CN110831638A - 可再吸收交联形式稳定膜 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可再吸收交联形式稳定膜，其包含胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，所述无机陶瓷颗粒包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为1.5至3.5重量份的无机陶瓷，所述复合层夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层(已经被拉伸以处于应力‑应变曲线的线性/弹性区中的胶原蛋白材料)之间，所述胶原蛋白材料包含50％至100％(w/w)的胶原蛋白和0％至50％(w/w)的弹性蛋白并且具有适合在鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建中用于口腔外的人组织再生的形状和尺寸。
Description
技术领域
本发明涉及用于口腔外、特别是在颅面部区域和脊椎的颈、胸、腰和骶区域、或者在开颅重建手术中的人组织再生中的可再吸收交联形式稳定组合物。
背景技术
为了通过骨形成再生非含有骨缺陷，例如，在上颌骨或下颌骨的水平或垂直增大中，需要对缺陷进行机械稳定(Bendkowski，2005，Space to Grow，The Dentist；Merli等，2007，Vertical ridge augmentation with autogenous bone grafts:resorbablebarriers supported by ostheosynthesis plates versus titanium-reinforcedbarriers.A preliminary report of a blinded,randomized controlled clinicaltrial，Int J Oral Maxillofac Implants；Burger，2010，Use of ultrasound-activatedresorbable poly-D-L-lactide pins(SonicPins)and foil panels(Resorb-X)forhorizontal bone augmentation of the maxillary and mandibular alveolar ridges，J Oral Maxillofac Surg；和Louis，2010，Vertical ridge augmentation usingtitanium mesh，Oral Maxillofac Surg Clin North Am)。事实上，口腔组织在咀嚼、吞咽、舌头运动、言语、牙齿移动和正畸治疗期间暴露于复杂的机械力。特别是在外科手术后的伤口愈合期间，可能产生内部力和外部力，在再生装置和新形成的组织上产生压力、剪切力和弯曲力矩。
抵抗这些力的形式稳定膜是实现机械稳定的有用手段。
为此目的已知使用Ti网、Ti板或Ti增强PTFE形式稳定膜，在第二次手术期间必须在骨再生之后将其移除。可商售获得的Ti增强形式稳定膜的一个实例是Osteogenics销售的
膜。然而，据报道当使用膨胀的Ti-增强膜时，较多出现开裂或其他并发症(Strietzel，2001，Risks and complications of membrane-guided boneregeneration.Retrospective analysis，Mund Kiefer Gesichtschir；Merli等，2007，见上；和Rocchietta等，2008，Clinical outcomes of vertical bone augmentation toenable dental implant placement:a systematic review，J Clin Periodontol)。
在1996年引入可再吸收胶原蛋白膜之前广泛使用非增强PTFE膜，但在胶原蛋白膜引入后很快消失。
为了避免需要在二次手术中去除形式稳定的膜或网状物，可再吸收的形式稳定膜是令人感兴趣的。已经描述了几种可再吸收的形式稳定的膜或网状物，其基本上由PLA(聚乳酸)或PLGA(聚乳酸-共-乙醇酸)制成。实例特别是(1)来自KLS Martin的“Sonic
”和
(2)来自Sunstar Americas的
(3)来自Curasan的“Inion GTR SystemTM”和(4)来自Depuy Synthes的
这些膜的缺点在于，在其体内水解降解过程中，它们释放引起组织刺激和伤口愈合受干扰的组织学迹象的乳酸和/或乙醇酸(Coonts等，1998，Biodegradation and biocompatibility of a guided tissueregeneration barrier membrane formed from a liquid polymer material，J BiomedMater Res；Heinze，2004，A space-maintaining resorbable membrane for guidedtissue regeneration，Business breifing:Global Surgery；和Pilling等，2007，Anexperimental in vivo analysis of the resorption to ultrasound activated pins(Sonic weld)and standard biodegradable screws(ResorbX)in sheep，Br J OralMaxillofac Surg)。
为了克服PLGA/PLA相关的伤口愈合问题，使用来自患者的自体骨块以及部分或完全纯化的骨块，例如，Geistlich
(Geistlich Pharma A.G.)或
Block(RTI Surgical Inc.)被广泛接受。自体骨块的缺点是它们从第二部位采集，导致更多的疼痛(Esposito等，2009，The efficacy of horizontal and verticalbone augmentation procedures for dental implants-a Cochrane systematicreview，Eur J Oral Implantol)。
为了能够使用手术期间收获的自体骨碎片，通常与异种骨移植颗粒组合，使用来自下颌骨的自体皮质骨开发了所谓的骨盾(bone shield)技术(Khoury等，2007，BoneAugmentation in Oral Implantology Quintessence)。该过程的缺点在于它是极其技术敏感性的，并且与第二部位的发病率和更多的疼痛有关。此外，骨盾仅侧向施加，因此从缺陷的冠状面并没有给予机械保护。术语“骨盾”用于对PLA/PLGA膜以及部分去矿物质的皮质骨盾进行推广(来自Tecnoss的半软或软薄板
)。这种去矿物质的骨盾的缺点是弯曲的骨盾必须始终固定，使得它们例如与Ti-增强PTFE膜相比比较厚，并且它们只能在骨缺陷的冠状面上形成弯曲边缘的圆形。对于牙医来说，牙脊的冠状面上6-8毫米宽的平台(plateau)更受欢迎(Wang等，2002，HVC ridge deficiency classification:atherapeutically oriented classification，Int.J.Periodontics Restorative Dent)。
结合良好愈合和形式稳定性的尝试是在US-8353967-B2中公开的可再吸收形式稳定胶原蛋白膜，其通过冷冻干燥并在100℃至140℃加热而从在模具中的5-25％乙醇/水中的胶原蛋白悬浮液制备。这种膜由美国的Osseous Technologies制造，并且由Zimmer以商品名“Zimmer CurV Preshaped Collagen Membrane”销售。然而，该商业膜具有弱形式稳定性和约1.5mm的厚度，在盐水中温育后增加至约2.3mm；这可能导致高开裂率的风险。
总而言之，目前的解决方案因此对于牙医或患者并不完全令人满意。或者必须进行二次手术，以及/或者存在高风险的伤口愈合不良。与高风险的伤口愈合不良无关的解决方案或者不是形式稳定膜，需要二次手术或者具有其他缺点。
US2013/0197662公开了一种用于制造生物材料的方法，所述方法包括a)通过将控制量的包含胶原蛋白的凝胶涂覆到无孔胶原蛋白基材料的结合表面，并使多孔胶原蛋白基材料表面与涂覆到结合表面的凝胶接触以部分水合位于材料之间界面处的一部分多孔材料，从而将多孔胶原蛋白基材料与无孔胶原蛋白基材料结合；b)干燥所述凝胶以将材料粘合在一起；和c)使粘合层中的胶原蛋白交联。所获得的制造的生物材料结合了可以矿物质化[0042],[0048]的多孔胶原蛋白基材料和机械强度高的非多孔胶原蛋白基材料，因此提供用于使承载组织(特别是半月板、关节软骨、肌腱和韧带)再生的支架，其具有孔隙率和机械强度，即能够抵抗压缩力和拉伸力。没有公开关于该组合生物材料的抗弯曲力矩或矿物质化的多孔胶原蛋白基材料的组成。
US2014/0193477教导了在由可溶性胶原蛋白制备胶原蛋白垫时，在其交联之前拉伸胶原蛋白增加其机械强度，特别是极限拉伸强度、刚度和弹性模量(杨氏模量)(具体参见[0109]，[0110])。
Chachra等，1996，Effect of applied uniaxial stress on rate andmechanical effects of cross-linking in tissue-derived biomaterials，Biomaterials公开了在交联之前拉伸心包衍生膜增加其拉伸强度和刚度。
EP-A1-3175869所公开的发明的目的是提供用于口腔的可再吸收形式稳定膜(resorbable form stable membrane)，其易于抵抗压力、剪切力和弯曲力矩，以致于支持非含有骨缺陷部位处(non-containing bony defect site)，特别是在上颌骨或下颌骨的水平或垂直增大部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换，其没有上述缺点。
EP-A1-3175869报道了上述该目的通过以用于口腔的可再吸收交联形式稳定膜(或组合物)所限定的发明来实现，所述可再吸收交联形式稳定膜(或组合物)包含胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，所述复合层夹在两个弹性预张紧(pretensed)胶原蛋白材料层之间，所述复合层含有相对于1重量份胶原蛋白材料为1.5至3.5重量份的无机陶瓷，所述胶原蛋白材料包含50-100％(w/w)胶原蛋白和0-50％(w/w)弹性蛋白。
