。在另一实施方案中，该取代基选自以下的一种或多种：直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal或-CF3。在另一实施方案中，R111是直链或支链的C1-10烷基或C6-10芳基，其任选用一个或多个直链或支链的C1-10烷基取代。R111的例子包括但不限于对甲苯基、甲基、对甲氧基苯基、对氯苯基、三氟甲基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基、4-叔丁基苯基、五甲基苯基和2-萘基。R111可以是甲基或甲苯基。
在另一实施方案中，R111是-NR112R113，其中R112和R113独立地选自直链或支链的C1-10烷基和C6-10芳基，其任选用一个或多个直链或支链的C1-10烷基取代。-NR112R113可以是-ΝΜe2。
在又一实施方案中，R112和R113与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C5-10环烷基-氨基，其中该取代基选自直链或支链的C1-10烷基、直链或支链的C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。
Hal'可以是氯、溴或碘，例如氯。
式(IX)的金属络合物可以选自：
Figure BDA0002357433170000381
式(IX)的金属络合物的制备在EPO916637B(属于Takasago InternationalCorporation和他人)中给出。
非对称转移氢化反应
转移氢化是将非氢气来源的氢加入到分子中。非对称转移氢反应将前手性分子(例如式(V)的茂金属基化合物)还原成光学活性产物(例如式(IV)的茂金属基化合物)。
在本发明中，ATH反应在含水溶剂中，在ATH催化剂和活性甲酸存在下进行。
在含水溶剂中合并ATH催化剂和活性甲酸。在一个实施方案中，该含水溶剂是水。水可以以其本身或作为活性甲酸混合物的一部分引入ATH反应。在另一实施方案中，该含水溶剂是水和至少一种水可混溶的溶剂。可以使用任何合适的水可混溶的溶剂，其能够溶解ATH催化剂和活性甲酸，并且对于化合物(V)向化合物(IV)的化学转化和/或化合物(IV))的对映体纯度不产生不利影响。当ATH催化剂是式(VI)的络合物时，该含水溶剂可以选自水、酰胺溶剂、环醚溶剂和酯溶剂。酰胺溶剂的例子包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。环醚溶剂的例子包括但不限于四氢呋喃(THF)和1,4-二氧杂环乙烷。水和水可混溶的溶剂的混合物包括但不限于水和THF，水和1,4-二氧杂环乙烷，水和DMF，或者水和DMA。某些酯溶剂是在少量时水溶性的。这些酯溶剂包括但不限于乙酸乙酯和乙酸丙酯(异或正)。
ATH反应可以是单相的(即均相的)或双相的。如果含水相含有可测出量的溶解的有机溶剂，则ATH反应可以是双相的。
ATH反应可以在大于60℃和低于反应混合物的沸点的温度进行。反应混合物的沸点可以根据所用的含水溶剂而变化。在一个实施方案中，ATH反应在>约60℃至≤约100℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≥约65℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≥约70℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≥约75℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约95℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约90℃的一个或多个温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约85℃的一个或多个温度进行。在一个优选的实施方案中，氢化在≥约77℃至约≤85℃的一个或多个温度，例如约80℃进行。
ATH反应中的氢给体是活性甲酸。“活性甲酸”指的是甲酸、叔胺碱和任选地水的混合物，其形成用于ATH反应的液体还原剂。当水作为反应的单个组分加入到ATH反应时，该活性甲酸可以是甲酸和叔有机碱的混合物。
可选地或另外地，活性甲酸可以是甲酸、叔胺碱和水的混合物。在这种情况中，可以不必需作为单个组分将另外的水加入到反应混合物中。叔胺碱包括但不限于NR'R”R”'，其中R'、R”和R”'独立地是取代的或未取代的C1-20烷基。叔胺包括但不限于三甲基胺和三乙基胺，例如三乙基胺。在一个实施方案中，该活性甲酸是浓甲酸、三乙基胺和水的混合物。该活性甲酸在使用前可以例如通过将惰性气体例如氩气或氮气鼓泡穿过液体来脱氧。
甲酸:叔胺的摩尔比可以是约1:1至约1.5:1mol，即甲酸可以稍微过量。在一个实施方案中，甲酸:叔胺的摩尔比是约1:1mol。在另一实施方案中，甲酸:叔胺的摩尔比是约1.1:1mol。在又一实施方案中，甲酸:叔胺的摩尔比是约1.2:1mol。在又一实施方案中，甲酸:叔胺的摩尔比是约1.4:1mol。
当甲酸:叔胺液体用水稀释时，甲酸:叔胺的浓度可以是1M:1M至约1.2M:1M。在一个实施方案中，摩尔比是约1M:1M。在另一实施方案中，摩尔比是约1.1M:1M。在又一实施方案中，摩尔比是约1.2M:1M。
当水中甲酸:叔胺的摩尔比是约1M:1M至约1.2M:1M时，则液体的pH是约4至约10。已经发现甲酸:叔胺的浓度的稍微变化导致pH的明显变化。在一个实施方案中，在水中1M:1M的甲酸:三乙基胺的pH是约pH 6.5。
在某些实施方案中，活性甲酸不是甲酸和三乙基胺的共沸混合物，即甲酸:三乙基胺的比率是5M:2M。
活性甲酸/要还原的羰基的摩尔比(即-CORa或-CORd)可以是约1:1至约1.5:1mol，即活性甲酸可以稍微过量。在一个实施方案中，活性甲酸/要还原的羰基的摩尔比是约1:1mol。在另一实施方案中，活性甲酸/要还原的羰基的摩尔比是约1.1:1mol。在又一实施方案中，活性甲酸/要还原的羰基的摩尔比是约1.2:1mol。在又一实施方案中，活性甲酸/要还原的羰基的摩尔比是约1.4:1mol。
式(V)的茂金属基化合物与ATH催化剂的基底/催化剂(S/C)摩尔比可以是约100:1至约2000:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约150:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约200:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约250:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约300:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约350:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约400:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约450:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约500:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约550:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≥约600:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约2000:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约1750:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约1500:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约1250:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约1000:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约750:1。在一些实施方案中，S/C摩尔比可以≤约700:1。在一个实施方案中，S/C摩尔比可以是≥600:1至≤约700:1，例如约620:1，或645:1。据信在S/C摩尔比>100:1或更高，特别是在≥600:1的高S/C摩尔比时合成化合物(IV)(例如手性二茂铁基乙醇)之前未有描述。在高S/C摩尔比进行ATH反应的能力允许开发商业上可行的工业方法来制备化合物(IV)。
ATH反应可以在惰性气氛例如氮气或氩气下进行。在这种情况中，令人期望的是该反应在开放系统中进行，例如使用鼓泡机，来释放CO2副产物。该惰性气体从该反应中吹扫出CO2。
ATH反应进行一段时间，直到确定该反应完成。反应的完成可以通过方法内分析来确定，例如从反应混合物取样并将它用HPLC分析来确定转化率和对映体过量。在某些实施方案中，化合物(V)到化合物(IV)的转化率>约50％。在某些实施方案中，转化率≥约60％。在某些实施方案中，转化率≥约70％。在某些实施方案中，转化率≥约80％。在某些实施方案中，转化率≥约85％。在某些实施方案中，转化率≥约90％。在某些实施方案中，转化率≥约95％。在某些实施方案中，转化率≥约97％。在某些实施方案中，转化率是基本上100％。典型地，反应在约48小时内完成。化合物(B)的对映体过量可以≥90％ee，≥91％ee，≥92％ee，≥93％ee，≥94％ee，≥95％ee，≥96％ee，≥97％ee，≥98％ee，≥99％ee或更高。
