CN110831586B - 二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途 - Google Patents

二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110831586B
CN110831586B CN201880044444.1A CN201880044444A CN110831586B CN 110831586 B CN110831586 B CN 110831586B CN 201880044444 A CN201880044444 A CN 201880044444A CN 110831586 B CN110831586 B CN 110831586B
Authority
CN
China
Prior art keywords
skin
cancer
compound
disorder
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880044444.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110831586A (zh
Inventor
詹姆斯·瓦拉尼
霍利斯·肖沃尔特
安迪·怀特
肯特·J·约翰逊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Michigan
Original Assignee
University of Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Michigan filed Critical University of Michigan
Publication of CN110831586A publication Critical patent/CN110831586A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110831586B publication Critical patent/CN110831586B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/50—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域。特别地，本发明涉及具有二甲基‑壬四烯基‑三甲基‑环己基结构的新型小分子，可用作治疗剂用于治疗患有以细胞异常增殖和/或异常分化为特征的疾患的受试者，特别是生长和分化对类视黄醇的作用敏感的细胞。

Description

二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月23日提交的临时专利申请62/510,113的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域。特别地，本发明涉及一种具有二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基结构的新型小分子，可作为治疗剂用于治疗患有以细胞异常增殖和/或异常分化为特征的疾病的患者，特别是生长和分化对类视黄醇(类视色素/类维生素A)的作用敏感的细胞。
背景技术
在人类中，皮肤的平均重量为四千克，覆盖两平方米的面积，由三个不同的层组成：表皮、真皮和皮下组织。人类皮肤的两种主要类型是：光滑皮肤——即手掌和脚掌(也称为“掌跖”表面)上的无毛皮肤，和带毛发的皮肤。在后一种类型中，毛发存在于称为毛囊皮脂腺单位的结构中，每个毛囊皮脂腺单位具有毛囊、皮脂腺和相关的竖毛肌。该系统的主要功能是作为抵御外部环境的屏障。构成皮肤的两种主要细胞类型包括表皮角质形成细胞(即，形成外部多细胞层的上皮细胞)和真皮成纤维细胞(即，形成皮肤结缔组织的细胞)。两种类型的细胞均对生物活性类视黄醇敏感。
许多病症和/或疾病影响着人类的皮肤系统。其中最常见的病症是炎性和角化疾患(例如，痤疮、牛皮癣、酒渣鼻、层状鱼鳞病、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化(Darier's)病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、地图舌、汗腺毛囊角化(Fox-Fordyce)病和类似疾病。
皮肤也容易受到导致其破裂的病症的影响。随时间老化的过程就是一个很好的实例。随着皮肤老化，它变得更薄，并且更容易受到侵蚀。暴露于太阳辐射(光损伤)、长期使用类固醇、糖尿病以及其他代谢或血管疾病也会导致皮肤破裂。化妆品后果包括皱纹和褪色。更严重的后果包括容易瘀伤、增加伤口易感性以及出现伤口时伤口愈合不良。生物活性的类视黄醇(本专利的主题)可用于治疗炎性疾病和用于治疗/预防皮肤破裂。
生物活性的类视黄醇也被用于肿瘤学领域。例如，急性早幼粒细胞白血病(APL)使用全反式视黄酸(ATRA)作为一线疗法进行治疗。神经母细胞瘤用13-顺式视黄酸进行治疗。另外，包括头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌和类似疾患在内的其他几种癌症类型也已被证明具有类视黄醇敏感性。
ATRA是用于治疗炎性皮肤病(例如，痤疮)和用于修复皮肤(例如，皱纹)的药物。它也用于治疗癌症(例如，APL)。对于痤疮和皮肤修复，通常以乳膏或软膏的形式施用在皮肤上。在严重形式的痤疮(结节性囊性痤疮)中，全身(口服)使用13-顺式视黄酸。对于白血病，使用ATRA；其可以通过口服摄入最多三个月。局部ATRA仅用于皮肤上，并且不应该施用于眼睛或粘膜组织。常见的副作用包括皮肤刺激、发红、肿胀和起泡。另外，皮肤更容易被晒伤。
实际上，类视黄醇诸如ATRA的当前使用由于毒性而受到限制，该毒性表现为在皮肤病学病症中局部使用时表现为皮肤刺激，并且在全身使用治疗癌症时则表现出广泛的毒性(视黄酸综合征/分化综合征)。这种类视黄醇诱导的皮肤刺激和全身毒性被认为是引发细胞因子风暴的类视黄醇能力的反映。
需要具有当前使用的类视黄醇(例如，ATRA)的功效但没有诱导广泛细胞因子产生的能力的新化合物。
本发明解决了该需求。
发明内容
在本发明过程中进行的实验表明，本文描述的的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物在预测抗痤疮功效的测定(角质形成细胞脱离测定和表皮增厚测定)中和预测皮肤修复功效的测定(增加成纤维细胞存活率和表皮增厚)中具有与ATRA相似的活性。同时，此类化合物不存在细胞因子产生，这表明此类化合物与ATRA不同，不会引起皮肤刺激响应，而皮肤刺激响应是局部使用ATRA的典型结果。
因此，本发明设想将患有以细胞(例如，生长和分化对类视黄醇的作用敏感的细胞)增殖异常和/或分化异常为特征的疾患的动物(例如，人类)暴露于治疗有效量的具有二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基结构的一种或多种药物(其可模拟ATRA的活性而无相关的皮肤刺激)将产生类似于那些ATRA的有效响应，但无其副作用。
本发明设想本发明的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物满足肿瘤领域中疾患(例如，APL、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌以及类似疾患)的未满足的治疗需求。
本发明设想本发明的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物满足皮肤病学领域中疾患(例如，炎性/角化疾患和与皮肤损伤有关的疾患等)的未满足的治疗需求。此类疾患的实例包括但不限于酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、严重的牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑和色素沉着过度。与皮肤损伤有关的疾患包括因衰老而造成的皮肤萎缩、光致皮肤损伤、与新陈代谢疾病(诸如糖尿病)有关的皮肤损伤、与使用类固醇有关的皮肤损伤以及类似疾患。
本发明设想本发明的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物满足当作为单一疗法给药时或与其他一种或多种附加剂(诸如，已知可用于治疗此类疾患的其他药剂)以时间关系给药(联合疗法)时此类疾患的未满足的治疗需求。在本发明的某些实施方式中，与仅使用本发明化合物或附加剂治疗的动物相比，使用治疗有效量的该化合物和一疗程可用于治疗此类疾患的附加药剂对动物进行的组合治疗在此类动物中产生更大的响应和临床益处。由于所有批准药物的剂量都是已知的，因此本发明设想它们与本发明化合物的各种组合。
实际上，申请人已经发现某些二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可用作治疗剂以治疗肿瘤学领域的疾患，例如，APL、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌和类似疾病；以及皮肤病学领域的疾患，例如，炎性/角化疾患，诸如，酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、严重的牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、痤疮、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、色素沉着过度和类似疾患。本发明的某些二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可以以立体异构体存在，包括光学异构体。本发明包括所有立体异构体，包括纯的单独的立体异构体制剂和每种立体异构体的富集制剂两者，并且包括这些立体异构体的外消旋混合物以及可以根据本领域技术人员熟知的方法分离的单独的非对映异构体和对映异构体两者。
因此，本发明提供了一种具有二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基结构的新型小分子，可用作治疗剂以治疗例如，肿瘤学和皮肤病学领域的皮肤病症。
在特定的实施方式中，提供了式I所涵盖的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物：
Figure BDA0002349985330000051
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或任选取代的具有两个或更多个碳分子的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或C2-4烷基。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或具有1-10个碳原子的直链或支链碳链，在化合价允许的情况下其可以含有最多两个双键或三键，并且可以任选地被最多三个取代基取代。
在一些实施方式中，其中，R1部分是任选取代的，这样的R1部分任选地被饱和或不饱和烷基链、饱和或不饱和环烷基部分、饱和或不饱和支链烷基部分、卤素(例如，氯、氟、溴、碘)取代，任选取代的氰基部分，任选取代的氧代部分(例如，＝O)或
Figure BDA0002349985330000052
在一些实施方式中，R2为
Figure BDA0002349985330000053
CH3、CF3或具有两个或更多个碳分子的任选取代的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R2为CH3、CF3或者具有1-10个碳原子的直链或支链碳链，在化合价允许的情况下其可以含有最多两个双键或三键，其可以任选地被最多三个取代基取代。
在一些实施方式中，其中，R2部分是任选取代的，这样的R2部分任选地被饱和或不饱和烷基链、饱和或不饱和环烷基部分、饱和或不饱和支链烷基部分、卤素(例如，氯、氟、溴、碘)取代，任选取代的氰基部分，任选取代的氧代部分(例如，＝O)、CH2(CO)R3或
Figure BDA0002349985330000061
在一些实施方式中，
Figure BDA0002349985330000062