此处的术语“胶原蛋白材料”是指包含50-100％(w/w)胶原蛋白和0-50％(w/w)弹性蛋白的基于胶原蛋白的材料。弹性蛋白含量在这里通过根据涉及水解和RP-HPLC的已知方法的修改方案的锁链素(desmosine)/异锁链素(isodesmosine)测定来测量(例如参见Guida等，1990，Development and validation of a high performance chromatographymethod for the determination of desmosines in tissues，Journal ofChromatography；或Rodriguqe，2008，Quantification of Mouse Lung Elastin DuringPrenatal Development，The Open Respiratory Medicine Journal)。为了确定干弹性蛋白的锁链素/异锁链素含量，将海绵的弹性蛋白进行如Starcher等，1976所述的弹性蛋白分离程序(Purification and Comparison of Elastin from Different Animal Species，Analytical Biochemistry)。
该胶原蛋白材料适合地来源于含有如此比例的胶原蛋白和弹性蛋白的天然来源的组织。此类组织的实例包括脊椎动物特别是哺乳动物(例如猪、牛、马、羊、山羊、兔)的腹膜或心包膜、胎盘膜、小肠粘膜下层(SIS)、真皮、硬脑膜、韧带、肌腱、膈肌(胸膈)、网膜、肌肉或器官的筋膜。这种组织优选是猪、牛或马。一种令人感兴趣的组织是猪、牛或马的腹膜。
通常胶原蛋白主要是I型胶原蛋白、III型胶原蛋白或其混合物。所述胶原蛋白还可以包括一定比例的II型、IV型、VI型或VIII型胶原蛋白或其任何组合或任何胶原蛋白类型。
优选所述胶原蛋白材料含有70-90％(w/w)的胶原蛋白和30-10％(w/w)的弹性蛋白。
用于制备此类胶原蛋白材料的合适起始材料的实例是通过类似于EP-B1-1676592的“实施例”中所述的方法制备的、来自猪、牛或马腹膜或心包膜的胶原蛋白膜，或者是通过这种方法由猪腹膜制备的膜Geistlich
(可由瑞士Geistlich Pharma A.G.获得)。
优选地，所述胶原蛋白材料来源于猪、牛或马的腹膜或心包膜、小肠粘膜(SIS)或肌肉筋膜。
所述胶原蛋白材料通常优选为纤维胶原蛋白材料，或者具有天然纤维结构或者作为切割胶原蛋白纤维。
然而，非纤维胶原蛋白材料，例如由分子胶原蛋白复原的原纤维或具有足够生物相容性和可再吸收性的交联胶原蛋白片段也可以用于所述胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层中，或者用在弹性预张紧胶原蛋白材料层中，条件是胶原蛋白材料在弹性模量以及最大拉伸强度方面具有足够的机械稳定性(参见下文)。
此处术语“可再吸收的(resorbable)”是指交联形式稳定膜能够通过胶原蛋白酶和弹性蛋白酶的作用显著地在体内被吸收。交联形式稳定膜的受控体内可再吸收性对没有过度的炎症或开裂的愈合至关重要。下文详细描述的使用来自溶组织梭菌(Clostridiumhistolicum)的胶原蛋白酶(实施例4.3)的酶促降解测试给出了体内可再吸收性的优异预测。
经测试的该发明可再吸收交联形式稳定膜的所有测试模型(prototype)显示4小时后至少10％胶原蛋白降解(通过使用I型胶原蛋白作为标准的DC蛋白测定评估)，胶原蛋白降解速率(低于Geistlich
膜)取决于所用的交联条件。
术语“交联”是指可再吸收形式稳定膜或组合物已经进行至少一个交联步骤，通常是化学交联(使用例如EDC和NHS)或通过脱氢热处理(DHT)进行交联，该步骤通常通过化学交联(使用例如EDC和NHS)或通过脱氢热处理(DHT)在组装的夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层上进行。可选的是，所述胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层在组装到该发明的膜中之前已经交联，通常通过化学交联或通过脱氢热处理(DHT)进行。
术语“用于口腔的形式稳定膜”是指通过提供对缺陷的机械稳定化即抵抗在口腔和其它组织中产生的压力、剪切力和弯曲力矩，可再吸收交联膜能够在人或动物的非含有(non-containing)牙骨缺陷部位处支持骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换。该发明的膜的形式稳定性通过下面详细描述(在实施例4.2中)的3点单轴弯曲测试进行评估：该测试类似于EN ISO 178和ASTM D6272-10中所述的方法，将该发明的膜浸入pH 7.4和温度37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。该测试显示该发明的膜提供比PLA膜
(KLS Martin)显著更强的稳定性。
通常，在3点单轴弯曲测试中，对于8mm应变，可再吸收交联形式稳定膜抵抗至少0.20N，优选至少0.30N的力。
术语“弹性预张紧胶原蛋白材料层”是指胶原蛋白材料层在其交联之前已经受到张紧作用，导致胶原蛋白材料层的初始尺寸从应力-应变曲线的趾部区域(toe region)延长或延伸进入线性(也称为弹性)区(Roeder等，2002，Tensile mechanical properties ofthree-dimensional type I collagen extracellular matrices with variedmicrostructure，J Biomech Eng，特别是第216页图3，或该申请的图5)。在这个线性区内，弹性模量最高，因此可以达到最高的刚度。这种张紧可以在胶原蛋白材料块上例如通过弹簧径向进行。导致胶原蛋白材料伸长或拉伸到应力-应变曲线的线性区所施加的力取决于胶原蛋白材料。当胶原蛋白材料来源于猪、牛或马的腹膜时，导致胶原蛋白材料的应力-应变曲线的线性区的张紧可以在胶原蛋白材料块上径向地进行，例如通过张力在1N至3N的弹簧使得胶原蛋白材料层的初始尺寸伸长或拉伸40％至100％。
因此术语“弹性预张紧胶原蛋白材料”意指已经被拉伸以致于处于应力-应变曲线的线性(弹性)区的胶原蛋白材料。
弹性预张紧胶原蛋白材料的弹性模量(也称为杨氏模量)，即以MPa表示的应力-应变曲线的线性区的斜率，通常为1至1000MPa，优选2至150MPa，特别是5至80MPa。
那两个夹着胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层的“弹性预张紧胶原蛋白材料”层的存在可能在所述膜受到拉伸、压缩、剪切力和弯曲力矩时对于防止复合层破裂是必要的。
优选的是弹性预张紧胶原蛋白材料层中的一层或两层包含5-500μm的孔。当膜于弹性预张紧胶原蛋白材料的刺穿层将朝向骨缺陷取向的位置时，这些孔允许骨形成细胞容易侵入无机陶瓷-胶原蛋白复合材料。
所述无机陶瓷是促进骨再生的生物相容性材料，例如羟基磷灰石或天然骨矿物质。
促进牙齿、牙周和上颌骨骨缺陷中骨生长的公知天然骨矿物质是Geistlich
可从Geistlich Pharma AG购得。该羟基磷灰石基骨矿物质材料通过美国专利第5,167,961号中描述的方法由天然骨制造，其能够保存天然骨的小梁结构和纳米晶体结构。
优选地，所述无机陶瓷是基于羟基磷灰石的天然骨矿物质，例如，Geistlich
所述无机陶瓷颗粒通常具有50至600μm，优选150至500μm，特别是250至400μm的尺寸。
所述胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合物包含相对于1重量份胶原蛋白材料为1.5-3.5重量份、优选2.0-3.0重量份的无机陶瓷。
事实上，出乎意料地发现，如果相对于每1重量份胶原蛋白材料而言少于1.5重量份的无机陶瓷或相对于每1重量份胶原蛋白材料而言多于3.5重量份的无机陶瓷，则膜不是如上定义的和通过下面详细描述的3点单轴弯曲测试(在实施例4.2中)评估的“形式稳定的”。当胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合物包含相对于1重量份胶原蛋白材料为2.0-3.0重量份的无机陶瓷时形式稳定性特别高。
该发明的可再吸收交联形式稳定膜是亲水性的，通常在5至15分钟内被PBS完全润湿。
该发明的可再吸收交联形式稳定膜具有类似于Geistlich
的细胞粘附性质，Geistlich
以其具有低开裂率或过度炎症的良好愈合性质而众所周知。这表明具有良好的愈合性能而没有不良事件，例如开裂或过度炎症。
当植入该发明的交联形式稳定膜以防止在兔头骨中产生的骨缺陷时已经观察到了这种良好的愈合性质。
该发明的可再吸收交联形式稳定膜的厚度通常为0.5-2.5mm，优选1.0-2.0mm，特别是1.2-1.8mm。
EP-A1-3175869的图1中示出该发明的可再吸收交联形式稳定膜的典型形状和典型尺寸。
EP-A1-3175869的发明还涉及上述可再吸收交联形式稳定膜用作植入物以支持人或动物的口腔中的非含有牙骨缺陷部位处的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换。
EP-A1-3175869还描述了制备上述定义的可再吸收交联形式稳定膜的方法，所述膜包括夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，该方法包括以下步骤：
(a)制备胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，可选的是交联该复合层，
(b)将所述胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层组装并粘合在两个经受张紧作用而导致胶原蛋白材料伸展至应力-应变曲线的线性区中的胶原蛋白材料层之间，由此得到夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，以及
(c)使所述夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层交联，随后进行亲水化处理。
步骤(a)可以如下进行：