试剂可以以任何合适的顺序添加。就此而言，反应器可以装入化合物(V)，随后装入活性甲酸和ATH催化剂。活性甲酸可以一次性添加。可选地，活性甲酸可以在一段时间内缓慢和连续添加(例如使用注射器泵)和/或在反应过程中按份添加。因为ATH反应每1mol还原的羰基产生1mol的CO2/，因此释放出大量气体。同样，缓慢/连续和/或按份添加活性甲酸有助于通过限制反应容器中存在的还原剂的量来控制气体的聚集。ATH催化剂可以以固体形式或以上述水可混溶的溶剂之一(例如THF)中的溶液的形式加入到反应混合物。反应混合物可以在合适的温度搅拌合适的时间。
在反应完成后，反应容器可以冷却到环境温度和任选用一个或多个惰性气体/真空循环(例如1、2、3、4或5个循环)来吹扫以除去过量的二氧化碳。反应混合物可以用酯溶剂(例如乙酸乙酯)处理，用水或盐水清洗一次或多次(例如1，2，3或更多次)，干燥(例如在硫酸镁上干燥)，和过滤(例如通过二氧化硅和硫酸镁的垫)。产物化合物(IV)可以通过除去有机溶剂来获得，例如使用本领域公知的蒸馏或汽提方法通过增加温度或降低压力。
化合物(IV)可以进一步用热烷烃溶剂(例如戊烷、己烷或庚烷)处理，这引起化合物(IV)沉淀或结晶。固体化合物(IV)然后可以用另外的烷烃溶剂清洗并干燥。干燥可以使用已知的方法，例如在约10-60℃，例如20-40℃的温度，在0.1-30毫巴下进行约1小时至约5天。
化合物(IV)的分离产率可以≥70％，≥71％，≥72％，≥73％，≥74％，≥75％或更高。在某些实施方案中，化合物(B)的分离产率≥76％。在某些实施方案中，化合物(IV)的分离产率≥80％。在某些实施方案中，化合物(IV)的分离产率≥83％。在某些实施方案中，化合物(IV)的分离产率≥85％。在某些实施方案中，化合物(IV)的分离产率≥90％。
通过本发明的方法制备的化合物(IV)是纯的。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥90％，≥91％，≥92％，≥93％，≥94％，≥95％或更高。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥95％。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥96％。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥97％。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥98％。在某些实施方案中，化合物(IV)的化学纯度≥99％。
分离的化合物(IV)的对映体过量可以≥90％ee，≥91％ee，≥92％ee，≥93％ee，≥94％ee，≥95％ee，≥96％ee，≥97％ee，≥98％ee，≥99％ee或更高。
式(V)的化合物例如可以通过Gokel等人(J.Chem.Ed.1972，49，4，294)所述的方法获得。
式(IV)的茂金属基醇转化成可用于非对称催化的配体
式(IV)的茂金属基醇是通过本领域已知的方法制备各种手性茂金属基配体的关键中间体(参见例如Schaarschmidt和Lang，Organometallics，2013，32，5668-5704)。
例如，式(IV)的茂金属基醇可以转换成Bophoz配体或Josiphos配体。在这种情况中，M是Fe，和m是0、1、2或3(但非4)，和与-RaC*H(OH)基团邻位的碳原子的至少一个必须是未取代的(即-H)。与-RaC*H(OH)基团邻位的碳原子的至少一个必须是未取代的(即-H)来使得含磷基团将通过本领域已知的方法化学引入二茂铁基化合物中。
当配体是Josiphos配体时，该配体可以是式(La)或(Lb)：
Figure BDA0002357433170000431
其中，
Rw和Rx独立地选自未取代的C1-20烷基、取代的C1-20烷基、未取代的C3-20环烷基、取代的C3-20环烷基、未取代的C1-20烷氧基、取代的C1-20烷氧基、未取代的C5-20芳基、取代的C5-20芳基、未取代的C1-20杂烷基、取代的C1-20杂烷基、未取代的C2-20杂环烷基、取代的C2-20杂环烷基、未取代的C4-20杂芳基和取代的C4-20杂芳基；
Ry和Rz独立地选自未取代的C1-20烷基、取代的C1-20烷基、未取代的C3-20环烷基、取代的C3-20环烷基、未取代的C1-20烷氧基、取代的C1-20烷氧基、未取代的C5-20芳基、取代的C5-20芳基、未取代的C1-20杂烷基、取代的C1-20杂烷基、未取代的C2-20杂环烷基、取代的C2-20杂环烷基、未取代的C4-20杂芳基和取代的C4-20杂芳基；和
Ra如上所定义。
在一个实施方案中，Ra选自未取代的C1-20烷基和取代的C1-20烷基。在一个实施方案中，Ra是未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基。优选地，Ra是甲基。
在一个实施方案中，Rw和Rx独立地选自取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基或三(卤)甲基(例如F3C-)。优选地，Rw和Rx相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基和2-呋喃基。
在一个实施方案中，Ry和Rz独立地选自取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基或三(卤)甲基(例如F3C-)。优选地，Ry和Rz相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-二甲苯基和2-甲基苯基。
在一个实施方案中，式(La)的配体选自：
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-(4-三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-1-萘基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-1-萘基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-4-甲氧基-3,5-二甲基苯基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(金刚烷基)膦，和
(R)-1-[(S)-2-(二(金刚烷基)膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
在一个实施方案中，式(Lb)的配体选自：
(S)-1-[(R)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-((4-三氟甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(2-呋喃基)膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(2-呋喃基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(1-萘基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(1-萘基)膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(4-甲氧基-3,5-二甲基)苯基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(S)-1-[(R)-2-二-(2-呋喃基)膦基二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(S)-1-[(R)-2-二(叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-二(叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦，
(S)-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二苯基膦，
(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(金刚烷基)膦，和
(S)-1-[(R)-2-(二(金刚烷基)膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
当配体是Bophoz配体时，则该配体可以式(Lc)或(Ld)：
Figure BDA0002357433170000471
其中，
Rw和Rx独立地选自未取代的C1-20烷基、取代的C1-20烷基、未取代的C3-20环烷基、取代的C3-20环烷基、未取代的C1-20烷氧基、取代的C1-20烷氧基、未取代的C5-20芳基、取代的C5-20芳基、未取代的C1-20杂烷基、取代的C1-20杂烷基、未取代的C2-20杂环烷基、取代的C2-20杂环烷基、未取代的C4-20杂芳基和取代的C4-20杂芳基；
Ry选自未取代的C1-20烷基、取代的C1-20烷基、未取代的C3-20环烷基、取代的C3-20环烷基、未取代的C1-20烷氧基、取代的C1-20烷氧基、未取代的C5-20芳基、取代的C5-20芳基、未取代的C1-20杂烷基、取代的C1-20杂烷基、未取代的C2-20杂环烷基、取代的C2-20杂环烷基、未取代的C4-20杂芳基和取代的C4-20杂芳基；
Rz和Rz'独立地选自未取代的C1-20烷基、取代的C1-20烷基、未取代的C3-20环烷基、取代的C3-20环烷基、未取代的C1-20烷氧基、取代的C1-20烷氧基、未取代的C5-20芳基、取代的C5-20芳基、未取代的C1-20杂烷基、取代的C1-20杂烷基、未取代的C2-20杂环烷基、取代的C2-20杂环烷基、未取代的C4-20杂芳基和取代的C4-20杂芳基；和
Ra如上所定义。