形成具有4-7个碳原子的任选取代环基部分，任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、C3-10环烷基、C2-5螺烷基、卤素、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，其为R4。
在一些实施方式中，这样的
Figure BDA0002349985330000063
部分形成为具有4-7个碳原子的任选取代的环基部分，选自：
Figure BDA0002349985330000064
Figure BDA0002349985330000065
在一些实施方式中，R1和R2不同。
在一些实施方式中，R3是具有两个或更多个碳分子的任选取代的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R3为
Figure BDA0002349985330000071
Figure BDA0002349985330000072
(例如，叔丁基)、
Figure BDA0002349985330000073
Figure BDA0002349985330000074
(例如，苯基)、
Figure BDA0002349985330000075
Figure BDA0002349985330000076
在一些实施方式中，R1和R2二者与氮一起被键合以可以形成具有4-7个原子的环，该环任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、C3-10环烷基、C2-5螺烷基、卤素、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，它是R4。
在一些实施方式中，R3为C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、苯基、单环或双环的5-10元杂芳基(包含最多四个选自N、O和S的杂原子)、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基，任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基，C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C3-10支链烷基、C3-10支链烯基、C4-10支链炔基、C2-5螺烷基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代或CF3。
在一些实施方式中，R4为C1-4低级直链或支链烷基、C3-4直链或支链烯基、C3-4炔基、C2-4低级酰基、CF3或C2氟烷基。
在一些实施方式中，R4为C1-4烷基。
在某些实施方式中，以上刚刚描述的式1的化合物可以具有R1或R2或R3，各具有最多三个独立地选自以下的取代基：C3-8环烷基、C4-8环烯基、卤素、CN、N3、CF3、NO2、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、氧代、硫代、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基或双(环烷基)氨基。
在上面刚刚描述的式I的化合物的一些实施方式中，R1为CH3、CF3、C2-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)或CF3，其可以任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基(其中，所有脂肪族基团都可以是直链或支链的)、卤素、羟基、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，它是R4；并且R2独立地为C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)或CF3，其可以任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基(其中，所有脂肪族基团都可以是直链或支链的)、卤素、羟基、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，它是R4。
在一些实施方式中，设想了式I的以下化合物：
Figure BDA0002349985330000091
Figure BDA0002349985330000101
Figure BDA0002349985330000102
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体中的本发明的化合物。
本发明还提供了通过以下实施例中列举的至少一部分技术来制备本发明的任一化合物的工艺。
在某些实施方式中，二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可用于治疗和/或预防以细胞(特别是生长和分化对类视黄醇的作用敏感的细胞)异常增殖和/或异常分化为特征的疾患。此类疾患涉及肿瘤学领域，例如，APL、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌以及类似疾患；以及涉及皮肤病学领域，例如，炎性/角化疾患，诸如酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、严重的牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、色素沉着过度和类似疾患。
鉴于二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物的上述用途，本发明提供了治疗患有以正常、肿瘤前或肿瘤性细胞的异常增殖和/或异常分化为特征的疾病的温血动物的方法，无论细胞是上皮细胞还是间充质细胞；无论细胞是外胚层、内胚层还是中胚层来源的。所述方法包括全身或局部给药一定量的可有效治疗上述疾患(特别是肿瘤学疾患和角化疾患)的本文所述的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物，任选地在有效量的已知可有效治疗特定疾患的其他治疗剂存在下。
如上所述，本文描述的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可以方便地与化学治疗剂，特别是抗肿瘤剂结合使用，诸如，例如，柔红霉素、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、紫杉酚、泰索帝、放线菌素、米托蒽醌、丝裂霉素、三甲曲沙等。该组合可以单独地、一齐地、同时地或连续地给药，或者该组合也可以以一种药物制剂的形式存在。因此，本发明还涉及药物产品，其包括(a)本文描述的化合物和(b)化学治疗剂，作为组合制剂，用于一齐、单独或相继用于治疗或预防性治疗患有以细胞的异常增殖和/或异常分化为特征的疾患的温血动物。本发明还提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体中的本发明的化合物。
本发明还提供了试剂盒，其包括本发明的化合物和向动物给药该化合物的说明书。试剂盒可以任选地含有其他治疗剂。这样的产品可以包括试剂盒，该试剂盒包括：包含本文描述化合物的药物组合物的容器，以及包括化学治疗剂的药物组合物的另一容器。具有两种活性成分的单独组合物的产品具有以下优点：可以根据患者的不同，选择适当量的各组分以及给药的时间和顺序。本发明还涉及治疗患有以细胞的异常增殖和/或异常分化为特征的疾患的患者的方法，所述方法由以下组成：向患者给药(a)有效量的本文描述的化合物和(b)有效量的化学治疗剂。
本文描述了另外的实施方式。
附图说明
图1：本发明的某些优选化合物的合成方案。
图2A-图2E：低钙条件下的成纤维细胞的存活率：全反式视黄酸(ATRA)图2A以及四种新型类视黄醇(实施例1、2、3和4图2B-图2E分别与对照(各图片中的0μg/mL)的比较。显示的值是各化合物基于n＝6个独立数据点的平均值和标准偏差。该图显示，所有这四种类视黄醇都像ATRA一样，能够在低钙条件下保护成纤维细胞免于裂解。实施例1表明它与ATRA一样有效。
图3A-图3E：类视黄醇诱导的成纤维细胞毒性：全反式视黄酸(ATRA，)图3A以及四种新型类视黄醇(实施例1、2、3和4图3B-图3E与对照(各图片中的0g/mL)的比较。显示的值是每种化合物基于n＝6个独立数据点的平均值和标准偏差。该图显示，在浓度高达5μg/mL的情况下，所有这四种类视黄醇都与ATRA类似，它们都不存在成纤维细胞细胞毒性。
图4A-图4E：实施例1和2与ATRA对于诱导促炎性细胞因子IL1β(4A)、IL-6(4B)、CXCL4(4C)MCP-1(4D)和IL-8(4E)的比较。成纤维细胞在补充有1.5mM钙的KBM中生长(即，如在成纤维细胞细胞毒性测定法中)两天。使用多重(ELISA型)测定法评估孵育期结束时获得的培养液的几种促炎性细胞因子。显示的值是基于单个实验中重复样品的平均值和范围。重复实验两次，结果相似。因此，对于两种新型的类视黄醇，实施例1和2，没有证据表明在最高浓度下——支持成纤维细胞存活(图2)并且没有细胞毒性(图3)的浓度——诱导了细胞因子。
图5：实施例1和2与对照和与ATRA对于诱导的表皮角质形成细胞中细胞-细胞脱离的比较。角质形成细胞在补充有1.5mM钙的KBM中生长两天(对照)，并用ATRA或实施例1使用1.0μg/mL或实施例2使用2.5μg/mL进行处理。在孵育期结束时，将细胞暴露于胰蛋白酶和EDTA的组合，并随时间评估彼此分离的细胞的百分比。与对照相比，所有三种类视黄醇均增加了细胞-细胞分离的容易性。在1μg/mL下，实施例1比ATRA更有效。在2.5μg/mL下，实施例2与1μg/mL的ATRA相当。该值是基于ATRA和实施例1的n＝9个数据点的平均值和标准偏差，以及基于实施例2的6个数据点的平均值和标准偏差。
图6A-图6C：比较实施例1和ATRA对于刺激器官培养基中正常人皮肤中表皮增厚的能力。将人类皮肤活检组织在器官培养基中孵育8天。活检组织保持为对照(补充有1.5mM钙的KBM)(6A)或用ATRA(6B)或实施例1(6C)(两者均为1μg/mL)进行处理。在孵育期结束时，将组织固定以进行组织学检查，并在使用苏木精和伊红染色后在光学显微镜水平进行检查。对照皮肤样品(6A)具有新鲜活检的人皮肤外观，而ATRA治疗的皮肤(6B)和实施例1处理的皮肤(6C)表现出增生性变化(表皮增厚增加)——这是类视黄醇处理的皮肤的特征。在ATRA治疗的切片中，还存在上表皮毒性的证据(即，角质化不完全以及颗粒层消失)。这些异常未在实施例1处理的皮肤切片中发现。
图7A和图7B：通过实验性类视黄醇抑制NB4细胞(PML细胞系)的生长和诱导分化。在1-50μg/mL范围内在48小时(7A)和72小时(7B)的剂量依赖性生长抑制。
图8A和图8B：化合物2的形态变化。在培养基中孵育48小时后，对照NB4细胞在图8A中示出。图8B示出了在相同培养基中暴露于化合物2(50μg/mL)48小时后的NB4细胞。
图9A-图9D：实施例1和2与ATRA在无毛小鼠——痤疮起源的模型——中的比较。成年无毛小鼠每天使用100μL溶媒体对照(DMSO)或100μL在DMSO中适当浓度的实施例1或实施例2或35mg的0.1％ATRA乳膏进行21天的局部治疗，并在第22天拍照。对照动物(如9A中所例示的)具有正常的无毛小鼠外观，给药实施例1和2的动物(9C和9D)也一样。然而，给药ATRA的动物(9B)表现出明显的皮肤刺激，以及过度的皮肤剥落。
图10A-图10C：使用100μL DMSO对照(10A)和100μL含有0.1(10B)和0.3％浓度(10C)实施例2的DMSO对无毛小鼠进行21天局部治疗后，缺乏剂量相关的皮肤刺激。
图11：该表示出了每天使用0.1％的实施例1-4持续21天，以及0.1％的ATRA和DMSO对照对无毛小鼠进行局部给药疗程中的皮肤刺激。累积刺激评分是Draize刺激量表的修改版本，由评估者每天对动物进行评估，评估者不了解给予每只小鼠的治疗。对于ATRA，迅速发作，然后部分恢复，在这种模型中，对于ATRA反弹刺激非常常见。