-通过与US-A-5417975中描述的方法相似的方法，或者将Geistlich Bio-OssSmall Granules(可由Geistlich Pharma AG获得)研磨成更小的颗粒，从而得到来自皮层或松质骨的羟基磷灰石骨矿物质颗粒作为无机陶瓷颗粒，并使这些颗粒在期望的范围内(例如150-500μm或250-400μm)进行筛分，由此得到经筛分的羟基磷灰石骨矿物质颗粒。
-如下制备纤维胶原蛋白材料：
ο将来自猪、牛或马腹膜或心包膜的富含胶原蛋白的组织经与EP-B1-1676592的实施例中所描述的方法类似的方法处理，或者从通过这种方法从猪腹膜获得的GeistlichBio-Gide膜(可由Geistlich Pharma AG获得)或从Geistlich Bio-Gide膜的工业生产中灭菌之前获得的中间产物，在此称为未灭菌的Geistlich Bio-Gide膜开始，
ο将由此获得的胶原蛋白纤维组织切成块(例如用剪刀)，用刀磨机将这些被切割的胶原蛋白纤维组织块与干冰混合，由此得到切割的胶原蛋白纤维，
ο用带筛的切磨机切割胶原蛋白纤维组织块，从而得到胶原蛋白纤维碎片的筛分级分。
-通过如下制备纤维胶原蛋白材料和羟基磷灰石骨矿物质颗粒的复合层：
ο将0至40重量％的切割胶原蛋白纤维和60至100重量％上述得到的胶原蛋白纤维碎片的筛分级分在磷酸盐缓冲盐水PBS中混合并摇动，
ο将1.5至3.5重量份、特别是2.0至3.0重量份的如上获得的经筛分羟基磷灰石骨矿物质颗粒加入到1重量份如上获得的纤维胶原蛋白中，在2000至6000×g、优选3000至5000×g离心，将所得球团浇注成矩形并使用刮刀形成平板。将获得的纤维胶原蛋白材料和羟基磷灰石骨矿物质颗粒的复合层在真空烘箱中干燥。
在(a)结束时将胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的干燥复合层交联不是必需的，但其具有在步骤(b)期间有助于处理该复合层的优点。
该交联可以使用化学品进行或通过脱氢热处理(DHT)进行。
可以使用任何能够赋予交联形式稳定膜所需的机械强度的药学上可接受的交联剂来进行使用化学品的交联。合适的这种交联剂包括戊二醛、乙二醛、甲醛、乙醛、1,4-丁烷二缩水甘油醚(BDDGE)、N-磺基琥珀酰亚胺基-6-(4'-叠氮基-2'-硝基苯基氨基)己酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HMDC)、氰胺、二苯基磷酰基叠氮化物、京尼平(genipin)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物。
使用化学品的交联可方便地使用EDC和NHS的混合物进行。
在此情况下，如上获得的纤维胶原蛋白材料和羟基磷灰石骨矿物质颗粒的干燥复合层可以于10-400mM EDC和13-520mM NHS在0.1M MES(2-(N-吗啉代)-乙磺酸)和40％乙醇的溶液中于pH 5.5在室温下交联1至3小时。然后可以通过在pH9.5的0.1M Na2HPO4缓冲液中温育模型1至3小时两次来终止反应。通过将模型在1M氯化钠溶液中温育1小时并在2M氯化钠溶液中温育1小时两次来去除极性残留物。化学交联的模型可以在蒸馏水中洗涤30-60分钟共8次。然后可以通过如下进行干燥：在乙醇中浸渍15分钟共5次，然后乙醚处理5分钟三次，然后在10mbar和40℃干燥过夜，或通过冷冻干燥(冷冻至低于-10℃并通过常规冷冻干燥处理进行干燥)。
或者，通过在0.1-10mbar和80-160℃脱氢热处理(DHT)进行交联1-4天。在这种情况下，不需要后续的干燥方法。
步骤(b)可以如下进行：
-如下制备胶原蛋白纤维胶：
ο使用高压均化器在1500-2000巴将以上胶原蛋白碎片的筛分级分在pH3.5的H3PO4水溶液中以3％的浓度混合，将该混合重复数次，
ο通过加入氢氧化钠溶液中和所得浆料至pH 7.0，通过冷冻干燥浓缩胶原蛋白并通过刀磨将其匀质化，
ο通过加热至60℃直至观察不到其它颗粒，由作为在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水PBS中2-10％溶液得到的浆液制备胶原蛋白纤维胶，以及
-使用例如类似于图2的设备，将两个预先润湿的胶原蛋白材料层经受张紧作用，导致所述胶原蛋白材料拉伸在应力-应变曲线的线性区中，从而得到两个湿弹性预张紧胶原蛋白材料层，
将在(a)中获得的吸收有上述胶原蛋白纤维胶的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层插入上述两个湿弹性预张紧胶原蛋白材料层之间，
使用例如类似于图3的设备，将这两个湿弹性预张紧胶原蛋白材料层压在吸收有胶原蛋白纤维胶的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层上，和
在35至45℃的温度和减压(例如20至1mbar)下干燥夹在两个湿弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层。
在上述过程中，预先润湿的胶原蛋白材料层中的一层或两层可能已经用针进行穿刺，从而包括5-500μm的孔。
在步骤(c)中，可以使用化学品(使用例如EDC和NHS)或通过脱氢热处理DHT来交联夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层。
可以使用任何能够赋予交联形式稳定膜所需的机械强度的药学上可接受的交联剂来进行化学交联。合适的这种交联剂包括戊二醛、乙二醛、甲醛、乙醛、1,4-丁烷二缩水甘油醚(BDDGE)、N-磺基琥珀酰亚胺基-6-(4'-叠氮基-2'-硝基苯基氨基)己酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HMDC)、氰胺、二苯基磷酰基叠氮化物、京尼平、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物。
使用化学品的交联可方便地使用EDC和NHS的混合物进行。
在此情况下，如上获得的夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层可以于10-400mM EDC和13-520mM NHS在0.1M MES(2-(N-吗啉代)-乙磺酸)和40％乙醇的溶液中于pH 5.5在室温下交联1至3小时。
然后可以通过在pH 9.5的0.1M Na2HPO4缓冲液中温育模型1至3小时两次来终止反应。通过将模型在1M氯化钠溶液中温育1小时并在2M氯化钠溶液中温育1小时两次来去除极性残留物。化学交联的模型可以在蒸馏水中洗涤30-60分钟共8次。然后可以通过如下干燥：在乙醇中浸渍15分钟共5次，然后乙醚处理5分钟三次，然后在10mbar和40℃干燥30分钟，或通过冷冻干燥(冷冻至低于-10℃并通过常规冷冻干燥处理进行干燥)而无需溶剂处理。
或者，通过在0.1-10mbar和80-160℃脱氢热处理(DHT)进行交联1-4天。在这种情况下，不需要后续的干燥方法。
步骤c)的亲水化处理通常包括将夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的经交联复合层浸入生理上可接受的盐溶液中，例如氯化钠溶液)，优选100-300g/l、特别是150-250g/l的氯化钠溶液，使其亲水。
优选的是所述亲水化处理包括将夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的经交联复合层浸入氯化钠溶液中使其亲水并随后如上文所述方法中的任一种所述进行干燥。
EP-A1-3175869的可再吸收交联形式稳定膜可以通过X射线、β射线或γ射线进行灭菌。
EP-A1-3175869公开了用于口腔中的各种形状的可再吸收交联形式稳定膜。该膜可以是平坦的(1)、(1')、U形笔直(2)、(2')或U形弯曲(3)、(3')，对应于位于义齿的前部、左侧或右侧弯曲处或后部的1至3颗牙齿(门齿、犬齿、前磨牙或臼齿)的齿槽空间。
现已发现，EP-A1-3175869所公开的包含夹在两个弹性预张紧胶原蛋白层之间的胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层的可再吸收交联形式稳定组合物可以用作可再吸收交联形式稳定膜，其可在其形状和尺寸经适配于该用途时用于口腔外的人组织再生，特别是在颅面部区域和脊椎的颈、胸、腰和骶区域、或者在开颅重建手术中。EP-A1-3175869中公开的用于口腔中的可再吸收交联形式稳定膜的形状和尺寸实际上不适合于在口腔外部的这种用途。
发明内容
因此，本发明涉及一种可再吸收交联形式稳定膜，其包含胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，所述无机陶瓷颗粒包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为1.5至3.5重量份的无机陶瓷，所述复合层夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间，其中所述预张紧胶原蛋白材料是已经被拉伸以处于应力-应变曲线的线性/弹性区中的胶原蛋白材料，所述胶原蛋白材料包含50％至100％(w/w)的胶原蛋白和0％至50％(w/w)的弹性蛋白并且具有适合在鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建中用于口腔外的人组织再生的形状和尺寸。
优选地，可再吸收交联形式稳定膜选自由以下组成的组：
-用于鼻成形术的鼻弓形膜，其尺寸适配所需的鼻尺寸，
-用于后外侧脊柱融合的椭圆管膜，其长度覆盖两个以上的椎骨，和
-用于眼眶骨折重建的膜，其在确定易于支撑植入物的骨突(bone ledges)之后定型，且尺寸利于其插入眼眶腔内。
本发明的关于上述定义的所有术语均具有与上文针对EP-A1-3175869所阐述的相同的含义。
可再吸收交联形式稳定膜可以是如图1,(4)所示的用于鼻成形术的鼻弓形膜，其中长度l、宽度i和高度h通常分别为40mm至80mm、10mm至15mm和10mm至15mm。通常，鼻弓形膜的壁的厚度为0.5mm至2.5mm，优选为1.0mm至2.0mm。
可再吸收交联形式稳定膜可以是如图1,(5’)所示的用于后外侧脊柱融合的狭缝椭圆管膜，其中通常长度l为60mm至300mm、内径k为5mm至10mm且外径j为15mm至30mm。通常，用于后外侧脊柱融合的椭圆管膜的壁的厚度为0.5至2.5mm。