在一个实施方案中，Ra选自未取代的C1-20烷基和取代的C1-20烷基。在一个实施方案中，Ra是未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基。优选地，Ra是甲基。
在一个实施方案中，Rw和Rx独立地选自取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基或三(卤)甲基(例如F3C-)。优选地，Rw和Rx相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基和2-呋喃基。
在一个实施方案中，Ry选自取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基或三(卤)甲基(例如F3C-)。Ry可以选自甲基、叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选甲基、叔丁基、环己基、苯基、3,5-二甲苯基和2-甲基苯基。
在一个实施方案中，Rz和Rz'独立地选自取代的或未取代的支链或直链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或硬脂基，环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，芳基例如苯基、萘基或蒽基，和杂芳基例如呋喃基。在一个实施方案中，烷基可以任选用一个或多个取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)，或者烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基、C3-10杂环烷基(例如吗啉基和哌啶基)或三(卤)甲基(例如F3C-)。杂芳基可以任选用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，例如卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、直链或支链的C1-C10烷基(例如甲基)、C1-C10烷氧基、直链或支链的C1-C10(二烷基)氨基或三(卤)甲基(例如F3C-)。优选地，Rz和Rz'相同，并且选自叔丁基、环己基、苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、3,5-二甲苯基、2-甲基苯基和2-呋喃基，最优选叔丁基、环己基、苯基、3,5-二甲苯基和2-甲基苯基。
在一个实施方案中，配体(Lc)可以是(R)-Me-Bophoz。
在一个实施方案中，配体(Ld)可以是(S)-Me-Bophoz。
式(IV)的茂金属基醇(其中j＝1)可以转换成光学活性茂金属基配体，例如US5760264(属于Lonza，AG)中所述的那些。在这种情况中，M是Fe，Ru或Ni，m是0、1、2或3(但非4)，和n是0、1、2或3(但非4)，并且与-RaC*H(OH)和-RdC*H(OH)基团每个邻位的碳原子的至少一个必须是未取代的(即-H)。与-RaC*H(OH)和-RdC*H(OH)基团邻位的碳原子的至少一个必须是未取代的(即-H)，来用于将含磷基团化学引入茂金属基化合物中。
其他优选项
本文明确公开上述实施方案的每个和全部相容性组合，如同每个和全部组合是单独和明确表述的那样。
考虑到本发明公开内容，本发明的各种另外的方面和实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。
在本文使用中，“和/或”是指具体公开了两个规定的特征或组分的每个，并且具有或不具有另一个。例如，“A和/或B”是指具体公开了(i)A，(ii)B，和(iii)A和B的每个，就如同每个在本文中单独表述那样。
除非上下文另有规定，否则上述特征的说明和定义不限于本发明的任何具体方面或实施方案，并且同等地应用于所述的全部方面和实施方案。
现在将通过下面的非限定性实施例来描述本发明的某些方面和实施方案。
实施例
缩写
Figure BDA0002357433170000501
Figure BDA0002357433170000511
概述
全部反应在氩气或氮气氛下进行。
NMR测量在Bruker AC 200和Bruker Advance 400分光计上记录，并且对于1H，化学偏移(ppm)是相对于TMS。
用于测定茂金属基化合物B的光学纯度的HPLC手性方法：
AD-H柱，80:20庚烷：EtOH+0.1％DEA，流量：1ml/分钟，温度＝25℃，在254nm检测。N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B)对映体的峰是分隔的基线：(S)-对映体4.4分钟，(R)-对映体3.8分钟
用于式(IV)和(V)的茂金属基化合物的HPLC手性方法：
AS-H柱，IPA/正庚烷30/70，并且添加少量三氟乙酸作为改性剂，流量：1mL/分钟，在205nm检测。1-二茂铁基乙醇对映体的峰是分隔的基线：(S)-对映体4.8分钟，(R)-对映体6.7分钟。
将反应样品用EtOAc稀释到5mg/1mL的浓度。将1mL的所得溶液用4mL正庚烷进一步稀释，并且注入2-5μL的该溶液。
XRPD衍射图在Bruker D8衍射计上使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)和安装有Ge单色度计的θ-2θ角度计来收集。入射光束穿过2.0mm发散狭缝，随后是0.2mm防散射狭缝和刀口。衍射光束穿过8.0mm接收狭缝，具有2.5°索勒(Soller)狭缝，随后是Lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别是Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。全部数据在Diffrac Plus EVA内使用增强背景模式处理；阈值＝0.25，并且改变曲率来充分模拟基线特征。
样品在环境条件下作为板状样本来运行。将物料使用杵和臼轻轻研磨。在抛光的、零背景(510)硅晶片上，通过将物料轻轻填充到切割腔室中来制备样品。该样品在它自己的平面内旋转。
标准收集方法的细节是：
·角度范围：4.5-42.0°2θ
·步幅：0.01°2θ
·收集时间：3.0s/步(总收集时间：234分钟)
实施例1：
由富对映体的二茂铁基乙醇(D)开始，使用NaOAc-3H2O作为碱来合成富对映体的磷酸二氢(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))
Figure BDA0002357433170000531
将(R)-二茂铁基乙醇(D，8.06g，35.06mmol，1eq.，97％ee)和NaOAc-3H2O(4.77g，35.06mmol，1eq.)置于250mL的装备有磁搅拌器的圆底烧瓶中，并且添加庚烷(34mL)。将Ac2O(6.53mL，70.12mmol，2eq.)在室温一次性慢性。将混合物在40℃搅拌4h。
将反应混合物冷却到0℃，并将Μe2ΝΗ的水溶液(40％aq.，22.08mL，5eq.)逐滴添加，随后添加IPA(7mL)。将反应在50℃搅拌一整夜。将有机相与含水层分离，蒸馏浓缩，并在40℃/10毫巴干燥。
将残留物溶解在MeOH(30mL)中，并且在0℃逐滴添加H3PO4(85wt％)(1.91mL，28.04mmol，0.8eq.)。将溶液在室温搅拌1h，真空浓缩，并将丙酮作为反溶剂添加来产生黄色至橙色的结晶粉末(10.6g，86％产率)，将其通过过滤来收集。
1H-NMR(A*(H2PO4))：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.81(3H，d，J＝6.72Hz)，2.59(6H，s)，4.26(5H，s)，4.32-4.58(5H，m)。
表：A*(H2PO4)的XRPD峰值列表。
括号中的数据来自于使用单个X射线结构分析数据的计算。
Figure BDA0002357433170000541
单个X射线结构分析证实了A(H2PO4)的强度。算出的XPRD峰列表与上面记录的测量的XPRD峰列表高度地一致。
热分析(DSC，TGA)给出了125℃的分解开始温度。
回收游离N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B，Ugi胺)。对映体过量测定
将磷酸盐A*(H2PO4)(8.70g，24.5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，并且添加甲苯(15mL)。然后将NaOH(2M)加入到悬浮液，直到达到pH 10-11。将有机相与含水层分离。在蒸馏溶剂之后，获得黄色至橙色的液体形式的化合物N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B)(6.11g，97％产率)。(R)-B：97.2％ee，HPLC。
实施例2：
由富对映体的二茂铁基乙醇(D)开始，使用NaOAc-3H2O作为碱来合成富对映体的磷酸二氢(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))，随后纯化
依照实施例1的程序获得磷酸二氢(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))。将粗磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))在DCM(50mL)中制浆。将浆料在室温搅拌30min，然后过滤以68％产率获得化合物A*(H2PO4)(8.58g)。
在依照实施例1的程序分离游离N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B，Ugi胺)之后，获得黄色至橙色的油。通过HPLC分析为97.2％ee的(R)-B。
实施例3：