图12A-图12C：局部治疗21天后类视黄醇对无毛小鼠皮肤结构正常化的功效。图12A示出了使用DMSO治疗21天的无毛小鼠皮肤，并且示出了该小鼠典型的薄真皮和大囊肿(utriculi)，并且基本上与预期未治疗的无毛小鼠皮肤相同。图12B示出了使用0.1％ATRA治疗21天的无毛小鼠皮肤。尽管整个真皮层非常厚，并且囊肿消失了，但是真皮层具有较大的坏死区域，并且大量被激活的白细胞和巨噬细胞浸润。图12C示出了使用0.3％的实施例2进行局部治疗的皮肤，并且示出了明显增厚的真皮和囊肿消失，但是没有任何坏死或激活的免疫系统细胞浸润。
图13A-图13C：实施例2对无毛小鼠皮肤的剂量相关作用。图13A示出了使用DMSO治疗21天的无毛小鼠皮肤，并示出了该小鼠典型的薄真皮和大囊肿。图13B示出了使用0.1％的实施例2局部治疗21天的无毛小鼠皮肤，并且示出了真皮厚度的正常化，但是仍然有许多囊肿结构残余物。实施例13C的图片示出了使用0.3％的实施例2局部治疗21天的无毛小鼠皮肤，并且还示出了真皮厚度的正常化，但是这里没有囊肿的残留痕迹。
图14：使用DMSO(对照)和0.1％的ATRA或在DMSO中复合的实施例1-4局部给药持续21天的无毛小鼠的脾脏尺寸。只有ATRA导致了免疫系统激活典型的脾脏尺寸增加。
图15AL、15BL、15CL、15AR、15BR和15CR：在大鼠中进行研究的结果，其中，通过局部类固醇治疗使皮肤萎缩，并且然后受伤。图片15AL示出了对照动物与使用MDI-301(1％)15AR治疗的一动物在时间为零的伤口外观。图片B示出了对照动物(15BL)与使用MDI-301(1％)(15BR)治疗的一动物在13天后的愈合程度。图片C示出了伤口部位的组织学。在对照动物(15CL)中，存在不完全的伤口再上皮化并且真皮中胶原蛋白沉积很少。通过比较，在MDI 301治疗的大鼠(15CR)中，伤口部位存在上皮角质形成细胞融合层，并且在上皮层下具有新胶原蛋白形成的成纤维细胞增殖的明显区域。注意到动物没有皮肤刺激性(15BR)和没有炎症(15CR)。预期在对照动物中没有刺激/炎症，但是对于类视黄醇治疗的动物不常见。此处示出的数据在每组n＝5只动物中是一致的。
图16：MDI 301的结构。
定义
如本文所用，术语“抗癌剂”指用于治疗过度增生性疾病诸如癌症(例如，哺乳动物，例如人类)的任何治疗剂(例如，化学治疗化合物和/或分子治疗化合物)、反义疗法、放射疗法或外科手术。
如本文所用，术语“前药”指母体“药物”分子的药理学上无活性的衍生物，其需要在靶生理系统内(例如，自发地或酶促地)进行生物转化以(例如，酶促地、生理学地、机械地、电磁地)释放或转化前药为活性药物。前药旨在克服与稳定性、水溶性、毒性、缺乏特异性或生物利用度有限相关的问题。示例性前药包括活性药物分子本身和化学掩蔽基团(例如，可逆地抑制药物活性的基团)。一些前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变体或衍生物。使用本领域已知的方法，可以容易地从母体化合物制备前药，诸如ATextbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard(eds.),Gordon&Breach,1991,particularly Chapter 5:"Design and Applications ofProdrugs"、Design of Prodrugs,H.Bundgaard(ed.),Elsevier,1985、Prodrugs:Topicaland Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(ed.),Marcel Dekker,1998、Methods inEnzymology,K.Widder et al.(eds.),Vol.42,Academic Press,1985,particularlypp.309-396、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5th Ed.,M.Wolff(ed.),John Wiley&Sons,1995,particularly Vol.1and pp.172-178 and pp.949-982、Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi and V.Stella(eds.),Am.Chem.Soc.,1975和Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(ed.),Elsevier,1987中描述的那些。
当示例性前药在生理条件下进行溶剂分解或进行酶促降解或其他生化转化(例如，磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时，它们在体内或体外具有药学活性。前药通常在哺乳动物中提供水溶性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam(1985)；和Silverman,The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,CA(1992))。常见的前药包括酸衍生物，诸如通过母体酸与合适的醇(例如，低级烷醇)反应制备的酯或通过母体醇与合适的羧酸(例如，氨基酸)反应制备的酯，通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，与碱性基团反应形成酰化的碱性衍生物(例如，低级烷基酰胺)，或者含磷衍生物，例如磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯，包括环状的磷酸酯、膦酸酯和氨基酸磷酸酯(参见，例如，美国专利申请公开号US 2007/0249564A1；其通过引用整体并入本文)。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指在靶动物(例如，哺乳动物)中生理耐受的本发明化合物的任何盐(例如，通过与酸或碱反应获得)。本发明化合物的盐可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，诸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但是可以用于制备盐以用作中间体来获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)的氢氧化物、碱土金属(例如，镁)的氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中，W为C1-4烷基，等等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子诸如Na+、NH4 +和NW4 +(其中，W为C1-4烷基)等复合的本发明化合物的阴离子。对于治疗用途，将本发明化合物的盐设想为药学上可接受的。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中。
如本文所用，术语“溶剂化物”指本发明化合物与一种或多种有机或无机溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合通常包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂化物分子结合在结晶固体的晶格中时，该溶剂化物能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
如本文所用，术语“治疗有效量”指足以获得改善疾患的一种或多种症状，或预防疾患进展或使得疾患消退的治疗剂的量。例如，关于癌症的治疗，在一种实施方式中，治疗有效量指治疗剂的量，该治疗剂降低肿瘤生长速度、减少肿瘤质量、减少转移数量、增加肿瘤进展时间或将存活时间增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的溶媒体”涵盖任何标准的药物载体、溶剂、表面活性剂或溶媒体。合适的药学上可接受的溶媒体包括水性溶媒体和非水性溶媒体。标准的药物载体及其制剂在Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,PA,19thed.1995中描述。如本文所用，术语“脂肪族基团”涵盖术语烷基、烯基、炔基。除非另有说明，否则脂肪族基团可以包括取代的烷基、烯基和炔基，以及未取代的烷基、烯基和炔基。
如本文所用，“烷基”基团指含有1-10(例如，1-6、1-4或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个碳原子的饱和脂肪族烃基。如本文所用，术语C1-n烷基指含有1-n个碳原子的烷基基团。例如，C1-5烷基指含有1、2、3、4或5个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。
如本文所用，“烯基”基团指含有2-10(例如，2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基。与烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、异戊烯基、2-丁烯基和2-己烯基。
如本文所用，“炔基”基团指含有2-10(例如，2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的脂肪族碳基。与烷基基团一样，炔基基团可以是直链或支链的。
如本文所用，单独使用的或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的“芳基”基团指芳香族单环(例如，苯基)或芳香族C8-C10双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)。
如本文所用，“芳烷基”基团指被芳基取代的烷基基团(例如，C1-4烷基基团)。本文中定义了“烷基”和“芳基”两者。芳烷基的实例是苄基。
“杂芳烷基”基团指被杂芳基取代的烷基基团。本文中定义了“烷基”和“杂芳基”两者。
术语“脂环族”指饱和的或部分不饱和的单环或双环的烃环，其具有与该分子其余部分的单点连接。脂环族环是3-8元单环(例如，3-6元环)。脂环族环还包括8-12元双环烃环(例如，10元双环烃环)。脂环族基团涵盖“环烷基”基团和“环烯基”基团。
如本文所用，“环烷基”基团指3-10(例如4-6、5-10、3、4、5、6、7、8、9或10)个碳原子的单、双、三、多环(稠合或桥联)环的饱和碳环。不受限制，单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
如本文所用，螺烷基基团是以下烷基，在该烷基中烷基在2-10个碳，例如2-5个碳或1-3个碳的环中。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”表示具有1至5个选自O、S或N的环杂原子的完全饱和、部分饱和或不饱和的3元至12元的单环或双环。双环杂环可以是稠合或螺环系统。
如本文所用，“杂环烷基”基团指3-10元的单环或双环(稠合或桥联的)(例如，4-6、5-10、3、4、5、6、7、8、9或10元的单环或双环)的饱和环结构，其中，一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)。
如本文所用，“杂芳基”基团指具有4至15(例如，5-9、6-13、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)个环原子的单环、双环或三环的环结构，其中，一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)，并且，其中，双环或三环的环结构中的一个或多个环是芳香环。
不受限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三唑基。
如本文所用，“杂芳烷基”基团指被杂芳基取代的烷基基团(例如，C1-4烷基)。上面已经定义了“烷基”和“杂芳基”。
如本文所用，“羧基(carboxy)”(或“羧基(carboxyl)”)和“磺基”基团分别是指-COOH或-COORX和-SO3H或-SO3RX。
如本文所用，“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”基团指-OH。