用于口腔外的可再吸收交联形式稳定膜也可以是如1,(5)所示的用于后外侧脊柱融合的狭缝矩形管膜，其长度l为60mm至300mm、宽度k为5mm至10mm且高度j为15mm至30mm。通常，用于后外侧脊柱融合的狭缝矩形管膜的壁的厚度为0.5至2.5mm。
可再吸收交联形式稳定膜可以是如图1,(6’)和(6’)所示的用于眼眶骨折重建的膜，其中通常所述膜的长度m、宽度o和高度c分别为30mm至50mm、20mm至40mm和5mm至25mm。通常，用于眼眶骨折重建的膜的壁的厚度为0.5至2.5mm。
优选地，胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为2.0至3.0重量份的无机陶瓷。
优选地，胶原蛋白材料包含70％至90％的胶原蛋白和10％至30％的弹性蛋白
胶原蛋白材料方便地源自猪、牛或马的腹膜或心包膜、小肠粘膜(SIS)或肌肉筋膜。
有利地，弹性预张紧胶原蛋白材料层的一层或两层包括5至1000μm的孔。
通常，无机矿物质颗粒的尺寸为150μm至500μm。
无机陶瓷可以选自由羟基磷灰石或羟基磷灰石骨矿物质组成的组。
本发明还涉及一种可再吸收交联形式稳定膜，其包含胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，所述无机陶瓷颗粒包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为1.5至3.5重量份的无机陶瓷，所述复合层夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间，其中所述预张紧胶原蛋白材料是已经被拉伸以处于应力-应变曲线的线性/弹性区中的胶原蛋白材料，所述胶原蛋白材料包含50％至100％(w/w)的胶原蛋白和0％至50％(w/w)的弹性蛋白，并且具有适合在鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建中用于口腔外的人组织再生的形状和尺寸，其中排除了用于口腔中的形式稳定膜，后者是平坦的(1)、(1')、U形笔直(2)、(2')或U形弯曲(3)、(3')，对应于位于义齿的前部、左侧或右侧弯曲处或后部的1至3颗牙齿(门齿、犬齿、前磨牙或臼齿)的齿槽空间。
本发明还涉及一种使口腔外的人组织再生的方法，该方法包括将权利要求1所述的可再吸收交联形式稳定膜应用于接受鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建的人患者的手术部位。
具体实施方式
鼻成形术
鼻整形矫正出于各种原因(例如美学、创伤或癌症)而改变鼻子的几何尺寸。如果使鼻尺寸扩增，则使用增大材料，例如自体软骨、皮肤和骨骼材料或人造材料，特别是聚四氟乙烷(plytetrafluorethan)、硅酮或聚乙烯植入物。对于小型增大，通常使用胶原蛋白或透明质酸填充剂(Jasin，2013，Nonsurgical rhinoplasty using dermal fillers，FacialPlast Surg Clin North Am；和Malone等，2015，Dorsal Augmentation in Rhinoplasty:ASurvey and Review，Facial Plast Surg)。根据本发明制备的用于鼻成形术的膜被制造用于大型增大，因此不需要与填充剂直接比较。
根据本发明制备的用于鼻成形术的膜的尺寸适配所需的鼻尺寸。用于鼻成形术的代表性膜如图1,(4)所示。根据本发明制备的用于鼻成形术的膜的长度l、宽度i和高度h通常分别为40-80mm、10-15mm和10-15mm。用于鼻成形术的可再吸收交联膜的壁的厚度通常为0.5至2.5mm，优选1.0至2.0mm，特别是1.2至1.8mm。根据本发明制备的用于鼻成形术的膜可包含5μm至1000μm的孔，以促进液体吸收和产品的壁内的骨形成。外科医生可以使用剪刀或手术刀将该器件切成所需的尺寸。此外，它可以使用例如可再吸收的线、销钉或螺钉固定。
根据本发明制备的用于鼻成形术的膜相对于使用自体骨、软骨或皮肤的优点包括：(I)其无限的可用性，(II)减少手术时间，(III)忽略供体部位发病，(IV)选择形状方面的总体灵活性，和(V)吸收或组织整合时间更可预测。
根据本发明制备的用于鼻成形术的膜相对于使用非天然和不可再吸收的材料例如聚四氟乙烷、硅酮或聚乙烯的优点包括：(I)对膜的优异的组织粘附性，因此避免了在伤口愈合期间和长期使用中产品挤出，和(II)由于使用天然材料而更没有并发症的组织整合。
后外侧脊柱融合
后外侧脊柱融合术是减少背痛、尤其是在腰椎区域的常用程序(Jacobs等，2013，The evidence on surgical interventions for low back disorders,an overview ofsystematic reviews，Eur Spine J)。在手术期间，通过在每个要融合的椎骨上放置两个椎弓根螺钉并使用钢杆连接椎骨从而融合两个或若干个椎骨。在横向椎骨之间以及在钢棒周围，放置自体骨、同种异体或异种骨块、替代物骨浆(bone substitute putty)、脱矿物质骨基质、带有载体的BMP、或者含有胶原蛋白和羟基磷灰石或任何其他合适材料的海绵。通过钢杆和椎弓根螺钉的机械稳定随后使得可以在移植区域内和椎骨之间发生的新的骨形成(Cheng等，2009，Posterior lumbar interbody fusion versus posterolateral fusionin spondylolisthesis:a prospective controlled study in the Han nationality，Int Orthop)。
根据本发明制备的用于后外侧脊柱融合的膜通常是狭缝的矩形或椭圆形管。图1、5和5'描绘了用于后外侧融合的代表性膜。器件的长度使其覆盖2个以上的椎骨。因此，其长度l通常至少为6cm。典型地，椭圆形器件的内径k为5至10mm，而外径j为15至30mm。通常，对于矩形器件，宽度为5至10mm，而高度为15至30mm。根据本发明制备的用于后外侧融合的膜的壁的厚度通常为0.5至2.5mm。该膜可以含有5μm至1000μm的孔，以促进产品内部的骨形成。
外科医生可以使用剪刀或手术刀将器件切成所需的尺寸。在应用之前或之后，器件可以填充有在手术期间获得而非在第二部位获得的自体骨颗粒、同种异体或异种骨颗粒、替代物骨浆、脱矿物质骨基质、带有载体的BMP、或者含有胶原蛋白和羟基磷灰石的海绵、BMA、血液级分(例如富含血小板的血浆或富含血小板的纤维蛋白)或任何其他合适的材料。然后将膜用螺钉、k线或可再吸收线固定在椎弓根或椎骨突(process of thevertebra.)上。在该操作的另一变型中，根据本发明制备的用于后外侧融合的空膜用椎弓根螺钉固定，并在固定钢杆后将管内的剩余空间用上述材料填充。
根据本发明制备的用于后外侧脊柱融合的膜相对于使用自体骨块的优点包括：(I)该器件可以用所选的材料(参见上文列表)填充，(II)没有供体部位发病，和(III)由于事实上每个椎弓根仅需要固定一个器件而简化和加速了外科手术过程。
根据本发明制备的用于后外侧脊柱融合的膜相对于使用同种异体骨块的优点包括：(I)该器件可以用所选的材料(参见上文列表)填充，和(II)由于事实上每个椎弓根仅需要固定一个器件而简化和加速了外科手术过程。
根据本发明制备的用于后外侧融合的膜相对于使用浆泥(putty)材料的优点包括：(I)由于器件已经成形而简化和加速了程序，(II)能够使用自体骨颗粒、BMA、富含血小板的血浆或纤维蛋白，(III)提高机械稳定性，从而可以实现更多的骨形成，(IV)能够使用螺钉、k线或可再吸收线固定，由此可以实现在器件和椎骨之间的机械上更稳定的界面，其促进骨形成。
根据本发明制备的用于后外侧融合的膜相对于使用胶原蛋白/羟基磷灰石海绵、具有或不具有生长因子的胶原蛋白海绵或者脱矿物质骨基质的优点包括：(I)该器件可以用所选的材料(参见上文列表)填充，(II)提高机械稳定性，从而可以实现更多的骨形成。
眼眶骨折重建
由于车辆事故、袭击和运动相关损伤，眼眶骨折最常见。眼眶骨折通常在骨折后即刻或两周后进行修复，修复程序涉及使用自体组织或不同类型的植入物，例如：(I)自体骨或软骨，(II)非定制但具适应性的材料，例如钛网或多孔聚乙烯，(III)由例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸(polyglactin)或聚对二氧环己酮(polydioxanone)制成的可再吸收片材，(IV)可再吸收和具适应性的异种或同种异体移植物，例如由硬膜或脱矿物质人骨所制成的，(V)患者特异性的不可再吸收器件，例如由钛、聚醚醚酮或玻璃生物陶瓷所制成的(Boyette等，2015，Management of orbital fractures:challenges and solutions，Clinical Ophthalmolog；和Avashia等，2012，Materials used for reconstructionafter orbital floor fracture，J Craniofac Surg)。
可以使用不同的方法来实现对眼眶骨折的接近。使骨折部位准备以确定易于支撑植入物的骨突。然后将植入物成形并放置，通常使用螺钉固定；微小缺陷上的植入物不进行固定(Kunz，2012，Orbital fractures.Principles of Internal Fixation of theCraniomaxillofacial Skeleton，Trauma and Orthognathic Surgery，Ehrenfeld等，AOFoundation)。
根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的膜的尺寸利于其插入眼眶内。在图1，(6)和(6’)中描绘了用于右眼眶底和内侧壁的眼眶骨折重建的代表性膜。用于眼眶骨折重建的膜的长度m、宽度o和高度c可以例如分别为30至50mm，20至40mm和5至25mm。根据骨折和眼眶的尺寸，可以制造不同尺寸的用于眼眶重建的膜。左眼眶底和内侧壁重建器件具有相同的镜像尺寸。根据骨折情况，可以制造具有额外突起的产品，以允许进行固定，例如在颧骨的正面固定。
根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的可再吸收性交联膜的壁的厚度通常为0.5至2.5mm。用于眼眶骨折重建的膜可包含5μm至1000μm的孔，以促进液体吸收和产品壁内的骨形成。外科医生可使用剪刀或手术刀将器件切割成所需尺寸。此外，它可以使用例如可再吸收线、销钉或螺钉固定。根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的膜相比于自体骨或软骨的优点包括：(I)其无限的可用性，(II)减少手术时间，(III)忽略供体部位发病，(IV)完全骨化的时间可预期且至少对于骨而言对眼眶骨折的轮廓的更好的适配性，和(V)与软骨相比具有射线不透性，因此使得可以通过计算机断层摄影术控制植入物的位置。