由富对映体的二茂铁基乙醇(D)开始，使用无水NaOAc合成富对映体的磷酸二氢(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))
将(R)-二茂铁基乙醇(D，1.21g，5.26mmol，1eq.，97％ee)和NaOAc(432mg，5.26mmol，1eq.)置于100mL的装备有磁搅拌器的圆底烧瓶中，并且添加庚烷(5mL)，随后在室温添加Ac2O(0.99mL，10.52mmol，2eq.)。将混合物在40℃搅拌4h(从反应混合物取小样，并且通过1H-NMR的分析显示仅15％转化成产物)。然后添加H2O(0.30mL，16mmol)，并且将反应在40℃搅拌2h以上(1H-NMR数据显示85％mol产物)。
将反应混合物冷却到0℃，并将Μe2ΝΗ的水溶液(40％aq.，3.31mL，5eq.)逐滴添加，随后添加IPA(1mL)。将反应在50℃搅拌一整夜。将有机相与含水层分离，并蒸馏。
将残留物溶解在MeOH(5mL)中，并且在0℃逐滴添加H3PO4(85wt％)(0.25mL，4.33mmol，0.7eq.)。将溶液在室温搅拌1h，蒸馏溶剂，并将残留物用丙酮清洗，产生1.36g(73％产率)的相应的盐A*(H2PO4)。在依照实施例1的程序分离N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B)之后，获得黄色至橙色的油。由HPLC确认(R)-B：97.1％ee，。
实施例4：
合成富对映体的磷酸单氢二-(N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵)((R)-A*2(HPO4))
Figure BDA0002357433170000561
将(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(B，7.20g，28mmol，97％ee)溶解在MeOH(25mL)中，并在0℃逐滴添加H3PO4(85wt％)(0.95mL，14mmol)。将溶液在室温搅拌1h，真空浓缩，并通过添加丙酮作为反溶剂来沉淀盐(R)-A*2(HPO4)，产生黄色至橙色的结晶粉末(5.90g，70％产率)，其通过过滤来收集。
1H-NMR((R)-A*2(HPO4))：1H NMR(400MHz CD3OD)：δ1.66(3H，d，J＝6.88Hz)，2.35(6H，s)，4.07(1H，q，J＝6.84Hz)，4.19(5H，s)，4.25-4.38(4H，m)。
表：用于((R)-A*2(HPO4))的XRPD峰列表。
Figure BDA0002357433170000562
热分析(DSC，TGA)得出173℃的熔点，随后在更高的温度分解。
实施例5(对比)：
合成外消旋的磷酸单氢二-(N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵)(外消旋-A2(HPO4))
将外消旋-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺(外消旋-B，4.69g，18mmol)溶解在MeOH(18mL)中，并且在0℃逐滴添加H3PO4(85wt％)(0.61mL，9mmol)。将溶液在室温搅拌1h。与获自97％ee胺(R)-B的盐相反，这次一些固体沉淀，并且通过真空过滤来收集它(697mg黄色至橙色的结晶粉末)。在减压下除去母液的全部挥发物，产生更多的黄色至橙色的粉末(4.42g)(总量：5.11g)。
1H-NMR(外消旋-A2(HPO4))：1H NMR(400MHz CD3OD)：δ1.78(3H，d，J＝6.76Hz)，2.56(6H，s)，4.24(5H，s)，4.29-4.54(5H，m)。
表：对于((外消旋)-A2(HPO4))的XRPD峰列表。
Figure BDA0002357433170000571
热分析(DSC，TGA)得出160℃的开始分解温度。
实施例6：
合成富对映体的(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵盐(式I的化合物，表1，条目3-9)的通用程序
将(R)-N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺B(8.6mL，40.9mmol)溶解在MeOH(20mL)中，并且冷却到0℃。将相应的酸(40.9mmol)缓慢加入到MeOH溶液，并且将混合物在室温搅拌1h。然后，将体积减半，并且添加相应的反溶剂以沉淀该盐(表1，条目1、2和4-7)，产生黄色至橙色的固体，70-98％产率。在高真空下除去溶剂之后，以棕色的离子液体的形式获得条目3、8和9的化合物。
表1：N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵盐：回收产率和沉淀条件
Figure BDA0002357433170000581
a根据实施例1；b根据实施例4
1H-NMR数据
A*(乙酸盐)(条目3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62(3H，d，J＝6.92Hz)，2.01(3H，s)，2.29(6H，s)，4.11(1H，q，J＝6.83Hz)，4.15(5H，s)，4.15-4.19(1H，q，J＝2.43Hz)，4.19-4.30(3H，m，J＝3.62Hz)。
A*(富马酸盐)(条目4)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.77(3H，d，J＝6.84Hz)，2.61(6H，s)，4.24(5H，s)，4.31-4.52(5H，m)，6.70(2H，s)。
A*(己二酸盐)(条目5)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.57-4.71(4H，m)，1.78(3H，d，J＝6.88Hz)，2.28(4H，m)，2.58(6H，s)，4.26(5H，s)，4.33-4.51(5H，m)。
A*(草酸盐)(条目6)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.79(3H，d，J＝6.44Hz)，2.64(6H，s)，4.27(5H，s)，4.32-4.57(5H，m)。
A*(苯甲酸盐)(条目7)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.72(3H，d，J＝6.92Hz)，2.43(6H，s)，4.16(5H，s)，4.19-4.29(3H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.33-7.48(3H，m)，8.04-8.13(2H，m)。
A*(甲磺酸盐)(条目8)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.79(3H，d，J＝6.88Hz)，2.65(3H，s)，2.66(3H，s)，2.73(3H，s)，4.28(5H，s)，2.52-2.72(5H，m)。
A*(甲苯磺酸盐)(条目9)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.78(3H，d，J＝6.88Hz)，2.39(3H，s)，2.64(3H，s)，2.65(3H，s)，4.27(5H，s)，4.36-4.55(5H，m)，7.26(2H)，7.73(2H)。
实施例7：
增加N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺B的光学纯度的方法
将磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))(5-10g规模)置于装备有磁搅拌器的250mL圆底烧瓶中，并且将它在溶剂或溶剂混合物中加热表2所示的时间和温度。然后在真空下过滤浆料，产生黄色的粉末。
在依照实施例1或2的程序分离N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基胺B(Ugi胺)之后，获得黄色至橙色的油。分析为(R)-B，具有表2所示的最终ee(％)。
表2：磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基铵A*(H2PO4)的重结晶-溶剂筛选
条目 溶剂 C(g/mL) T(ext.) 时间 初始ee(％) 最终ee(％) 产率
1 IPA 0.15 82℃ 2h 97.2％ 98.2％ 94％
2 EtOH 0.30 68℃ 72h 98.2％ 98.2％ 33％
3 EtOH 0.10 65℃ 24h 98.2％ 99.3％ 55％
4 IPA:MeOH(1％) 0.05 82℃ 24h 97.2％ 99.4％ 83％
实施例8：
由富对映体的(S)-二茂铁基乙醇(D)开始，使用NaOAc·3H2O作为碱合成富对映体的磷酸二氢(S)-N,N-二甲基-α-二茂铁基铵(A*(H2PO4))-溶剂筛选1
将(S)-1-二茂铁基乙醇(D，1g，3.8mmol，97.0％ee)，NaOAc·3H2O(517mg，3.8mmol，1当量)，Ac2O(1.1mL，11.4mmol，3当量)和相应的溶剂(表3)引入传送带筛选反应管中，并且将反应混合物在40℃搅拌18h。然后取样来通过1H-NMR分析该混合物。
表3：溶剂筛选(通过1H-NMR测定转化率)
条目 溶剂 浓度(g D/mL溶剂) 到产物C的转化率(％mol)
1 纯 0.25<sup>a</sup> 98.3％
2 甲苯<sup>b</sup> 0.1 35％
3 EtOAc 0.1 22％
4 MTBE 0.1 19％
5 MeCN 0.1 45％
6 丙酮 0.1 15％
7 庚烷<sup>c</sup> 0.1 79％
8 庚烷<sup>c,d</sup> 0.25 85％