如本文所用，“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”基团指烷基-O-基团，其中，先前已经定义了“烷基”。此外，烷氧基基团包括以下结构，该结构包括在相同原子或相邻原子上的两个烷氧基，两个烷氧基与它们所键合的(一个或多个)原子一起形成环。
如本文所用，“氧代”是指＝O。
除非另有说明，否则本文所描述的结构还旨在包括由该结构的手性中心形式产生的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子存在时才不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，或用13C富集的或14C富集的碳代替碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。这样的化合物例如可用作生物学测定中的分析工具或探针。
具体实施方式
在本发明过程中进行的实验表明，本文描述的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物在预测抗痤疮功效的测定(角质形成细胞脱离测定和表皮增厚测定)中以及预测皮肤修复功效(增加的成纤维细胞存活率和表皮增厚)的测定中具有与ATRA相似的活性。同时，使用此类化合物不存在细胞因子产生表明，与ATRA不同，此类化合物不会引起皮肤刺激响应，而皮肤刺激响应是局部使用ATRA的典型结果。
因此，本发明设想将患有以细胞(例如，生长和分化对类视黄醇的作用敏感的细胞)的异常增殖和/或异常分化为特征的疾患的动物(例如，人类)暴露于具有二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基结构(其模拟ATRA的活性而无相关皮肤刺激)的治疗有效量的一种或多种药物将产生类似于ATRA的有效响应但没有副作用。
本发明设想本发明的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物满足肿瘤学领域中疾患(例如，APL、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌以及类似疾患)的未满足的治疗需求；并且满足皮肤病学领域中疾患(例如，炎性/角化疾患，诸如，酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、严重的牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、色素沉着过度以及类似疾患)的未满足的治疗。
本发明设想本发明的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物满足当作为单一疗法给药时或当与一种或多种其他附加剂(诸如，已知可用于治疗此类疾患的其他药剂)以时间关系给药(联合疗法)时此类疾患的未满足的治疗需求。
实际上，申请人发现某些二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可用作治疗剂用于治疗肿瘤学领域的疾患，例如，APL、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌以及类似疾患；以及皮肤病学领域的疾患，例如，角化疾患，诸如、酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、严重的牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、色素沉着过度和类似疾患。本发明的某些二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物可以作为立体异构体存在，包括光学异构体。本发明包括所有立体异构体，包括纯的单独的立体异构体制剂和每种立体异构体的富集制剂两者，并且包括这些立体异构体的外消旋混合物以及可以根据本领域技术人员熟知的方法分离的单独的非对映异构体和对映异构体两者。
因此，本发明提供了一种具有二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基结构的新型小分子，可用作治疗剂以治疗例如，肿瘤学和皮肤病学领域的皮肤病症。
在特定的实施方式中，提供了式I所涵盖的二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物：
Figure BDA0002349985330000231
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或任选取代的具有两个或更多个碳分子的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或C2-4烷基。
在一些实施方式中，R1为CH3、CF3或具有1-10个碳原子的直链或支链碳链，该碳链在化合价允许的情况下可以含有最多两个双键或三键，并且可以任选地被最多三个取代基取代。
在一些实施方案中，其中，R1部分是任选取代的，这样的R1部分任选地被以下取代：饱和或不饱和烷基链、饱和或不饱和环烷基部分、饱和或不饱和支链烷基部分、卤素(例如，氯、氟、溴、碘)、任选取代的氰基部分、任选取代的氧代部分(例如，＝O)或
Figure BDA0002349985330000232
在一些实施方式中，R2为
Figure BDA0002349985330000241
CH3、CF3或具有两个或更多个碳分子的任选取代的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R2为CH3、CF3或者具有1-10个碳原子的直链或支链碳链，该碳链在化合价允许的情况下可以含有最多两个双键或三键，其可以任选地被最多三个取代基取代。
在一些实施方式中，其中，R2部分是任选取代的，这样的R2部分任选地被以下取代：饱和或不饱和烷基链、饱和或不饱和环烷基部分、饱和或不饱和支链烷基部分、卤素(例如，氯、氟、溴、碘)、任选取代的氰基部分、任选取代的氧代部分(例如，＝O)、CH2(CO)R3或
Figure BDA0002349985330000242
在一些实施方式中，R1和R2不同。
在一些实施方式中，
Figure BDA0002349985330000243
形成具有4-7个碳原子的任选取代的环基部分，任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、C3-10环烷基、C2-5螺烷基、卤素、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，其为R4。
在一些实施方式中，这样的
Figure BDA0002349985330000244
部分形成为具有4-7个碳原子的任选取代的环基部分，选自：
Figure BDA0002349985330000251
Figure BDA0002349985330000252
在一些实施方式中，R3是具有两个或更多个碳分子的任选取代的饱和或不饱和烷基链部分。
在一些实施方式中，R3为
Figure BDA0002349985330000253
Figure BDA0002349985330000254
(例如，叔丁基)、
Figure BDA0002349985330000255
Figure BDA0002349985330000256
(例如，苯基)、
Figure BDA0002349985330000257
Figure BDA0002349985330000258
在一些实施方式中，R1和R2二者与氮一起被键合以可以形成具有4-7个原子的环，该环任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、C3-10环烷基、C2-5螺烷基、卤素、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，它是R4。
在一些实施方式中，R3为C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)、苯基、单环或双环的5-10元杂芳基(包含最多四个选自N、O和S的杂原子)、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基，任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基，C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C3-10支链烷基、C3-10支链烯基、C4-10支链炔基、C2-5螺烷基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代或CF3。
在一些实施方式中，R4为C1-4低级直链或支链烷基、C3-4直链或支链烯基、C3-4炔基、C2-4低级酰基、CF3或C2氟烷基。
在一些实施方式中，R4为C1-4烷基。
在某些实施方式中，以上刚刚描述的式1的化合物可以具有R1或R2或R3，每个具有最多三个独立地选自以下的取代基：C3-8环烷基、C4-8环烯基、卤素、CN、N3、CF3、NO2、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、氧代、硫代、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基或双(环烷基)氨基。
在上面刚刚描述的式I的化合物的一些实施方式中，R1为CH3、CF3、C2-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)，或CF3，其可以任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基(其中，所有脂肪族基团都可以是直链或支链的)、卤素、羟基、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧键合时，它是R4；并且R2独立地为C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基(所有这些基团都可以是直链或支链的)，或CF3，其可以任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基(其中，所有脂肪族基团都可以是直链或支链的)、卤素、羟基、氰基、氧代、CF3或OR3，使得当R3直接与氧结合时，它是R4。
在一些实施方式中，设想了式I的以下化合物：
Figure BDA0002349985330000271
Figure BDA0002349985330000281
Figure BDA0002349985330000282
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体中的本发明的化合物。
因此，本发明还涉及本文描述的化合物，其用作药物，特别地用于制造用于治疗肿瘤学疾患和角化疾患的药物。
在本发明的某些实施方式中，与仅使用化合物或附加剂治疗的动物相比，使用治疗有效量的本发明化合物和一疗程可用于治疗此类肿瘤和/或皮肤病学疾患的附加药剂对动物进行的组合治疗在此类动物中产生更大的响应和临床益处。由于所有批准药物的剂量都是已知的，因此本发明设想它们与本发明化合物的各种组合。
设想许多合适的抗癌剂可用于本发明的方法。实际上，本发明设想但不限于给药多种抗癌剂，诸如：诱导细胞凋亡的剂；多核苷酸(例如，反义、核酶、siRNA)；多肽(例如，酶和抗体)；生物模拟物；生物碱；烷基化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；单克隆或多克隆抗体(例如，与抗癌药物、毒素、防御素偶联的抗体)，毒素；放射性核素；生物响应调节剂(例如，干扰素(例如，IFN-α)和白介素(例如，IL-2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的剂(例如，全反式视黄酸)；基因治疗试剂(例如，反义治疗试剂和核苷酸)；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；蛋白体抑制剂：NF-КB调节剂；抗CDK化合物；HDAC抑制剂等等。适用于与所公开的化合物共同给药的化学治疗化合物和抗癌疗法的许多其他实例是本领域技术人员已知的。