根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的膜相对于非定制但具适应性的材料例如钛网或多孔聚乙烯的优点包括：(I)其随时间而逐渐骨化和再吸收或骨整合的设计，(II)不危害周围的软组织的光滑边缘，(III)与非射线不透性材料例如多孔聚乙烯相比，其射线不透性使得可以通过计算机断层摄影术控制植入物的位置。
根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的膜相对于由例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸羟基乙酸或聚对二氧环己酮制成的可再吸收片材的优点包括：(I)其随时间而逐渐骨化和再吸收或骨整合(骨传导)的设计，(II)事实上在再吸收期间不会释放易于引起炎症和局部骨再吸收的酸性降解产物的事实，和(III)射线不透性，因此使得可以通过计算机断层摄影术控制植入物的位置。
根据本发明制备的用于眼眶骨折重建的膜相对于可再吸收且具适应性的由例如硬膜或脱矿物质人骨所制成的异种或同种异体移植物的优点包括：(I)弯曲时具有较高的形式稳定性，使其可用于治疗较大的骨折，和(II)射线不透性，因此使得可通过计算机断层摄影术控制植入物的位置。
用于口腔外的人组织再生的可再吸收性交联形式稳定膜的有吸引力的特征包括EP-A1-3175869中公开的那些，特别是：
-胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为2.0至3.0重量份的无机陶瓷，
-胶原蛋白材料包含70-100％(w/w)的胶原蛋白和10-30％(w/w)的弹性蛋白，
-胶原蛋白材料源自天然来源的组织，其选自哺乳动物腹膜或心包膜、胎盘膜、小肠粘膜下层(SIS)、真皮、硬膜、韧带、肌腱、膈膜(胸膈)、网膜、以及肌肉或器官的筋膜，
-胶原蛋白材料源自猪、牛或马的腹膜或心包膜、小肠粘膜(SIS)或肌肉筋膜，
-弹性预张紧胶原蛋白材料的弹性模量为2至150MPa，特别是5至80MPa，
-弹性预张紧胶原蛋白材料层的一层或两层包含5至1000μm的孔，
-无机矿物质颗粒的大小为150至500μm，
-无机陶瓷是羟基磷灰石，
-无机陶瓷是羟基磷灰石骨矿物质，
-形式稳定膜是化学交联的，和/或
-形状稳定膜通过脱氢热处理DHT而交联。
形式稳定膜可以与生长因子和/或软骨形成细胞或骨形成细胞结合使用。
附图说明
下面将参考本发明的优选实施方式的说明性实例和附图来更详细地描述本发明，其中：
图1表示可再吸收交联形式稳定膜的典型形状和典型尺寸，其：
-为根据EP-A1-3175869的发明用于口腔中。这些膜可以是扁平的(1),(1')，U形笔直的(2),(2')或U形弯曲的(3),(3')，对应于位于义齿前部、左侧或右侧曲部或在后部的1至3颗牙齿(门齿、犬齿、前臼齿或臼齿)的牙槽空间。前部产品的尺寸与后部产品的尺寸相似，曲率半径与牙槽嵴一致。典型尺寸是a＝5-20nm，b＝8-20mm，c＝6-10mm，d＝25-40mm，e＝15mm，f＝20-40mm。
-为根据本发明用于口腔外的人组织再生：
-用于鼻成形术的鼻弓形膜(4)，
-分别用于后外侧脊柱融合的狭缝矩形或椭圆管膜(5),(5’)，和
-用于眼眶骨折重建的膜(6)和(6’)(分别为正视图和平面视图)。
用于鼻成形术的鼻弓形膜(4)的典型尺寸为：l＝40-80mm,i＝10-15mm，且h＝10-15mm。器件的吻嵴可以有不同形状。
用于后外侧脊柱融合的膜(5和5’)的典型尺寸为：l＝60-300mm,j＝15-30mm，且k＝5-10mm。用于后外侧脊柱融合的膜可以为矩形(5)或椭圆形(5’)。
(6)和(6’)示出用于眼眶骨折重建的代表性膜的正视图和平面视图。典型尺寸为：m＝30-50mm,o＝20-40mm，且c＝5-25mm。
图2是适用于在将聚合物层组装成根据本发明制备的扁平或U形形式稳定膜之前能够使所述聚合物层张紧的设备的示意图。
图3表示扁平形式稳定膜的组件，其中(1)是钢板，(2)是压缩聚氨酯海绵，(3)是聚酰胺网，(4)是个弹性预张紧胶原蛋白层，以及(5)是交联的羟基磷灰石-胶原蛋白板。
图4表示与PLA膜
(KLS Martin)相比，在通过EDC/NHS或DHT交联的本发明的可再吸收形式稳定膜的三点弯曲分析测试中作为应变函数的力的变化。
图5表示可用于根据本发明的可再吸收交联形式稳定膜的弹性预张紧胶原蛋白材料层中的一些市售湿润无菌胶原蛋白材料的应力-应变曲线，即猪腹膜来源的Geistlich
胶原蛋白膜(Geistlich Pharma AG)、猪心包膜来源的胶原蛋白膜(aapBiomaterials/Botiss)和猪SIS来源的
胶原蛋白膜(Cook Biotech Inc.)，以及来源自肌肉筋膜的胶原蛋白材料。在这些应力曲线的每一个中，都有以最小应力值时有大应变为特征的脚趾区，以单位应力的应变线性增加为特征的线性或弹性区，以及以聚合物纤维断裂为特征的失效区。在该图中表示的应力-应变曲线中，Geistlich
膜的弹性模量(或杨氏模量，即应力-应变曲线的线性区的斜率)约为8MPa，Jason膜为约64MPa，
膜为约54MPa，来源自肌肉筋膜的胶原蛋白材料为约56MPa。
图6是对于Geistlich
胶原蛋白膜、通过DHT交联的本发明的可再吸收形式稳定膜的模型(FRM)和Cystoplast PTFE膜(Keystone Dental)而言在37℃温育24小时后已粘附于膜的人牙龈成纤维细胞的百分比的柱状图。
以下实施例用于描述说明本发明而并非限制其范围。
实施例
实施例1原料的制备
制备尺寸为250至400μm的羟基磷灰石细颗粒(A)
如US-A-5417975的实施例1至4中所述，使用额外的250-400μm的筛分步骤从皮质或松质骨制备羟基磷灰石骨矿物质细颗粒。
或者，通过使用喷枪(pistol)和额外的250-400μm的筛分步骤的仔细冲击，通过研磨Geistlich
Small Granules(可由Geistlich Pharma AG，CH-6110，瑞士获得)来生产羟基磷灰石骨矿物质细颗粒。
将上述制备的尺寸为250-400μm的羟基磷灰石骨矿物质细颗粒(A)保存于玻璃瓶中备用。
制备胶原蛋白纤维(B)
如EP-B1-1676592的“实施例”中所述，来自幼猪的腹膜通过机械手段完全从肉和油脂中剥离，在流水中洗涤并用2％NaOH溶液处理12小时。然后将膜在流水中洗涤并用0.5％HCl酸化。材料在整个厚度上被完全酸化后(约15分钟)，将材料用水洗涤直到获得pH3.5。然后将材料用7％盐水溶液收缩，用1％NaHCO3溶液中和并用流水洗涤。然后将材料用丙酮脱水，用正己烷脱脂并使用乙醇醚干燥。
用剪刀手工切割2×2cm的如此获得的胶原蛋白膜块。
或者，用剪刀手工切割2×2cm的Geistlich
膜(可得自GeistlichPharma AG)块。
将1g如上获得的2×2cm胶原蛋白膜块与200ml干冰混合并在刀磨机(
Grindomix)中以5000rpm混合直至不发生堵塞。然后将速度增加至6000、7000、9000和10'000rpm，持续20至30秒，每次加入50ml干冰。
将干冰蒸发并将由此获得的胶原蛋白纤维(B)储存在Minigrip塑料包装中直至进一步使用。
制备切磨机胶原蛋白纤维片段(C)
将上述获得的2×2cm胶原蛋白纤维块在具有0.8mm筛的切磨机中以1500rpm的速度切割，得到切磨机胶原蛋白纤维片段(C)的筛分级分。
制备胶原蛋白纤维胶(D)
将切磨机胶原蛋白纤维片段(C)的筛分级分在水中混合以获得3％的溶液，通过添加磷酸H3PO4将pH设定为3.5，并且将悬浮液在1500-2000巴下高压均质化，重复3至5次。
通过加入氢氧化钠溶液NaOH将所得浆液中和至约pH 7，并在4℃胶凝过夜。在-40℃冷冻4小时后，在-10℃和0.310mbar下通过冷冻干燥浓缩胶原并通过刀磨进行匀质化。在-40℃冷冻4小时后，在-10℃和0.310mbar下通过冷冻干燥而浓缩胶原蛋白并通过刀磨进行均质化。
通过加热至60℃直至观察不到颗粒，由得到的作为磷酸缓冲盐溶液(PH 7.4)中2-10％溶液的浆液制备胶原蛋白纤维胶(D)。
实施例2制备可选交联的羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)
将实施例1中制备的4g胶原蛋白纤维(B)和6g切磨机胶原蛋白纤维片段(C)与140g磷酸盐缓冲盐水混合，并在鸡尾酒混合器中振荡。在另一个实例中，胶原蛋白纤维完全替换为切磨机胶原蛋白纤维片段。
加入实施例1中制备的20-30g羟基磷灰石细颗粒(A)并手动混合。
将34.14g该混合物在7000×g(重力加速度的7000倍)离心2分钟。
将球团(pellet)倒入8×12cm的扁平矩形形式的两个聚酰胺网(孔径21μm，总计17％的开放结构)中，并通过用实验室勺除去多余的水而冷凝。将获得的板在1-1.7kPa的压力下压缩，并在30℃/50mbar的真空烘箱中干燥2小时，然后在30℃/10mbar下干燥8小时。移除聚酰胺网。
羟基磷灰石-胶原蛋白板的可选交联
为了便于处理羟基磷灰石-胶原蛋白板，后者通过化学交联或通过脱氢热处理(DHT)交联。
进行胶原蛋白与EDC/NHS的化学交联，导致羟基磷灰石-胶原蛋白板平板的整体稳定性增加。然后在室温下，将干燥的平板在于0.1M MES(2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸)和40％乙醇(pH 5.5)中的10-400mM EDC和13-520mM NHS中交联2小时。
通过在pH 9.5的0.1M Na2HPO4缓冲液中温育模型1小时两次来停止反应。通过在1mol/l氯化钠溶液中温育模型1小时并在2M氯化钠溶液中温育1小时两次来除去极性残留物。化学交联的模型在蒸馏水中洗涤30-60分钟共8次。然后在乙醇中浸渍15分钟共5次。然后乙醚处理5分钟三次，然后在10mbar和40℃下干燥30分钟，或通过冷冻干燥(冷冻至低于-10℃并通过常规冷冻干燥处理进行干燥)来进行干燥。
或者，通过在0.1-10mbar和80-120℃脱氢热处理(DHT)进行交联1-4天。在这种情况下，不需要后续的干燥方法。