a使用过量Ac2O(4mL，12当量)。b添加3当量的NaOAc·3H2O。c将乙酸盐C转化成胺B来证实保持97.0％ee的对映体过量。d反应时间为2h。
实施例9：
由富对映体的二茂铁基乙醇(D)开始，使用AcOH/iPrOAc作为酰化剂合成磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基铵(A*(H2PO4))，具有光学纯度损失(对比例)
[1M.M.Mojtahedi,S.Samadian,“Efficient and Rapid Solvent-FreeAcetylation of Alcohols,Phenols and Thiols Using Catalytic Amounts of SodiumAcetate Trihydrate”,Journal of Chemistry,2013,Hindawi PublishingCorporation.]
Figure BDA0002357433170000611
将(R)-1-二茂铁基乙醇(D，69.0g，0.30mol，97％ee)溶解在iPrOAc(500mL)中，并添加AcOH(20mL)。将混合物使用Dean-Stark回流24h来从反应介质中除去产生的H2O(收集到4.5mL的H2O)。然后，在真空中蒸馏全部挥发物，添加少量iPrOAc来除去剩余的AcOH和H2O。
将残留物溶解在MeOH(500mL)中，并且添加Me2NH(40％水溶液，163mL)。将反应在室温搅拌24h。将混合物真空浓缩来除去大量未反应的Me2NH，产生深红色的油。
将残留物溶解在MeOH(500mL)中，并且逐滴添加H3PO4(20.3mL)。将混合物在室温搅拌1h。真空除去溶剂，并使用甲苯来干燥残留物(恒沸蒸馏其余H2O)。将磷酸盐A*(H2PO4)从MeOH/丙酮中沉淀，获得黄色至橙色的固体(64g，0.18mol，63％产率)。
在依照实施例1的程序分离相应的胺B之后，获得黄色至橙色的油。通过HPLC分析为80％ee的(R)-B。
实施例10：
合成DMAP·H3PO4
将DMAP(5.00gmL，40.9mmol)溶解在MeOH(30mL)中，并冷却到0℃。将H3PO4(85wt％)(2.8mL，40.9mmol)缓慢加入到MeOH溶液中，并且将混合物室温搅拌1h。然后将沉淀物过滤掉，并且用MeOH清洗，产生白色固体形式的DMAP·H3PO4(8.82g，98％产率)。
实施例11：
合成DMAP·HOAc
将DMAP(5.00gmL，40.9mmol)溶解在MeOH(30mL)中，并冷却到0℃。将AcOH(2.35mL，40.9mmol)缓慢加入到MeOH溶液中，并且将混合物在室温搅拌1h。然后将溶剂真空除去，并且将残留物在丙酮中制浆和过滤，产生白色吸湿性固体形式的DMAP·HOAc(6.78g，91％产率)。
实施例12：
磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))、DMAP·H3PO4和DMAP·HOAc之间的溶解性比较
在DMAP用作二茂铁基乙醇(D)的乙酰化的催化剂的情况中，将含DMAP杂质转移到合成磷酸二氢N,N-二甲基-α-二茂铁基乙基铵(A*(H2PO4))的后续步骤中。因此需要纯化粗产物混合物。
如表4所示，Ugi磷酸二氢铵((A*(H2PO4))、DMAP·H3PO4和DMAP·HOAc在二氯甲烷、甲醇和乙腈中的溶解性不同。
a)为了分离化合物A*(H2PO4)和DMAP·H3PO4，将样品溶解在MeOH中，并且在蒸馏母液之后过滤掉固体来获得A*(H2PO4)(可能被DMAP·HOAc污染)。
b)可以实现除去DMAP·HOAc，将步骤a)的物料溶解在DCM或MeCN中。将混合物真空过滤以产生固体形式的A*(H2PO4)。
表4：(A*(H2PO4))、DMAP·H3PO4和DMAP·HOAc在各种溶剂中的溶解性比较
Figure BDA0002357433170000631
实施例13
制备HCOOH.Et3N 2M:2M混合物
通过将HCOOH(400mmol，18.412g，15.7mL，96％)溶解在水(10mL)中，并且将它用Et3N(400mL，40.48g，56.02mL)中和来制备HCOOH·Et3N 2M:2M混合物。最后，使用校正的pH计将pH调节到6.5，并且用水将体积装满到200mL。所得混合物是粘性无色液体。试剂通过将氩气穿过液体鼓泡30min来脱氧。
实施例14
小规模程序1：一锅法反应
Figure BDA0002357433170000632
Ts-DPEN Ru Cl(对甲基异丙基苯)MW：636.2
向装备有回流冷凝和大搅拌棒的500mL圆底烧瓶中装入乙酰基二茂铁(51g，223mmol)，并且通过三个真空/再填充周期置于氩气氛下。添加实施例13的130mL的HCOOH·Et3N的溶液(260mmol，1.2eq.)，随后添加[RuCl(S,S)-TsDPEN对甲基异丙基苯(228mg，0.36mmol，S/C 620/1)在THF(45mL)中的溶液。将反应混合物加热到80℃持续16h。冷却后，取样并通过HPLC分析来测定转化率和对映体过量(95％转化率，95％ee)。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并转移到500mL分液漏斗中。将有机相用盐水清洗。将含水相用EtOAc萃取回来，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并且在含有硅胶(2cm)和MgSO4(1cm)的垫的玻璃烧结体上过滤。将溶剂蒸发来产生红色固体形式的粗(S)-1-二茂铁基乙醇。将其从热庚烷(300mL)中结晶来产生橙色至黄色的结晶材料。将其通过过滤收集，用冷庚烷(50mL)清洗，转移到圆底烧瓶，并且真空干燥来产生黄色固体形式的(S)-1-二茂铁基乙醇(分离产量：37.9g，76％产率，95％纯度，1H NMR，95％ee)。
实施例15
大规模程序1：一锅法反应
使用乙酰基二茂铁(312g，1.368mol)，HCOOH·Et3N(795mL，1.587mol，1.2eq.)、[RuCl(R,R)-TsDPEN对甲基异丙基苯(1.4g，0.0022mol，S/C620/1)、THF(275mL)在20L烧瓶中重复上述程序，该烧瓶具有连接到作为泄压器的硅油填充的鼓泡机的有效回流冷凝器。将反应加热到80℃总共20小时，直到HPLC分析显示仅留下1.6％的起始材料。在前两个小时在80℃检测到气体的剧烈形成。在整理(无需过滤来实现相分离)和重结晶之后，以89％分离产率获得(R)-1-二茂铁基乙醇(280g，由HPLC确认>99％纯度，由1H NMR确认>98％纯度，98.3％ee)。
实施例16
小规模程序2：缓慢添加HCOOH·Et3N
向装备有回流冷凝和大搅拌棒的250mL双颈圆底烧瓶中装入乙酰基二茂铁(29.4g，129mmol)，并且通过三个真空/再填充周期置于氩气氛下。添加HCOOH·Et3N 2M:2M的溶液(25mL，50mmol，0.42eq.)，随后添加[RuCl(R,R)-TsDPEN对甲基异丙基苯(127mg，0.2mmol，S/C 645/1)在THF(26mL)中的溶液。将反应混合物通过三个真空/再填充周期并加热至80℃来脱氧。在30分钟后，使用注射器泵开始缓慢添加试剂。剩余50mL的HCOOH·Et3N2M:2M(0.84eq.)在3h内添加。当添加完成后，取样反应混合物，并且通过HPLC分析来测定转化率和对映体过量(68％转化率，91％ee)。加热持续一整夜。在早晨，HPLC分析显示96％转化率和95％对映体过量。
实施例17
大规模程序2：缓慢添加HCOOH·Et3N
使用乙酰基二茂铁(312g，1.368mol)、HCOOH·Et3N 2M:2M(初始量：286mL，0.572mol，0.42eq.)、[RuCl(R,R)-TsDPEN对甲基异丙基苯(1.4g，0.0022mol，S/C620/1)和THF(275mL)，在实施例15的20L反应器中重复上述程序。在80℃将HCOOH·Et3N 2M:2M(574mL，0.148mmol，0.84eq.)在6小时内添加，引起来自反应的气体的稳态形成。将反应加热至80℃总共16小时(包括添加时间)，直到HPLC分析显示仅留下1.4％的起始材料。在整理和重结晶之后，以83％分离产率获得(R)-1-二茂铁基乙醇(261g，由HPLC确认>99％纯度，由1H NMR确认>99％纯度，97.4％ee)。
实施例18
小规模程序3：缓慢添加HCOOH
向装备有回流冷凝器的500mL双颈圆底烧瓶中装入乙酰基二茂铁(41.5g，181.5mmol)，并且通过三个真空/再填充周期置于氩气氛下。添加HCOOH·Et3N 2M:2M的溶液(36.4mL，72.8mmol，0.33eq.)，随后添加[RuCl(R,R)-TsDPEN对甲基异丙基苯](192mg，0.302mmol，S/C 600/1)在THF(25.7mL)中的溶液。将反应混合物通过三个真空/再填充周期并加热至80℃来脱氧。在30分钟后，使用注射器泵开始缓慢添加HCOOH。HCOOH(5.46mL，145mmol，0.8eq)在4小时内添加。当添加完成后，对反应混合物取样，并且通过HPLC分析来测定转化率和对映体过量(83％转化率，95％ee)。加热持续一整夜。在早晨，对反应混合物取样，并且通过HPLC分析来测定转化率和对映体过量(96％转化率，95％ee)。
实施例19
大规模程序3：缓慢添加HCOOH·Et3N
使用乙酰基二茂铁(312g，1.368mol)、HCOOH·Et3N 2M:2M(初始量：274mL，0.548mol，0.4eq.)、[RuCl(R,R)-TsDPEN对甲基异丙基苯](1.4g，0.0022mol，S/C 620/1)和THF(193mL)在20L烧瓶中重复上述程序。在80℃将HCOOH(50g，1.086mol，0.8eq.)在4小时内添加，引起来自反应的气体的稳态形成。将反应加热至80℃总共14小时(包括添加时间)，直到HPLC分析显示仅留下2.1％的起始材料。在整理(需要过滤来实现相分离)和重结晶之后，以90％分离产率获得(R)-1-二茂铁基乙醇(282g，由HPLC确认>97％纯度，由1H NMR确认>99％纯度，98.3％ee)。