在某些实施方式中，抗癌剂包括诱导或刺激细胞凋亡的剂。诱导细胞凋亡的剂包括但不限于放辐射(例如，X射线、γ射线、UV)；肿瘤坏死因子(TNF)相关的因子(例如，TNF家族受体蛋白、TNF家族配体、TRAIL、针对TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体)；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂、血管生长因子受体(VGFR)激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂、血小板源性生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂(诸如GLEEVEC)；反义分子；抗体(例如，HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN)；抗雌激素(例如，雷洛昔芬和他莫昔芬)；抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨基谷氨酰胺、酮康唑和皮质类固醇)；环氧合酶2(COX-2)抑制剂(例如，塞来昔布，美洛昔康，NS-398和非甾体抗炎药(NSAID))；抗炎药(例如，保泰松、DECADRON、DELTASONE、地塞米松、地塞米松强化醇、DEXONE、HEXADROL、羟化氯喹、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、羟基保泰松、PEDIAPRED、苯基丁酮、PLAQUENIL、氢化泼尼松、泼尼松、PRELONE和TANDEARIL)；和癌症化学治疗药物(例如，伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11、氟达拉滨(FLUDARA)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、MYLOTARG、VP-16、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-FU、多柔比星、吉西他滨、硼替佐米、吉非替尼、贝伐单抗、TAXOTERE或TAXOL)；细胞信号分子；神经酰胺和细胞因子；星形孢菌素等。
在其他实施方式中，本发明的组合物和方法提供了本发明的化合物和选自烷基化剂、抗代谢物和天然产物(例如，草药和其他植物和/或动物衍生的化合物)的至少一种抗过度增殖剂或抗肿瘤剂。
适用于本发明的组合物和方法的烷基化剂包括但不限于：1)氮芥类(例如，盐酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-苯丙氨酸氮芥)和苯丁酸氮芥)；2)乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类(例如，六甲基三聚氰胺和噻替派)；3)烷基磺酸盐(例如，白消安)；4)亚硝基脲类(例如，卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；司莫司汀(甲基-CCNU)；和链脲霉素(链脲佐菌素))；5)三氮烯类(例如，达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮酰亚胺-唑甲酰胺)。
在一些实施方式中，适用于本发明组合物和方法的抗代谢物包括但不限于：1)叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；2)嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)，氟尿苷(氟脱氧尿苷；FudR)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖胞苷))；和3)嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)，硫代鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤；TG)和喷司他汀(2'-脱氧柯福霉素))。
在另外的实施方式中，适用于本发明的组合物和方法的化学治疗剂包括但不限于：1)长春花生物碱类(例如，长春碱(VLB)、长春新碱)；和2)表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷和替尼泊苷)；3)抗生素(例如，放线菌素(放射菌素D)、柔红霉素(道诺霉素；红比霉素)、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(米拉霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C))；4)酶(例如，L-天冬酰胺酶)；5)生物响应调节剂(例如，干扰素-α)；6)铂配合物(例如，顺铂(顺式-DDP)和卡铂)；7)蒽醌类(例如，米托蒽醌)；8)取代的脲(例如，羟基脲)；9)甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼(N-甲基肼；MIH))；10)肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(o,p’–DDD)和氨鲁米特)；11)肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)；12)孕激素(例如，己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)；13)雌激素(例如，己烯雌酚和炔雌醇)；14)抗雌激素(例如，三苯氧胺)；15)雄激素(例如，丙酸睾丸酮和氟羟甲睾酮)；16)抗雄激素(例如，氟他胺)：和17)促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。
在癌症治疗背景中常规使用的任何溶瘤剂都可用于本发明的组合物和方法中。例如，美国食品和药物管理局(US.Food and Drug Administration)保持了被批准在美国使用的溶瘤剂配方。U.S.F.D.A.的国际对应机构保持了类似的配方。表3提供了被批准在美国使用的示例性抗肿瘤剂的清单。本领域技术人员将理解，所有美国批准的化学治疗剂所需的“产品标签”均描述了关于示例性剂的批准的适应症、剂量信息、毒性数据等。
表1
Figure BDA0002349985330000311
Figure BDA0002349985330000321
Figure BDA0002349985330000331
Figure BDA0002349985330000341
Figure BDA0002349985330000351
Figure BDA0002349985330000361
Figure BDA0002349985330000371
Figure BDA0002349985330000381
Figure BDA0002349985330000391
Figure BDA0002349985330000401
抗癌剂还包括已经被确定具有抗癌活性的化合物。实例包括但不限于3-AP、12-O-十四烷酰基佛波酸-13-乙酸酯、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、丙氨菌素，AMG 706、抗体G250、抗肿瘤药、AP23573、阿帕兹酋醌(apaziquone)、APC8015、阿替莫德、ATN-161、阿拉斯通(atrasenten)、阿扎胞苷、BB-10901、BCX-1777、贝伐单抗、BG00001、比卡鲁胺、BMS247550、硼替佐米、苔藓抑素-1、布舍瑞林、骨化三醇、CCI-779、CDB-2914、头孢克肟、西妥昔单抗、CG0070、西仑吉肽、氯法拉滨、考布他汀A4磷酸盐(酯)、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、姜黄素、地西他滨、DENSPM、度骨化醇、E7070、E7389、海鞘素743、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EKB-569、恩扎他汀(enzastaurin)、厄洛替尼、依昔舒林、芬维A胺、夫拉平度、氟达拉滨、氟他胺、福莫司汀、FR901228、G17DT、加利昔单抗、吉非替尼、木黄酮、葡磷酰胺、GTI-2040、组胺瑞林、HKI-272、高三尖杉酯碱、HSPPC-96、hu14.18-白细胞介素-2融合蛋白、HuMax-CD4、伊洛前列素、咪喹莫特、英夫利昔单抗、白细胞介素-12、IPI-504、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉帕替尼、那度胺、来妥替尼、亮丙瑞林、LMB-9免疫毒素、洛那法尼、伦利西利昔单抗(luniliximab)、马磷酰胺、MB07133、MDX-010、MLN2704、单克隆抗体3F8、单克隆抗体J591、莫特沙芬、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼鲁米特、硝基喜树碱、盐酸洛拉曲克、诺瓦得士、NS-9、O6-苄基鸟嘌呤、奥利美生钠、ONYX-015、欧瑞噶单抗(oregovomab)、OSI-774、帕尼单抗、卡铂、PD-0325901、培美曲塞、PHY906、吡格列酮、吡非尼酮、匹杉琼、PS-341、PSC 833、PXD101、吡唑啉吖啶、R115777、RAD001、豹蛙酶、瑞拜克霉素、血管抑素、rhuMab 2C4、罗格列酮、鲁吡替康、S-1、S-8184、赛特铂、SB-15992、SGN-0010、SGN-40、索拉非尼、SR31747A、ST1571、SU011248、辛二酰苯胺氧肟酸、苏拉明、塔拉博特(talabostat)、他仑帕奈、塔齐达(tariquidar)、坦罗莫司、TGFa-PE38免疫毒素、沙利度胺、胸腺法新、替吡法尼、替拉扎明、TLK286、曲贝替定、三甲曲沙、葡糖醛酸盐(酯)、TroVax、UCN-1、丙戊酸、长春氟宁、VNP40101M、伏西昔单抗、伏立诺他、VX-680、ZD1839、ZD6474、齐留通和唑喹达三盐酸盐。
为了更详细地描述抗癌剂和其他治疗剂，本领域技术人员可以参考许多指导手册，包括但不限于Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's"Pharmaceutical Basis of Therapeutics"tenth edition,Eds.Hardman等人.,2002。
本发明提供了与放射疗法一起给药本发明化合物的方法。本发明不受限于用于向动物递送治疗剂量的辐射的类型、数量或递送和给药系统。例如，动物可以接受光子放射疗法、粒子束放射疗法、其他类型的放射疗法及其组合。在一些实施方式中，使用线性加速器向动物递送辐射。在其他实施方式中，使用伽马刀来递送辐射。
放射源可以在动物的外部或内部。外部放射疗法是最常见的方法，并且涉及使用例如线性加速器将高能射线束透过皮肤引导至肿瘤部位。当射线束定位在肿瘤部位时，几乎不可能避免正常健康组织的暴露。然而，动物通常可以很好地耐受外部放射。内部放射疗法涉及在肿瘤部位或其附近将放射发射源(诸如，珠、丝、球、胶囊、颗粒等)植入体内，包括使用特异性靶向癌细胞的递送系统(例如，使用附着在癌细胞结合配体上的颗粒)。此类植入物可以在治疗后去除或者留在体内不活动。内部放射疗法的类型包括但不限于近距离放射疗法、间质照射、腔内照射、放射免疫疗法等。
动物可任选地接受放射增敏剂(例如，甲硝唑，米索硝唑、动脉内Budr、静脉内碘代脱氧尿苷(IudR)、硝基咪唑、5-取代的-4-硝基咪唑、2H-异吲哚二酮、[[((2-溴乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇、硝基苯胺衍生物、DNA亲和性低氧选择性细胞毒素、卤代DNA配体、1,2,4苯并三嗪氧化物、2-硝基咪唑衍生物、含氟硝基唑衍生物、苯甲酰胺、烟酰胺、吖啶-嵌入剂、5-硫代四唑衍生物、3-硝基-1,2,4-三唑、4,5-二硝基咪唑衍生物、羟化特沙弗林(texaphrins)、顺铂、丝裂霉素、替帕扎明亚、亚硝基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、博来霉素、长春新碱、卡铂、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、依托泊苷、紫杉醇、热(体温过高)等)，放射防护剂(例如，半胱胺、氨基烷基二氢硫代磷酸酯、氨磷汀(WR 2721)、IL-1、IL-6等)。放射增敏剂增强了对肿瘤细胞的杀伤力。放射防护剂可保护健康组织免受放射的有害影响。