实施例3通过在羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)的两个相对面上组装和胶合两个弹性预张紧胶原蛋白层来制备可再吸收交联形式稳定膜(M)
参考图2和3将更好地理解以下描述。
扁平或U形模型的组装需要使用固定或可弯曲的框架，以实现胶原蛋白材料层的张紧。
形成扁平或U形模型(F)
图2是适用于在将胶原蛋白材料层组装成本发明的扁平或U形形式稳定膜之前能够使所述胶原蛋白材料层张紧的设备的示意图。
该设备由框架(a)组成，框架(a)可以由任何合适的材料制成，例如，钢或铝。框架的主要目的是锚固弹簧(b)，这可以拉紧两个湿胶原蛋白层(c)。羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)位于两个胶原蛋白层(c)之间。
如果需要U形可再吸收交联形式稳定膜，则使用用于弯曲胶原蛋白板(E)和带有铰链(f)的框架的负形式(negative form)(e)，从而得到U形笔直模型。
未消毒的Geistlich Bio-Gide胶原蛋白层的胶原蛋白材料层通过每个弹簧2-3N张紧来延长或拉伸初始长度的40％至100％来预张紧，从而在胶原蛋白材料的应力曲线的线性区中。在该线性区内，弹性模量最高，因此达到最高刚度
由于胶原蛋白组织的粘弹性，润湿张紧的材料在张紧状态下保持约30分钟。由于预张紧胶原蛋白膜松弛，弹簧再次张紧至1-3N，从而处于胶原蛋白材料应力曲线的线性区。
使用由未消毒的Geistlich
胶原蛋白膜切割的直径为10cm的两个圆形胶原蛋白块，其中一个用每cm2包含50根针且轴直径为0.88mm的针筒穿刺。将这两个圆形胶原蛋白块湿润并通过12个每个张紧至1-3N的弹簧以径向方式张紧，以致于胶原蛋白块伸长初始尺寸的40-100％。
完成此步骤后，羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)用胶原蛋白纤维胶(C)在两面上润湿，然后将羟基磷灰石/胶原蛋白板放置在两个弹性预张紧胶原蛋白层之间。中心杆(e)以及铰链(f)对于生产U形模型是必要的(见下文)。
将弹性预张紧膜置于加热板上并预热至40℃。
将实施例2中获得的交联Bio-Oss板(E)短暂地浸没在预热的胶原蛋白纤维胶(D)中并放置在两个弹性预张紧胶原蛋白膜之间。
将聚酰胺网以及海绵(厚度5厘米，密度约20-25mg/cm3，含有互连孔，由聚氨酯制成)置于两侧，压缩50-95％，导致压缩压力高达120kPa。
参见图3，其表示扁平形式稳定膜的组装，其中(1)是钢板，(2)是压缩聚氨酯海绵，(3)是聚酰胺网，(4)是弹性预张紧胶原蛋白层，(5)是交联羟基磷灰石-胶原蛋白板。
随后，将该构建体在40℃的真空烘箱中干燥，同时气压稳定降低至10mbar，共32小时。
形成U形模型
本领域技术人员将容易地将图2和图3的装置和上述方法适用于通过将该构造物弯曲成适当的负形式并用较薄的聚氨酯海绵或无纤维纸巾替换其中一个海绵从而来形成U形笔直模型或弯曲模型。
交联扁平或U形模型(G)
使用剪刀或小圆锯将扁平或U形模型(F)切割成期望的尺寸。然后模型经化学交联或脱氢热处理(DHT)。
化学交联在EDC和NHS浓度分别为10-400mM和13-520mM、乙醇含量为40％(体积)、pH 5.5的0.1M MES缓冲液中进行。交联溶液中的模型浓度为10％。为了实现均匀的交联，首先在真空(<40mbar)下处理板，并在4℃进行交联反应2小时，将所有缓冲液预冷至该温度。
通过在pH 9.5的0.1M Na2HPO4缓冲液中温育模型1小时两次来终止反应。通过将模型在1M氯化钠溶液中温育1小时并在2M氯化钠溶液中温育1小时两次来去除极性残留物。模型在蒸馏水中洗涤30-60分钟共8次。然后如下进行脱水和干燥，即通过乙醇处理15分钟5次，然后乙醚处理5分钟三次，然后在10mbar和40℃干燥过夜或直至产品完全干燥，或者通过未经溶剂处理的产品的冷冻干燥(冷冻至低于-10℃并通过常规冷冻干燥处理进行干燥)。
或者，通过在0.1-10mbar和80-160℃下脱氢热处理(DHT)进行交联1-4天。在这种情况下，不需要后续的干燥方法。
将通过上述方法获得的模型在盐水或PBS中一小时或两小时内润湿。为了在10分钟内润湿，模型在蒸馏水中再润湿约1至2小时。此时也可以用上述针筒刺穿一侧或两侧。通过在200g/l NaCl溶液中温育模型40分钟共三次来施加氯化钠。氯化钠如上所述析出。
干燥交联的扁平或U形模型(H)
通过在乙醇中浸渍15分钟共5次来使交联的模型脱水。然后通过或者溶剂干燥(乙醚处理5分钟三次，随后在10mbar和40℃干燥)或者常规冷冻干燥(冷冻至低于-10℃并通过常规冷冻干燥处理进行干燥)来将它们干燥。
湿润状态下不同模型的交联形式稳定膜的厚度为1.0至2.0mm，其中大多数为1.2至1.8mm。
干燥的模型可选地通过27-33kGy的X射线照射灭菌。
实施例4可再吸收交联形式稳定膜的性质
测定实施例3中获得的可再吸收交联形式稳定膜的以下特征：(1)在PBS中的润湿性、(2)机械强度、(3)使用来自溶组织梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解和(4)细胞粘附、(5)弹性预张紧胶原蛋白材料层的伸长率的测量(6)胶原蛋白羟基磷灰石板和最终模型的厚度测量。
(1)在PBS中的润湿性
对于可再吸收交联形式稳定膜的不同模型而言，可以观察到由视觉上评估的PBS(磷酸盐缓冲盐水)中完全润湿的时间在5至10分钟之间，该时间主要取决于在用乙醇脱水和干燥之前用氯化钠处理。
(2)机械强度
本发明的膜的形式稳定性通过与EN ISO 178和ASTM D6272-10中描述的方法类似的3点单轴弯曲测试来评估，将本发明的膜浸入pH 7.4和温度37℃的PBS中。
该测试被认为是最有用的，因为被设计用于机械稳定非含有部位处的骨缺陷的每个形式稳定膜将经受弯曲力矩。因此，3点或4点弯曲可以用作表征所用材料的测试，并且另外可用于比较例如具有不同厚度的不同产品。对于材料表征，弯曲模量是最合适的参数。然而，为了比较具有不同厚度的不同产品，压痕8-10mm后的最大力更为相关并因此用于表征产品。
在所使用的三点单轴弯曲测试中，将样品切割成50×13mm的尺寸，并在37℃下在PBS中温育直至目视观察到完全润湿。在三点弯曲设备中以5mm/分钟的速度进行机械测试，该设备的支撑跨度宽度为26mm，每个支撑结构的半径为5mm。弯曲模量在1％和5％弯曲应变内计算。将中心压头下降8至10毫米后，读出所产生的最大力。
对通过EDC/NHS交联的厚度为1.5mm的本发明的膜、通过DHT交联的厚度为1.6mm的本发明的膜和厚度为0.137mm的来自KLS Martin的PLA膜
进行测试。
图4表示作为这些膜应变的函数的力的变化，其显示了通过EDC/NHS交联(对于8mm应变约为0.65N)或DHT交联(对于8mm应变而言约为0.40N)的本发明的膜的机械稳定性实质性优于PLA膜(对于8mm应变而言约为0.10N)。因此，本发明的膜将更好地稳定非含有部位处的骨缺陷。
(3)使用来自溶组织梭菌的胶原蛋白酶的酶降解测试
在人体中，胶原蛋白被人体组织基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶以及推定被一些丝氨酸蛋白酶所降解。研究最好的是MMP，其中胶原蛋白酶(特别是MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)是对于胶原蛋白直接降解最重要的酶(Lauer-Fields等，2002，Matrixmetalloproteinases and collagen catabolism in Biopolymers–Peptide ScienceSection and Song et al.2006Matrix metalloproteinase dependent and independentcollagen degradation，Frontiers in Bioscience)。
降解胶原蛋白组织和膜的胶原蛋白酶能力取决于底物柔性和胶原蛋白类型、MMP活性位点和MMP外切位点。胶原蛋白酶对齐在三重螺旋胶原蛋白上，展开并随后切割(Song等，2006，见上文)。
考虑到克服不同胶原蛋白类型之间的降解差异，通常使用来自溶组织梭菌的具有高催化速度的胶原蛋白酶来评估胶原蛋白酶的降解(Kadler等，2007，Collagen at aglance，J Cell Sci)。通常，天然胶原蛋白产品比化学交联的胶原蛋白产品更快降解。
在该测试中，将胶原蛋白产品(1mg/ml胶原蛋白的可再吸收交联形式稳定膜的样品)在含有钙的Tries缓冲液中在37℃与来自溶组织梭菌的50单位/ml一起温育(一个单位被定义为从来自牛跟腱的胶原蛋白中释放肽，该肽相当于在钙离子存在下，在pH 7.4、37℃，以茚三酮显色法，在5小时内释放出1.0微摩尔的亮氨酸)，以及使用I型胶原蛋白作为参考材料，用Bio-Rad Laboratories(Hercules，美国，订单号500-0116)的“DC蛋白测定”目视测量胶原蛋白基质的降解。使用微孔板分光计(Infinite M200，购自Tecan)测定胶原蛋白浓度。
本发明的可再吸收交联形式稳定膜的所有模型在4小时后显示出至少10％胶原蛋白降解(如通过使用胶原蛋白I型作为标准的DC蛋白测定评估的)，胶原蛋白降解速率(低于Geistlich
膜)取决于所使用的交联条件。
(4)细胞粘附
如下评估细胞对不同膜的粘附，即用先前用荧光亲脂性染料标记的100000个人类牙龈成纤维细胞首先接种8mm膜冲孔，在37℃，PBS中温育24小时，通过在PBS中洗涤膜去除非贴壁细胞，裂解贴壁细胞并通过在485nm测量荧光对其进行定量。将荧光归一化为使用在裂解之前未洗涤的细胞种子膜冲孔建立的标准曲线。
在图5中示出了对于形式稳定可再吸收膜获得的结果，图5是水平表示能够粘附在不同类型牙科膜上的细胞百分比的柱状图，本发明的可再吸收交联形式稳定膜和
PTFE膜(Keystone Dental)。
图5显示了与本发明的可再吸收交联形式稳定膜的粘附性约为10.5％，与
PTFE膜约为4％的值相比，该值与Geistlich
膜约为13％的值更为接近。Geistlich