Claims (63)

1.式(I)的茂金属基化合物，
Figure FDA0002357433160000011
其中：
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
2.根据权利要求1所述的茂金属基化合物，其中Ra是甲基。
3.根据权利要求1或2的茂金属基化合物，其中j是0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中m是0。
5.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中n是0。
6.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中Ra是甲基，和m、n和j是0。
7.根据权利要求1或2所述的茂金属基化合物，其中j是1。
8.根据权利要求1、2或7所述的茂金属基化合物，其中Rd是甲基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中Re和Rf是甲基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中M是Fe、Ru和Os，优选Fe。
11.根据前述权利要求中任一项所述的茂金属基化合物，其中Z选自单原子阴离子、含氧阴离子和有机阴离子。
12.根据权利要求11所述的茂金属基化合物，其中该含氧阴离子是(H2PO4)-或(HPO4)2-。
13.根据权利要求11所述的茂金属基化合物，其中Z是单阴离子或双阴离子。
14.制备式(I)的茂金属基化合物的方法，
Figure FDA0002357433160000031
其包括在溶剂中将式(II)的化合物与酸Ηk(j+1)Z混合来形成式(I)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
15.根据权利要求14所述的方法，其中Ηk(j+1)Z是H3PO4、富马酸、己二酸、草酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸。
16.根据权利要求14和15所述的方法，其中该溶剂选自醇、醚、芳族溶剂、酯或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该溶剂是醇。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该醇是甲醇。
19.根据权利要求14-18所述的方法，其进一步包括在碱存在下，由式(I)的茂金属基化合物来获得式(II)的茂金属基化合物。
20.增加式(II)的化合物的光学纯度的方法，
Figure FDA0002357433160000041
其包括步骤：
a)将式(I)的茂金属基化合物与溶剂混合来获得固体颗粒在液体中的悬浮液，其中该混合在该溶剂的沸点左右进行；
b)将式(I)的茂金属基化合物以固体形式从步骤a)的该悬浮液中分离；
c)在碱存在下，由步骤b)的式(I)的茂金属基化合物获得式(II)的化合物，
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数和k是1或2；
当j＝1时，n是0-4的整数和k是1；
Y是(j+1)Zk-或Z(j+1)k-；
Z是非光学活性的阴离子；和
*表示光学活性的碳原子。
21.根据权利要求14-19所述的方法，其进一步包括增加式(II)的化合物的光学纯度的方法，
Figure FDA0002357433160000051
其包括步骤：
a)将式(I)的茂金属基化合物与溶剂混合来获得固体颗粒在液体中的悬浮液，其中该混合在该溶剂的沸点左右进行；
b)将式(I)的茂金属基化合物以固体形式从步骤a)的该悬浮液中分离；
c)在碱存在下，由步骤b)的式(I)的茂金属基化合物获得式(II)的化合物。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中式(I)的化合物是化合物A*(H2PO4)，和式(II)的化合物是化合物B：
Figure FDA0002357433160000061
23.根据权利要求20-22所述的方法，其中该溶剂包括醇。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该醇选自甲醇、正丙醇、异丙醇或其组合。
25.根据权利要求20-24所述的方法，其中该碱是氢氧化钠。
26.根据权利要求22-25所述的方法，其中化合物B的对映体过量≥99％ee。
27.根据权利要求14-19和21-26所述的方法，其中通过在溶剂中将式(III)的化合物与式HNReRf的化合物混合来形成式(II)的化合物，从而制备式(II)的化合物，
Figure FDA0002357433160000062
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
28.根据权利要求27所述的方法，其中该溶剂包括醇与C1-C8烷烃的混合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中该醇是异丙醇与庚烷的混合物或异丙醇与环己烷的混合物。
30.根据权利要求27-29所述的方法，其中通过在碱存在下将式(IV)的化合物与式酰基-LG的化合物混合来形成式(III)的化合物，从而制备式(III)的化合物，其中LG是离去基团：
Figure FDA0002357433160000071
31.根据权利要求30所述的方法，其中式酰基-LG的化合物是羧酸酐或酰基氯。
32.根据权利要求30和31所述的方法，其中式酰基-LG的化合物是乙酸酐。
33.根据权利要求30-32所述的方法，其中该碱是乙酸钠。
34.根据权利要求33所述的方法，其中该乙酸钠是NaOAc·3H2O。
35.根据权利要求30-34所述的方法，其进一步包含溶剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中该溶剂是非质子溶剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中该非质子溶剂是庚烷。
38.根据权利要求30-32、36和37所述的方法，其中该碱是二甲基氨基吡啶(DMAP)。
39.根据权利要求30-38中任一项所述的方法，其中通过式(V)的茂金属基化合物的非对称转移氢化(ATH)来制备式(IV)的化合物，
Figure FDA0002357433160000081
其中：
该非对称转移氢化在非对称转移氢化催化剂和活性甲酸存在下，在大于60℃的温度，在含水溶剂中进行；
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
40.根据权利要求14-19和21-39中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是化合物A*(H2PO4)，式(II)的化合物是化合物B，式(III)的化合物是化合物C，式(IV)的化合物是化合物D：
41.根据权利要求38所述的方法，其进一步包括步骤：
a)将甲醇加入到含有DMAP·H3PO和DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)中，来产生固体-液体混合物；
b)将含有化合物A*(H2PO4)和DMAP·HOAc的液体从步骤a)的该固体-液体混合物中分离；
c)将含有DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)从步骤b)的该液体中分离；
d)将二氯甲烷或乙腈加入到步骤c)的分离的含有DMAP·HOAc的化合物A*(H2PO4)中，来产生第二固体-液体混合物；
e)将固体从步骤d)的第二固体-液体混合物中分离，来产生纯度比步骤a)-e)之前高的化合物A*(H2PO4)。
42.根据权利要求27-41所述的方法，其中在与式HNReRf的化合物反应之前原位获得式(III)的化合物。
43.将式(V)的茂金属基化合物非对称转移氢化(ATH)为式(IV)的茂金属基化合物的方法，
Figure FDA0002357433160000101
其中：
该非对称转移氢化在非对称转移氢化催化剂和活性甲酸存在下，在大于60℃的温度，在含水溶剂中进行；
其中：
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、未取代的C4-C20杂芳基、取代的C4-C20杂芳基，其中该C4-C20杂芳基中的杂原子选自硫、氧和氮；
Re和Rf独立地选自未取代的C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、未取代的C3-C15环烷基、取代的C3-C15环烷基、未取代的C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基；
M选自Fe、Ru、Os和Ni；
m是0-4的整数；
j是0或1；并且
当j＝0时，n是0-5的整数；
当j＝1时，n是0-4的整数；和
*表示光学活性的碳原子。
44.根据权利要求43所述的方法，其中Ra是甲基。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中j是0。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法，其中m是0。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法，其中n是0。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的方法，其中Ra是甲基，并且m、n和j是0。