可以向动物施用任何类型的辐射，只要动物能够承受辐射剂量而没有不可接受的负面副作用即可。合适的放射疗法类型包括，例如，电离(电磁)放射疗法(例如，X射线或γ射线)或粒子束放射疗法(例如，高线性能量辐射)。电离辐射被定义为包括具有足够能量以产生电离(即，电子的获得或损失)的粒子或光子的辐射(例如，在U.S.5,770,581中描述的，其全部内容通过引用并入本文)。辐射的影响可以至少部分地由临床医生控制。在一种实施方式中，为了最大限度的暴露靶细胞和降低毒性，将辐射剂量进行分次。
在一种实施方式中，向动物施用的辐射总剂量为约0.01格雷(Gy)至约100Gy。在另一种实施方式中，在整个治疗期间施用了约10Gy至约65Gy(例如，约15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy或60Gy)。尽管在一些实施方式中，完全剂量的辐射可以在一天的整个疗程中施用，但理想的是将总剂量进行分次并在几天内施用。理想地，施用放射疗法在整个至少约3天的疗程，例如，至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(约1-8周)。因此，每日辐射剂量将包括大约1-5Gy(例如，大约1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy或4.5Gy)或1-2Gy(例如，1.5-2Gy)。每日辐射剂量应足以引起靶细胞的破坏。如果在时间上延长，在一种实施方式中，不会每天施用辐射，从而允许动物休息并实现治疗效果。例如，对于每周的治疗，理想的是连续5天施用辐射，然后2天不施用辐射，从而允许每周休息2天。然而，可以根据动物的响应性和任何潜在的副作用，1天/周、2天/周、3天/周、4天/周、5天/周、6天/周或全部7天/周施用辐射。放射疗法可以在治疗期的任何时间开始。在一种实施方式中，辐射在第1周或第2周开始，并在治疗期的剩余时间内施用。例如，在包括6周的用于治疗例如实体瘤的治疗期的1-6周中或2-6周中施用辐射。或者，在包括5周的治疗期的1-5周或2-5周施用辐射。然而，这些示例性放射疗法施用时间表并非旨在限制本发明。
抗微生物治疗剂也可以在本发明中用作治疗剂。可以使用任何可以杀死、抑制或者以其他方式减弱微生物功能的剂，以及设想具有这种活性的任何剂。抗菌剂包括但不限于单独或组合使用的天然或合成的抗生素、抗体、抑制性蛋白(例如，防御素)、反义核酸、膜破坏剂等。实际上，可以使用的任何类型的抗生素包括但不限于抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。
在本发明的一些实施方式中，将本发明的化合物和一种或多种治疗剂或抗癌剂在以下条件中的一种或多种条件下给药于动物：以不同的周期、以不同的持续时间、以不同的浓度、以不同给药途径等。在一些实施方式中，化合物在治疗剂或抗癌剂之前给药，例如，在给药治疗剂或抗癌剂之前的0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周。在一些实施方式中，化合物在给药治疗剂或抗癌剂之后例如0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周给药。在一些实施方式中，化合物和治疗剂或抗癌剂同时给药，但按不同的时间表进行，例如，化合物每天给药，而治疗剂或抗癌剂每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。在其他实施方式中，化合物每周给药一次，而治疗剂或抗癌剂每天、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。
为了易于给药，可以将主题化合物配制成各种药物形式。作为合适的组合物，可以引用通常用于全身或局部给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将视黄酸模拟有效量的特定化合物，任选地以盐的形式，作为活性成分与药学上可接受的载体结合成紧密的混合物，根据给药所需的制剂形式，其可以采取多种形式。这些药物组合物理想地优选为适合于口服、直肠、经皮或肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，诸如，例如，在口服液体制剂(诸如，混悬剂、糖浆、酏剂和溶液)的情况下，使用的水、二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用的固体载体(诸如，淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等)。由于它们易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包括至少大部分无菌水，尽管可以包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中，载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。在适用于经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可湿性剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤造成任何明显的有害影响。所述添加剂可以促进向皮肤的给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如，作为透皮贴剂、作为涂抹剂(spot-on)或作为软膏。式(I)的化合物的加成盐由于其水溶性高于相应的碱形式而明显地更适合于水性组合物的制备。
作为用于局部给药的合适的组合物，可以引用通常用于局部给药的所有组合物，例如，乳膏、凝胶、敷料、香波、酊剂、糊剂、软膏、油膏、粉末等。所述组合物的施用可以通过气雾剂进行，例如，通过喷射剂(诸如，氮气、二氧化碳、氟利昂)，或不通过喷射剂，诸如，泵喷雾剂、滴剂、洗液或半固体(诸如，可以通过药签施加的增稠组合物)。在特定的组合物中，可方便地使用半固体组合物，诸如，油膏、乳膏、凝胶、软膏等。
特别有利的是，将上述药物组合物以剂量单位形式配制，以易于给药和剂量均匀。如本文的说明书和权利要求书中所使用的剂量单位形式指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液剂或混悬剂、茶剂、汤剂(tablespoonful)等，以及它们的分离倍数(segregated multiples)。
其他的此类组合物是化妆品类型的制剂，诸如，花露水、包装、洗液、皮肤乳或乳状洗液。除活性成分外，所述制剂还含有通常用于此类制剂中的组分。此类组分的实例是油、脂肪、蜡、表面活性剂、润湿剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、香料、染料、低级烷醇等。如果需要的话，可以将另外的成分掺入组合物中，例如，抗炎剂、抗菌剂、抗真菌剂、消毒剂、维生素、防晒霜、抗生素或其他抗痤疮剂。
本发明还提供了特定的药物或化妆品组合物，其包括药学上可接受的载体，有效量的式(I)的化合物和有效量的视黄酸，其衍生物或其立体化学异构体形式。所述含视黄酸的组合物在治疗痤疮或延缓皮肤衰老的作用中特别有用，并通常改善皮肤，特别是人面部皮肤的质量。
此外，本发明还涉及特定的药物或化妆品组合物，其包括药学上可接受的载体，有效量的式(I)的化合物和有效量的骨化三醇或其前药。后者的组合物在治疗角化疾患中特别有用。
在本发明范围内的组合物包括所有组合物，其中，含有以有效实现其预期目的的量的本发明化合物。尽管个体需求不同，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。通常，可以向哺乳动物，例如人类，给药化合物，口服，每天0.0025至50mg/kg哺乳动物体重的剂量或等价剂量的其药学上可接受的盐，以治疗响应于细胞凋亡诱导的疾患。在一种实施方式中，口服给药约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防此类疾患。对于肌内注射，剂量通常约为口服剂量的一半。例如，合适的肌内剂量为约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。
单位口服剂量可以包括约0.01至约1000mg，例如，约0.1至约100mg的化合物。单位剂量可以作为一种或多种片剂或胶囊每天一次或多次给药，每个片剂或胶囊含有约0.1至约10mg，方便地约0.25至50mg的化合物或其溶剂化物。
在局部制剂中，该化合物可以以每克载体约0.01至100mg的浓度存在。在一种实施方式中，化合物以约0.07-1.0mg/ml，例如，约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，并且在一种实施方式中，为约0.4mg/ml。
除了将化合物作为原料化学品给药之外，本发明的化合物还可以作为药物制剂的一部分给药，该药物制剂含有合适的药学上可接受的载体，该载体包括有助于将化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。制剂，特别是那些可以口服或局部给药并且可以用于一种给药类型的制剂，诸如片剂、糖衣丸、缓释锭剂和胶囊、漱口剂和漱口水、凝胶剂、液体混悬剂、洗发剂、发胶、香波以及可以直肠给药的制剂(诸如，栓剂)，以及通过静脉内输注、注射、局部或口服给药的合适溶液，含有约百分之0.01至99，在一种实施方式中约百分之0.25至75的一种或多种活性化合物，以及赋形剂。
可以向可能经历本发明的化合物的有益作用的任何患者给药本发明的药物组合物。在这些患者中，最重要的是哺乳动物，例如，人类，尽管本发明并不限于此。其他患者包括兽医动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。
化合物及其药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式进行给药。例如，可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径给药。替代地或同时地，可以通过口服途径给药。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率以及预期效果的性质。
本发明的药物制剂以其本身已知的方式制造，例如，通过常规的混合、制粒、制糖衣、溶解或冻干工艺。因此，通过将活性化合物与固体赋形剂结合，任选地研磨所得混合物并(如果需要或必要)加入合适的助剂后，对颗粒混合物进行加工以获得片剂或糖衣丸芯，从而获得用于口服使用的药物制剂。
特别地，合适的赋形剂为填充剂，诸如，糖，例如，乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如，磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，诸如，淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以添加崩解剂，诸如，上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如，海藻酸钠。助剂尤其是流量调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)，和/或聚乙二醇。糖衣丸核设置有合适的包衣，如果需要的话，包衣可抵抗胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂(诸如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)的溶液。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于鉴定或为了表征活性化合物剂量的组合。