膜以其良好的愈合性质以及低开裂率(Zitzmann等，1997，Resorbable versus non-resorbable membranes in combination with Bio-Oss forguided bone regeneration，Int J Oral Maxillofac Implants；和Tal等，2008，Long-term bio-degradation of cross-linked and non-cross-linked collagen barriersin human guided bone regeneration，Clin Oral Implants Res)或无过度炎症(Jung等，2013，Long-term outcome of implants placed with guided bone regeneration(GBR)using resorbable and non-resorbable membranes after 12–14years，Clin OralImplants Res)而闻名。人牙龈成纤维细胞与本发明可再吸收交联形式稳定膜的粘附的这种测量值可预测不会出现不良反应(例如过度炎症或开裂)的软组织愈合。
(5)弹性预张紧胶原蛋白材料层的伸长率的测量
为了确定胶原蛋白层的张紧量，使用尚未拉紧的弹簧(图2，部分b)将干胶原蛋白层安装到张紧环(图2，部分a)上。在膜的中心彼此相距几厘米的至少4点用铅笔或钢笔标记。使用标尺测量每个点之间的距离。测量的距离被定义为每个点之间的初始长度。将胶原蛋白层浸没在水中并张紧至所需的力。胶原蛋白层在水中温育30分钟。由于大多数胶原蛋白层的粘弹性，张力降低。因此，胶原蛋白层需要再次张紧。温育30-40分钟后，使用标尺测量每个点之间的距离。应变百分比通过从拉伸后长度减去初始长度，除以初始长度再乘以100来确定。
例如在应力-应变曲线的线性区的典型结果是对于未灭菌的Geistlich Bio-Gide而言在40和100％之间的应变(伸长、拉伸)。
用这种方法测得的应变值不能直接与单轴伸长测试中得到的应变值相比较。
(6)测量胶原蛋白羟基磷灰石板和最终模型的厚度
可以如上所述或者通过使用滑动卡尺来测量最终模型或胶原蛋白/羟基磷灰石板“E”的厚度。
(7)不同胶原蛋白层的机械性质分析(图5)
为了比较胶原蛋白层的不同来源并估计其机械性质，使用湿润样品的标准单轴张紧。用于这种分析方法的一般设置在ASTM D882-09“用于薄塑料薄片的拉伸性质的标准测试方法(Standard Test Method for Tensile Properties of Thin Plastic Sheeting)”中进行了描述。由于所用胶原蛋白膜的高成本，调整几个测试参数。将样品切成例如2×1厘米的长方形片，在等渗磷酸盐缓冲盐水中预先润湿，并安装到每个样品架之间距离为1厘米的拉伸测试机上。样品以每分钟初始长度的33％的恒定速度张紧。记录为100％初始长度的预压力通常设定为50kPa。使用两个样品架之间的距离计算样品的伸长率。
由此获得图5的应力-应变曲线。
实施例5用于人口腔外的可再吸收交联形式稳定膜的模型的制备
如下所述制备可再吸收交联形式稳定的鼻弓形膜，其通过在羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)的两个相对表面上组装并胶合两个弹性预张紧胶原蛋白材料进行。
参考图2和3将更好地理解以下描述。
鼻弓形膜的组装需要使用可弯曲的框架，从而能够张紧胶原蛋白材料层。
鼻弓形膜(鼻成形术用膜)、眼眶骨折膜或后外侧脊柱融合膜模型的形成
图2是适合于在胶原蛋白材料层组装成本发明的鼻弓形膜模型之前张紧胶原蛋白材料层的设备的示意图。
该设备由框架(a)组成，该框架可以由任何合适的材料例如钢或铝制成。框架的主要目的是锚固弹簧(b)，这张紧两个湿的胶原蛋白层(c)。羟基磷灰石/胶原板(E)位于两个胶原蛋白层(c)之间。
对于鼻弓形膜模型，使用用于弯曲胶原蛋白板(E)的负形式(e)和带有铰链的框架(f)，从而形成鼻弓形膜。
未灭菌的Geistlich Bio-Gide胶原蛋白层的胶原蛋白材料层是通过将每个弹簧拉紧2到3N来使初始长度延长或拉伸40％到100％来预张紧的，从而处于胶原蛋白材料的应力曲线的线性区。在此线性区内，弹性模量最高，因此可实现最高的刚度。
由于胶原组织的粘弹性，湿润和张紧的材料在张紧状态下保持约30分钟。由于预张紧的胶原膜的驰豫，将弹簧再次张紧至1-3N，从而处于胶原蛋白材料应力曲线的线性区。
完成该步骤后，用胶原蛋白纤维胶(C)将羟基磷灰石/胶原蛋白板(E)的两个面均润湿，然后将羟基磷灰石/胶原蛋白板置于两个弹性预张紧胶原蛋白层之间。中心杆(e)和铰链(f)对于产生鼻弓形膜模型是必要的(参见下文)。
将实施例2中获得的Bio-Oss板(E)短暂浸入预加热的胶原纤维胶(D)中，并放置在两个弹性预张紧胶原蛋白膜之间。
将聚酰胺网和海绵(厚度为5cm，密度约20-25mg/cm3，包含互通孔，由聚氨酯制成)放在两侧，压缩50-95％，导致压缩压力为至多120kPa。
参见图3，该图表示平坦的形式稳定膜的组装体，其中，(1)是钢板，(2)是压缩的聚氨酯海绵，(3)是聚酰胺网，(4)是弹性预张紧胶原蛋白层，而(5)是交联的羟基磷灰石-胶原蛋白板。
随后，将构建体在真空烘箱中于40℃干燥，同时气压持续下降至10mbar，持续总计32小时。
通过在合适的负形式上弯曲构建体并用更薄的聚氨酯海绵或无纤维纸巾代替其中一片海绵，本领域技术人员可容易地使图2和图3的设备以及上述方法适合于形成鼻弓形膜模型、眼眶骨折膜模型或后外侧脊柱融合膜模型。
鼻弓形膜、眼眶骨折膜或后外侧脊柱融合膜模型的交联
使用剪刀或小圆锯将鼻弓形膜模型、眼眶骨折膜模型或后外侧脊柱融合膜模型(F)切割成所需的尺寸。然后将模型以化学方式或通过脱水热处理(DHT)交联。
交联通过在80-160℃于0.1-10mbar脱氢热处理(DHT)进行1-4天。在这种情况下，不需要随后的干燥方法。
将通过上述方法获得的模型在1至2小时内浸入水、盐水或PBS中。模型被切割成最终形状，并用针床刺穿(如上所述)。此时，也可以用适当的针床在一侧或两侧打孔。
交联的鼻弓形膜、眼眶骨折膜或后外侧脊柱融合膜模型的干燥
将经交联的模型通过浸入乙醇15分钟共5次进行脱水。然后将它们在10mbar和40℃的真空烘箱中干燥。另一种选择是用水湿设备冷冻干燥(冷冻至-10℃以下并通过常规冻干处理干燥)。
不同模型在湿态下的交联形式稳定膜的厚度为1.0至2.0mm，其中大多数为1.2至1.8mm。
经干燥后的模型可以科选地通过27-33kGy的X射线照射灭菌。
虽然已经在附图和前文描述中详细说明和描述了本发明，但是这些说明和描述应认为是说明性或示例性的而非限制性的：本发明不受所公开的实施方式的限制。
通过研究附图、公开内容和修改的权利要求，本领域技术人员在实施要求保护的本发明时可以理解并实现所公开的实施方式的其他变型。
在权利要求中，“包含”一词不排除其他元素；定冠词“一个/种(a/an)”不排除多个。
Claims (16)
1.一种可再吸收交联形式稳定膜，其包含胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的复合层，所述复合层包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为1.5至3.5重量份的无机陶瓷，并且夹在两个弹性预张紧胶原蛋白材料层之间，其中所述弹性预张紧胶原蛋白材料是已经被拉伸从而处于应力-应变曲线的线性/弹性区中的胶原蛋白材料，所述胶原蛋白材料包含50％至100％(w/w)的胶原蛋白和0％至50％(w/w)的弹性蛋白，并且具有适合在鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建中用于口腔外的人组织再生的形状和尺寸。
2.如权利要求1所述的可再吸收交联形式稳定膜，其选自由以下组成的组：
-用于鼻成形术的鼻弓形膜，其尺寸适配所需的鼻尺寸，
-用于后外侧脊柱融合的椭圆管膜，其长度覆盖两个以上的椎骨，和
-用于眼眶骨折重建的膜，其在确定易于支撑植入物的骨突之后定型，且尺寸利于其插入眼眶腔内。
3.如权利要求2所述的可再吸收交联形式稳定膜，其是如图1(4)所示的用于鼻成形术的鼻弓形膜，其长度l、宽度i和高度h分别为40mm至80mm、10mm至15mm和10mm至15mm。
4.如权利要求3所述的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述鼻弓形膜的厚度为0.5mm至2.5mm。
5.如权利要求3所述的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述鼻弓形膜的壁的厚度为1.0mm至2.0mm。
6.如权利要求2的可再吸收交联形式稳定膜，其为如图1(5’)所示的用于后外侧脊柱融合的狭缝椭圆管膜，其长度l为60mm至300mm，内径k为5mm至10mm，且外径j为15mm至30mm。
7.如权利要求6所述的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述膜的厚度为0.5mm至2.5mm。
8.如权利要求1所述的可再吸收交联形式稳定膜，其是如图1(6)和(6’)所示的用于眼眶骨折重建的膜，其中所述膜的长度m、宽度o和高度c分别为30mm至50mm、20mm至40mm和5mm至25mm。
9.如权利要求8的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述膜的厚度为0.5mm至2.5mm。
10.如权利要求1至9中任一项的可再吸收交联形式稳定膜，其中，胶原蛋白材料和无机陶瓷颗粒的所述复合层包含相对于1重量份的胶原蛋白材料为2.0至3.0重量份的无机陶瓷。
11.如权利要求1至9中任一项所述的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述胶原蛋白材料包含70％至90％的胶原蛋白和10％至30％的弹性蛋白。
12.如权利要求1至9中任一项所述的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述胶原蛋白材料源自猪、牛或马的腹膜或心包膜、小肠粘膜(SIS)或肌肉筋膜。
13.如权利要求1至9中任一项所述的可再吸收的交联形式稳定的膜，其中，所述弹性预张紧胶原蛋白材料层的一层或两层包括5μm至1000μm的孔。
14.如权利要求1至9中任一项的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述无机矿物质颗粒的尺寸为150μm至500μm。
15.如权利要求1至9中任一项的可再吸收交联形式稳定膜，其中，所述无机陶瓷选自由羟基磷灰石或羟基磷灰石骨矿物质组成的组。