49.根据权利要求43或44所述的方法，其中j是1。
50.根据权利要求43、44或49所述的方法，其中Rd是甲基。
51.根据权利要求43-50中任一项所述的方法，其中Re和Rf是甲基。
52.根据权利要求43-51中任一项所述的方法，其中该非对称转移氢化催化剂是式(VI)的络合物：
Figure FDA0002357433160000111
其中，
R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR20R21、-COOH、COOR20、-CONH2、-CONR20R21和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3；和/或
R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起形成包含6-10个碳原子的芳环，其任选用以下取代：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或
R6和R7与它们键合到的碳原子一起和/或R8和R9与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或
R6和R7之一和R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中取代基独立地选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，
条件是R6与R7和/或R8与R9不同，
Figure FDA0002357433160000121
表示光学活性的碳原子；
R10是任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R11和R12独立地选自氢，任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自以下：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或
R11和R12与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R20和R21独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
R30和R31独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
A是任选取代的直链或支链的C2-5烷基，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，或
A是式(VII)的基团：
Figure FDA0002357433160000131
其中p是选自1、2、3或4的整数；
每个R40独立地选自直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3；
q和r独立地选自0、1、2或3的整数，其中q+r＝1、2或3；
每个R41独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；或
A是式(VIII)的基团：
X是O或S；
s和t独立地是选自0、1、2或3的整数，其中s+t＝1、2或3；
每个R42独立地选自氢、直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
和
Hal是卤素。
53.根据权利要求43-52中任一项所述的方法，其中该非对称转移氢化催化剂是式(IX)的络合物：
Figure FDA0002357433160000142
其中，
R101、R102、R103、R104、R105和R106每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR200R201、-COOH、COOR200、-CONH2、-CONR200R201和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR300R301、-COOR300、-CONR300R301和-CF3；和/或
R101和R102、R102和R103、R103和R104、R104和R105或R105和R106一起形成包含6-10个碳原子的芳环，其任选用以下取代：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3；
R107、R108、R109和R110每个独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3，或
R107和R108与它们键合到的碳原子一起和/或R109和R110与它们键合到的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3，或
R107和R108之一和R109和R110之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中取代基独立地选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR200R201、-COOR200、-CONR200R201和-CF3，
条件是R107与R108和/或R109与R110不同，
Figure FDA0002357433160000161
表示光学活性的碳原子；
R111是任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR112R113，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3；
R112和R113独立地选自氢，任选取代的直链、支化或环状的C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3，或
R112和R113与它们键合到的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中取代基选自：一个或多个直链、支化或环状的C1-10烷基，直链、支化或环状的C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR200R201，-COOR200，-CONR200R201和-CF3；
R200和R201独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR300、-CONR300R301和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
R300和R301独立地选自氢、任选取代的直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、任选取代的直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、任选取代的C6-20芳基、任选取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3，其中取代基选自：一个或多个直链的C1-20烷基、支化或环状的C3-20烷基、直链的C1-20烷氧基、支化或环状的C3-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；
和
Hal'是卤素。
54.根据权利要求43-53中任一项所述的方法，其中该含水溶剂是水或者水和水可混溶的溶剂的混合物。
55.根据权利要求43-54中任一项所述的方法，其中该非对称转移氢化反应在≥约60℃至≤约100℃范围内的一个或多个温度进行。
56.根据权利要求43-55中任一项所述的方法，其中该活性甲酸是甲酸、叔胺碱和任选的水的混合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中该叔胺碱是三乙基胺。
58.根据权利要求57所述的方法，其中该甲酸:叔胺的摩尔比在约1:1至约1.2:1mol范围内。
59.根据权利要求57或58任一项所述的方法，其中该活性甲酸是甲酸、叔胺和水的混合物，并且甲酸:叔胺的浓度在1M:1M至约1.2M:1M范围内。
60.根据权利要求43-59中任一项所述的方法，其中式(V)的茂金属基化合物与非对称转移氢化催化剂的摩尔比在约100:1至约2000:1范围内。
61.根据权利要求60所述的方法，其中该摩尔比≥约600:1。
62.根据权利要求43-61中任一项所述的方法，其中M是Fe，和m是0、1、2或3，和与-RaC*H(OH)基团邻位的碳原子的至少一个是未取代的，并且进一步包括将式(IV)的茂金属基醇转化成Bophoz或Josiphos配体。
63.根据权利要求14-19和27-62所述的方法，其中式(II)化合物对映体过量≥97％。
CN201880045376.0A 2017-07-07 2018-07-04 方法 Pending CN110831915A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1710954.7A GB201710954D0 (en) 2017-07-07 2017-07-07 Process
GB1710954.7 2017-07-07
GB1807243.9 2018-05-02
GBGB1807243.9A GB201807243D0 (en) 2018-05-02 2018-05-02 Process
PCT/GB2018/051886 WO2019008358A2 (en) 2017-07-07 2018-07-04 METHOD

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110831915A true CN110831915A (zh) 2020-02-21