可以口服使用的其他药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封的软胶囊。推入配合胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，在一种实施方式中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油或液体石蜡)中。另外，可以添加稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酸酯或石蜡烃。另外，还可以使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括例如液体甘油三酸酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于肠胃外给药的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，活性化合物的混悬剂可以作为适当的油性注射混悬剂进行给药。合适的亲脂性溶剂或溶媒体包括脂肪油(例如，芝麻油)，或合成脂肪酸酯(例如，油酸乙酯或甘油三酸酯或聚乙二醇-400)。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质，包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，混悬剂还可含有稳定剂。
在一种实施方式中，通过选择合适的载体，将本发明的局部组合物配制成油、乳膏、洗液、软膏等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体可以是活性成分可溶于其中的那些。如果需要，也可以包括乳化剂、稳定剂、润湿剂和抗氧化剂，以及赋予颜色或香味的剂。另外，透皮渗透增强剂可以用于这些局部制剂。此类增强剂的实例可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762；每个均通过引用整体并入本文。
软膏可以通过将活性成分在植物油(诸如杏仁油)中的溶液与温热的软石蜡混合并使该混合物冷却来配制。此类软膏的典型实例是按重量计包括约30％的杏仁油和约70％的白色软石蜡的软膏。洗液可以通过活性成分溶解在合适的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中来方便地制备。
本领域普通技术人员将容易认识到，前述内容仅表示对本发明的某些优选实施方式的详细描述。上述组合物和方法的各种修改和改变可以使用本领域中可获得的专业知识容易地实现，并且在本发明的范围内。
实施例
对于本发明的化合物、组合物和方法，下列实施例是说明性而非限制性的。临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员而言显而易见的各种条件和参数的其他合适的修改和适应在本发明的精神和范围内。
实施例1.合成(2E,4E 6Z,8E)-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-N,3,7-三甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(1)
Figure BDA0002349985330000501
3,3-二甲基-1-(甲氨基)丁-2-酮.将1-溴频哪酮(1g，5.58mmol)放入在10mL乙腈中，然后，加入三乙胺(0.56g，5.56mmol)和40％甲胺水性溶液(0.48g，6.2mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜，并且，然后真空浓缩。将所得残余物用乙醚进行研磨，并通过过滤收集固体。将固体悬浮在25mL乙酸乙酯中，并滴加1M NaOH(7ml)进行处理。分离有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，以得到呈黄色油状物3,3-二甲基-1-(甲氨基)丁-2-酮(0.33g，46％)。CI-MS[M+H]+130.08
(2E,4E 6Z,8E)-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-N-3,7-三甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(1).将9-顺式视黄酸(0.25g，0.83mmol)悬浮在10mL的二氯甲烷中，并且冷却至0℃。向该混合物中分别加入三乙胺(0.084g，0.83mmol)，3,3-二甲基-1-(甲基氨基)丁-2-酮(0.33g，2.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC；0.20g，1mmol)。将该溶液逐渐温热至室温，并在黑暗中搅拌过夜。将该溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成棕色油状物。将粗产物放入4:1己烷/乙酸乙酯中，并使用硅胶色谱法进行纯化(用4:1己烷/乙酸乙酯进行洗脱)。合并含有产物的级分，并且浓缩，得到1(0.20g，59％)，呈黄色粘稠液体。CI-MS[M+H]+412.33；1HNMR(CDCl3)δ6.92(dd,1H),6.62(d,1H),6.24(m,2H),6.04(d,1H),6.01(s,1H),4.4(s,2H),3.01(s,3H),2.14(s,3H),2.04(m,2H),1.97(s,3H),1.74(s,3H),1.64(m,2H),1.49(m,2H),1.22(s,9H),1.03(s,6H)ppm。
实施例2.合成(2E,4E 6Z,8E)-N,3,7-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(2)
Figure BDA0002349985330000511
2-(甲氨基)-1-苯乙酮.将2’-溴苯乙酮(0.50g，2.5mmol)放入乙醚(25mL)中，并用一份40％甲胺水溶液(0.195g，2.5mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将溶剂倒出并将剩余的固体在高真空下干燥。固体提供了0.17g(30％)的2-(甲基氨基)-1-苯基乙酮作为HBr盐。CI-MS[M+H]+150.08
(2E,4E 6Z,8E)-N,3,7-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(2).将9-顺式视黄酸(0.25g，0.66mmol)悬浮在10mL的二氯甲烷中，并且冷却至0℃。向混合物中分别加入三乙胺(0.074g，0.73mmol)、2-(甲氨基)-1-苯乙酮(0.17g，0.73mmol)和EDC(0.13g，0.68mmol)。将该溶液逐渐温热至室温，并在黑暗中搅拌过夜。该溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩成棕色油状物。将粗产物放入4:1己烷/乙酸乙酯中，并使用硅胶色谱法进行纯化(用4:1己烷/乙酸乙酯进行洗脱)。合并含有产物的级分，并且浓缩，得到2(0.060g，21％)，呈黄色粘稠液体。CI-MS[M+H]+432.31；1HNMR(CDCl3)δ7.97(d,2H),7.73(m,1H),7.52(m,2H),6.92(dd,1H),6.62(d,1H),6.24(m,2H),6.07(s,1H),6.03(d,1H),4.89(s,2H),3.12(s,3H),2.17(s,3H),2.04(m,2H),1.97(s,3H),1.74(s,3H),1.64(m,2H),1.49(m,2H),1.03(s,6H)ppm.
实施例3.合成1-((2E,4E 6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯基)哌啶-3-酮(4).
Figure BDA0002349985330000521
1N-((2E,4E 6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯基)哌啶-3-酮(4).将9-顺式视黄酸(0.10g，0.33mmol)和哌啶-3-酮盐酸盐(0.054g，0.4mmol)悬浮在5mL的二氯甲烷中，并且冷却至0℃。向该混合物中加入三乙胺(0.08g，0.8mmol)和EDC(0.077g，0.4mmol)。将该溶液逐渐温热至室温，并在黑暗中搅拌过夜。该溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成棕色油状物。将粗产物放入二氯甲烷中，并使用硅胶色谱法进行纯化(用1:1己烷/乙酸乙酯进行洗脱)，得到化合物3(0.029g，24％)，呈粘稠的黄色液体。CI-MS[M+H]+382.15；1HNMR(CDCl3)δ6.94(m,1H),6.62(d,1H),6.24(m,2H),6.03-5.86(m,2H),4.24(d,2H),3.81(d,2H),2.54(t,2H),2.12-2.02(m,4H),1.98(s,3H),1.74(s,3H),1.66(m,2H),1.56(s,3H),1.48(m,2H),1.04(s,6H)ppm。
实施例4.合成(2E,4E,6Z,8E)-N,3,7-三甲基-N-(2-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(3).
Figure BDA0002349985330000531
2-(甲氨基)-1-(1-甲基环丙基)乙酮.将1-(1-甲基环丙基)乙酮(1g，10mmol)放入甲醇(50mL)中并在冰浴中冷却至0℃。向该冷溶液中加入1.8g的溴。将该溶液逐渐温热至室温，并搅拌过夜。真空浓缩溶剂，并使用硅胶色谱法将粗产物进行纯化(用3％乙酸乙酯/己烷进行洗脱)，得到2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮0.94g(53％)，呈无色液体。将溴酮(0.5g，2.8mmol)放入5mL的乙腈中，然后加入三乙胺(0.28g，2.8mmol)和40％的甲胺水溶液(0.24g，3.1mmol)。将该溶液在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所得固体用乙醚进行研磨，并通过过滤去除溶剂。将粗固体在高真空下干燥过夜。将该固体悬浮在25mL的乙醚中，并用5mL的1M NaOH进行洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，并且浓缩，以得到2-(甲基氨基)-1-(1-甲基环丙基)乙酮(0.25g，71％)，呈棕色油状物。CI-MS[M+H]+128.07
(2E,4E,6Z,8E)-N,3,7-三甲基-N-(2-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰胺(3).将9-顺式视黄酸(0.23g，0.76mmol)悬浮在10mL的二氯甲烷中，并且冷却至0℃。向该混合物中分别加入三乙胺(0.15g，0.1.5mmol)、2-(甲基氨基)-1-(1-甲基环丙基)乙酮(0.20g，1.5mmol)和EDC(0.17g，0.89mmol)。将该溶液逐渐温热至室温，并在黑暗中搅拌过夜。将该溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩成棕色油状物。将粗产物放入4:1己烷/乙酸乙酯中，并使用硅胶色谱法进行纯化(用4:1己烷/乙酸乙酯进行洗脱)。合并含有产物的级分并浓缩，得到4(0.069g，22％)，呈黄色粘稠液体。CI-MS[M+H]+410.25；；1HNMR(CDCl3)δ6.92(dd,1H),6.62(d,1H),6.24(m,2H),6.03(d,1H),6.01(s,1H),4.35(s,2H),3.02(s,3H),2.14(s,3H),2.04(m,2H),1.97(s,3H),1.74(s,3H),1.64(m,2H),1.49(m,2H),1.38(s,3H),1.33(m,2H),1.03(s,6H),0.76(m,2H)ppm。
实施例5.体外测定
A.修复皮肤损伤