16.一种使口腔外的人组织再生的方法，该方法包括将权利要求1所述的可再吸收交联形式稳定膜应用于接受鼻成形术、后外侧脊柱融合或眼眶重建的人患者的手术部位。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111839829A (zh) * | 2020-06-09 | 2020-10-30 | 遵义医科大学附属医院 | 一种零切迹椎间融合器 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018132159A2 (en) * | 2016-11-03 | 2018-07-19 | Spirox, Inc. | Minimally invasive nasal implants and systems and methods |
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| USD956979S1 (en) * | 2020-04-29 | 2022-07-05 | Megagen Implant Co., Ltd. | Dental membrane |
| USD956978S1 (en) * | 2020-04-29 | 2022-07-05 | Megagen Implant Co., Ltd. | Dental membrane |
| US12004914B2 (en) | 2021-09-09 | 2024-06-11 | Dip, Llc | Customized three-dimensional scaffold for oral and maxillofacial bone grafting |
| CN115737939A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-07 | 四川大学 | 一种基于羟基磷灰石涂层的sis膜、其制备方法及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101163512A (zh) * | 2005-03-04 | 2008-04-16 | 法恩扎Fin-陶瓷股份公司 | 包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物和其用途 |
| WO2010102123A2 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Warsaw Orthopedic, Inc. | A matrix that prolongs growth factor release |
| CN102716517A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 一种引导组织再生膜及其制备方法 |
| JP2012213658A (ja) * | 2006-01-16 | 2012-11-08 | Ito:Kk | 生体内組織用創傷治癒用フィルム、生体内接着用フィルム、多孔質球状骨修復用粒子及び自己硬化型骨修復用ペースト |
| CN104368044A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-02-25 | 天津市镁胜生物技术有限公司 | 一种胶原基可降解脊柱融合器及其制备方法 |
| EP3115025A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-11 | Skulle Implants OY | Orthopedic implant |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813033D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compound |
| GB9400163D0 (en) | 1994-01-06 | 1994-03-02 | Geistlich Soehne Ag | Membrane |
| DE19825746A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Biosyn Arzneimittel Gmbh | Kombination von Selen-haltigen Verbindungen mit Zytostatika |
| EP1660013A4 (en) * | 2003-08-26 | 2011-07-20 | Gel Del Technologies Inc | BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM |
| PL2347775T3 (pl) * | 2005-12-13 | 2020-11-16 | President And Fellows Of Harvard College | Rusztowania do przeszczepiania komórek |
| US7824703B2 (en) * | 2006-02-01 | 2010-11-02 | Warsaw Orthopedics, Inc. | Medical implants with reservoir(s), and materials preparable from same |
| WO2011019724A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Osseous Technologies Of America | Self-supporting collagen tunnel for guided tissue regeneration and method of using same |
| GB201003656D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Tigenix Ltd | Fabrication process |
| US20140193477A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-07-10 | Emory University | Collagen based materials and uses related thereto |
| EP3175869A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-07 | Geistlich Pharma AG | Resorbable crosslinked formstable membrane |
| EP3693028A1 (en) * | 2016-02-22 | 2020-08-12 | The Methodist Hospital | Trizonal membranes for periosteum regeneration |
| US20180296343A1 (en) * | 2017-04-18 | 2018-10-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | 3-d printing of porous implants |
-
2017
- 2017-06-02 EP EP17174189.5A patent/EP3409303A1/en not_active Withdrawn
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101163512A (zh) * | 2005-03-04 | 2008-04-16 | 法恩扎Fin-陶瓷股份公司 | 包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物和其用途 |
| JP2012213658A (ja) * | 2006-01-16 | 2012-11-08 | Ito:Kk | 生体内組織用創傷治癒用フィルム、生体内接着用フィルム、多孔質球状骨修復用粒子及び自己硬化型骨修復用ペースト |
| WO2010102123A2 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Warsaw Orthopedic, Inc. | A matrix that prolongs growth factor release |
| CN102716517A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 一种引导组织再生膜及其制备方法 |
| CN104368044A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-02-25 | 天津市镁胜生物技术有限公司 | 一种胶原基可降解脊柱融合器及其制备方法 |
| EP3115025A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-11 | Skulle Implants OY | Orthopedic implant |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111839829A (zh) * | 2020-06-09 | 2020-10-30 | 遵义医科大学附属医院 | 一种零切迹椎间融合器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102330141B1 (ko) | 2021-11-23 |
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| TWI716508B (zh) | 可再吸收的交聯形態穩定膜 | |
| Tsutsui et al. | BONE AUGMENTATION BY PERIOSTEUM EXTENSION USING 3-DIMENSIONAL MEMORY NICKEL-TITANIUM MESH SHEETS | |
| Ascherman et al. | Cranial reossification with absorbable plates | |
| Pramanik et al. | A Review on the use of Degenerative medicine as collagen-based biomaterials in tissue engineering |
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