Family

ID=62981264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880045376.0A Pending CN110831915A (zh) 2017-07-07 2018-07-04 方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20200165283A1 (zh)
EP (1) EP3649095A2 (zh)
JP (1) JP2020526523A (zh)
CN (1) CN110831915A (zh)
CA (1) CA3069059A1 (zh)
GB (1) GB2567713B (zh)
WO (1) WO2019008358A2 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160660A1 (en) * 2007-02-20 2010-06-24 Weiping Chen Bis(ferrocenylphosphino) ferrocene ligands used in assymetric hydrogenation reactions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160660A1 (en) * 2007-02-20 2010-06-24 Weiping Chen Bis(ferrocenylphosphino) ferrocene ligands used in assymetric hydrogenation reactions

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLEBER V. URSINI等: ""Asymmetric transfer hydrogenation of ferrocenyl ketones：a new simple route to chiral ferrocenyl alcohols"", 《TETRAHEDRON：ASYMMETRY》, vol. 17, no. 24, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 3335 - 3340 *
DANIELA LAMBUSTA等: ""Separation of Stereoisomeric 1,1’-Bis(α-hydroxyethyl)ferrocenes by Lipase-Mediated Acetylation in Organic Solvent"", 《TETRAHEDRON：ASYMMETRY》, vol. 4, no. 5, 31 December 1993 (1993-12-31), pages 919 - 924 *
GEORGE W. GOKEL等: ""The Retentive Nucleophilic Displacements of α-Substituted Alkylferrocenes"", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 37, no. 20, 31 December 1972 (1972-12-31), pages 3052 - 3058, XP055073959, DOI: 10.1021/jo00985a002 *
NOEL W. DUFFY等: ""Relationships between basicity，redox behaviour of ferrocenylamines and their reactivity with Pt[II] compounds"", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》, vol. 564, no. 1, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 125 - 131 *
VERONIKA KOVAC等: ""Ferrocene compounds. XXXV. Reactions of 1,1’-ferrocenylenebis(carbonyl acetate) and Derived Quaternary Iodide with Hydroxyalkanoates"", 《CROATICA CHEMICA ACTA》, vol. 76, no. 1, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 101 - 105 *
YU-MEI ZHANG等: ""Novel synthesis and crystal structure of Rac-N,N-dimethyl-1-ferrocenylethylamine hydrochloride"", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 651 - 653, XP055508074 *
兰珮瑄 等: "手性α-(二甲胺基)乙基二茂铁的制备", 《精细化工中间体》, no. 06, 28 December 2015 (2015-12-28), pages 48 - 51 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019008358A2 (en) 2019-01-10
GB2567713B (en) 2021-05-26
WO2019008358A3 (en) 2019-02-21
CA3069059A1 (en) 2019-01-10
EP3649095A2 (en) 2020-05-13
GB201810993D0 (en) 2018-08-15
JP2020526523A (ja) 2020-08-31
US20200165283A1 (en) 2020-05-28
GB2567713A (en) 2019-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7250510B2 (en) Transition metal complexes of N-heterocyclic carbenes, method of preparation and use in transition metal catalyzed organic transformations
JP2022105746A (ja) ３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法
EP2773611B1 (en) Method for producing optically active -hydroxy- -aminocarboxylic acid ester
CN115298199A (zh) 环孢菌素衍生物的制备
US20100204514A1 (en) Method for the preparation of aminophosphine ligands and their use in metal catalysts
CN110831915A (zh) 方法
JP6000257B2 (ja) ２−アルケニルアミン化合物の製造方法
WO2015122502A1 (ja) 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属－ジアミン錯体
EP1151987B1 (en) Optically active fluorinated binaphthol derivative
WO2022014414A1 (ja) 光学活性な化合物の製造方法
CN1098856C (zh) 酰氨基膦三价膦酸酯化合物
WO2015076346A1 (ja) 光学活性２，６－ジメチルチロシン誘導体の製造法
JP2008115178A (ja) ジフェニルアラニン−Ｎｉ（ＩＩ）錯体の製造方法
JP6689750B2 (ja) 固相担持ルテニウム−ジアミン錯体及び光学活性化合物の製造方法
US8394979B2 (en) Process for preparing cycloplatinated platinum complexes, platinum complexes prepared by this process and the use thereof
CN107690436B (zh) 用于形成络合物的方法，络合物及其用途
CA2341860C (en) Copper-catalyzed enantioselective allylic substitution reactions
US9340519B2 (en) Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis
EP1846350A2 (en) Improved method for the preparation of enantiomerically enriched secondary alcohols by the addition of organoaluminium reagents to carbonyl compounds
JP2023176261A (ja) エチニル基を有する縮合多環芳香族化合物の製造方法
Yuan et al. Palladacycle mediated synthesis of cyano-functionalized chiral 1, 2-diphosphine and subsequent functional group transformations
WO2010098193A1 (ja) β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200221