该实施例表明，在预测抗痤疮功效的测定(角质形成细胞脱离测定和表皮增厚测定)中和预测皮肤修复功效的测定(增加成纤维细胞存活和表皮增厚)中，本发明的化合物具有与ATRA相似的活性。
成纤维细胞培养方案.如前描述的从皮肤活检组织中分离人真皮成纤维细胞，并且在单层培养基中生长，该单层培养基使用补充有10％胎牛血清的DMEM作为培养基(参见，例如，Varani J,等人.,J Clin Invest.1994；94；Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.94:717-723,1990)。在含有5％CO2和95％空气的潮湿环境中，在37℃下生长。为了进行实验研究，将细胞以5x104个细胞/孔铺板在同一培养基的24孔培养皿的孔中。一天后，洗涤细胞，并将DMEM培养基替换为角质形成细胞基础培养基(KBM)。
角质形成细胞培养方案.如先前描述的，与成纤维细胞一样从同一皮肤活检组织中分离出人表皮角质形成细胞，并在使用角质形成细胞生长培养基(KGM)的单层培养基中生长(参见，例如，Varani J,等人.,J Clin Invest.1994；Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.94:717-723,1990；Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.1989；93:449-454)。在含有5％CO2和95％空气的潮湿环境中，在37℃下生长。对于某些研究，实验使用永生化人表皮角质形成细胞的HaCat系代替原代或低代细胞。这些细胞的生长与低代角质形成细胞完全一样。
人皮肤器官培养方案.从18-70岁的志愿者的臀部皮肤获得重复的2mm穿孔活检组织(每个受试者最多12个)。人类受试者的参与得到密歇根大学机构审查委员会的批准，并且所有受试者在被纳入研究之前均提供书面知情同意。将穿孔活检组织在24孔培养皿的孔中孵育(每200-500μL的培养基一个组织块)。培养基由KBM组成。对于器官培养基，向培养基中补充氯化钙至最终钙浓度为1.5mM。通常保留一个或两个孔作为对照，而其他孔则根据需要进行处理。以2天的间隔提供新鲜的培养基和处理。保存第2天收集的器官培养条件培养基，用于进行细胞因子评估或根据需要用于测量其他生物活性分子。在孵育期结束时(通常是第8天)，将组织固定在10％的福尔马林缓冲液中并用于组织学检查。这里使用的器官培养方案实际上与过去几份报告中描述的相同(参见，例如，Varani J,等人.,J ClinInvest.1994；94:1747-1756；Varani J,等人.,Am J Pathol.1993 Jan；142(1):189-98；Lateef H,等人.,Am J Pathol.2004；165:167-174；Varani J,等人.,Exp MolPathol.2004；77(3):176-83；Varani J,等人.,Am J Pathol.1993 Jun；142(6):1813-22；Varani J,等人.,Toxicol.Pathol.35:693-701,2007；Rittié L,等人.,J InvestDermatol,126:732-739,2006)。
类视黄醇诱导成纤维细胞存活率.在此测定中，低代人真皮成纤维细胞在钙浓度(0.1mM)太低而不能维持生存的角质形成细胞基础培养基(KBM)中生长三天。在三天时间期间，大部分细胞死亡。已知包括全反视黄酸(ATRA)的生物活性类视黄醇可在此测定中保护细胞免受细胞裂解(参见，例如，Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.94:717-723,1990)。类视黄醇如何预防成纤维细胞裂解尚不完全清楚，但部分机制涉及在活性类视黄醇存在的情况下跨细胞膜的钙转运的调节(参见，例如，Varani J,等人.,Am.J.Path.136:1275-1281,1990；Varani K,等人.,Am J.Pathol.147:718-729,1995；Varani J,等人.,Amer.J.Pathol.148:1307-1312,1996)。
对于图2中描绘的研究，在0.1至5μg/mL的浓度范围内，用ATRA和化合物1-4处理人真皮成纤维细胞。显示的值代表经过三天孵育期后仍能存活的最初存在的细胞的百分比。从图中可以看出，使用ATRA，在1.0μg/mL最有最佳保护效果。更低的浓度具有更小的保护作用。5μg/mL中细胞数量下降代表初期毒性。如图5中示出的，化合物1与ATRA一样有效。其他三种类视黄醇化合物2-4也具有保护作用，尽管有效浓度范围比使用ATRA和化合物1的有效浓度范围更高。
类视黄醇诱导成纤维细胞毒性.该测定与成纤维细胞的细胞毒性测定相似，除了将人类真皮成纤维细胞铺板在补充有可维持自身存活的一定浓度的钙(1.5mM)的培养基(KBM)中。生物活性的类视黄醇被包括在培养基中，并将细胞孵育72小时。在这种情况下，加入类视黄醇后几乎没有净增长，并且在较高的浓度下，发生了细胞毒性(参见，例如，Varani,J.,等人.,J.Invest.Dermatol.101:839-842)。
从图3中示出的数据可以看出，新型类视黄醇具有与ATRA相似的细胞毒性特征。就是说，使用最高达5μg/mL的类视黄醇浓度与对照组相比，细胞数量几乎没有下降。
促炎性细胞因子的产生.已知ATRA和其他生物活性的类视黄醇会诱导人皮肤中(参见，例如，Varani J,等人.,Toxicol.Pathol.35:693-701,2007；Perone P,等人.,ArchDermatol Res.2007；298:439-448)以及其他细胞/组织(参见，例如，Aslam MN,等人.,Anti-Cancer Drugs 2015,26:763–773)中促炎性细胞因子的产生。在对类视黄醇处理的响应中上调的细胞因子是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)1-β、IL-6、IL-8和巨噬细胞趋化性肽1(MCP-1)。据信，促炎性细胞因子是类视黄醇诱导的皮肤刺激响应的“驱动器”。当系统释放时，相同的细胞因子很可能是类视黄醇诱导毒性的基础，例如，当使用ATRA治疗急性髓细胞性白血病时(参见，例如，Frankel SR,等人.,Ann Intern Med.1992；117:292-296；Vahdat L,等人.,Blood.1994；84(11):3843-3849；De Botton S,等人.,Blood.1998；92(8):2712-2718)。在该实验中，将成纤维细胞在补充有1.5mM钙的KBM中培养两天(即，如在细胞毒性测定中一样)。孵育两天后收集培养液，并进行多重酶联免疫吸附测定(ELISA)以检测以下细胞因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1和CXCL-1。如图4中所示，ATRA诱导了几种细胞因子的强烈上调，而在化合物1或2中均未观察到该上调。在第二实验中，在同一测定中将ATRA与化合物3和4进行了比较。两种类视黄醇产生的各种细胞因子水平都比ATRA低得多。化合物4与化合物1相当。
类视黄醇诱导的角质形成细胞“剥离.”当角质形成细胞在单层培养基中生长时，增殖在低钙(0.05–0.15mM)条件下是最佳的。当钙浓度上升到1.5mM时，角质形成细胞分化发生，增殖减慢。在这种条件下，可以建立了牢固的细胞-细胞连接。使用生物活性的类视黄醇(诸如ATRA)治疗角质形成细胞可减少分化并导致细胞-细胞连接减少。最终结果是细胞彼此更容易分离(参见，例如，Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.1989；93:449-454；Varani J,等人.,J.Invest.Dermatol.97:917-921,1991；Varani J,等人.,Am.J.Path.138:887-895,1991)。类视黄醇在痤疮中的功效至少部分取决于表皮粘附的降低和清洗期间痤疮病损皮肤的脱落能力。
作为定量脱离的一种方法，将在含有1.5mM钙的培养基中生长2天的角质形成细胞进行洗涤，并暴露于胰蛋白酶和EDTA的组合中。按时间间隔评估细胞与邻近细胞的脱离。图5中呈现的数据示出了，化合物1和2与ATRA相比，对角质形成细胞脱离的影响。
类视黄醇诱导的皮肤增厚.使用ATRA进行的皮肤局部治疗会引起角质形成细胞增殖，从而导致表皮增厚。过去的研究表明，在器官培养的人体皮肤中也可以看到表皮增厚(参见，例如，Varani J,等人.,J Clin Invest.1994；94:1747-1756；Varani J,等人.,Am JPathol.1993Jan；142(1):189-98；Lateef H,等人.,Am J Pathol.2004；165:167-174；Varani J,等人.,Exp Mol Pathol.2004；77(3):176-83；Varani J,等人.,Am JPathol.1993 Jun；142(6):1813-22；Varani J,等人.,Toxicol.Pathol.35:693-701,2007；Rittié L,等人.,J Invest Dermatol,126:732-739,2006)。
在这些实验中，皮肤活检组织是从正常志愿者那里获得的，并将器官培养基中的皮肤暴露于相同浓度的ATRA(1μg/mL)或化合物1。如图6所示，两种类视黄醇均可诱导预期的增生性改变。
B.抗癌活性
引言.全反式视黄酸(ATRA)是用于急性早幼粒细胞白血病(APL)所有阶段的一线治疗，其中，90％含有RARa-PML融合癌基因。它是有效的，并且APL患者的存活率为70-90％。然而，ATRA治疗的副作用很多且很普遍；症状包括头痛、发烧、皮肤和粘膜干燥、骨骼疼痛、恶心和呕吐、皮疹、口腔溃疡、瘙痒、出汗、视力改变和一系列其他病。尽管其中许多副作用令人不快，但分化综合征(DS)是潜在致命的，并且在患者中发病率最高为30％。其使用类固醇治疗，并中断治疗过程；希望患者仅靠化疗即可消退。虽然PML仅影响少数个人(美国每年约2300人)，但最近的研究还显示，所有AML病例中有40％(那些具有基因突变称为核仁磷酸蛋白-1[NPM-1])似乎对类视黄醇敏感。另外，类视黄醇还用于治疗其他癌症，包括神经母细胞瘤和肝细胞癌(7)。作为确定四种实验性类视黄醇中的任何一种的第一步骤，筛选可抑制培养基中NB4细胞的增殖的剂。在平行的情况下，在反映分化的尺寸和形状变化方面，对细胞进行评估。
实验设计.浓度依赖性和时间依赖性生长抑制研究在体外进行。将细胞在维持培养液(DMEM+2％胎牛血清)中以每孔5x104个细胞铺板到24孔培养皿的孔中。加入所需浓度的每种实验性类视黄醇，并将细胞孵育3天。孵育期结束后，使用电子粒子计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排斥法来确定存活率。为了评估分化，在培养基中使用所需的剂(或对照)处理细胞三天。在孵育期结束时，在相差显微镜下拍摄细胞。
结果和讨论.这项研究的结果在图7和图8中示出。图7说明了，在1-50μg/mL的范围内，所有四种剂均与测试PML细胞系产生了可比的、浓度依赖性的生长抑制。在孵育48和72小时两者都可以看到抑制。图8示出了未处理的和化合物2(50μg/mL)处理的NB4细胞的相位对比图像。如图所示，在一些类视黄醇处理的NB4细胞中，从圆形(对照细胞；上图)到极化和扁平(化合物2处理的，下图)的形态变化清晰可见。极化的、扁平的形态是分化的证据。因此，这些研究表明实验性类视黄醇具有作为抗癌剂的潜力。
实施例6.无毛小鼠中抗痤疮活性的体内测定
引言.无毛小鼠模型是用于评价类视黄醇抗痤疮活性的行业标准的临床前模型。可以在几天的疗程中用所需化合物(经配制或在液体溶剂中)对小鼠进行局部治疗。在治疗过程期间，可以对动物的皮肤刺激进行总体评价。在治疗阶段结束时，对动物进行安乐死。根据治疗部位的皮肤可以评价功效-角质填充的囊肿数量的减少-以及炎症的组织学证据。
实验设计.
小鼠.无毛小鼠(HRS\J hrrhhrrh))获自杰克逊(Jackson)实验室。动物是最近断奶的；在无毛小鼠生命的这个阶段，表型(即，具有许多角质填充的囊肿的皮肤)表达良好，并且持续了数周。雄性和雌性二者都包括在内。将动物分为治疗组。一旦进入实验室，将小鼠保持在温度和湿度受控的房间中。本研究的活体部分的所有程序均在密歇根大学实验动物医学系(ULAM)(其是AAALAC认证的机构)的设施中进行。所有程序均在密歇根大学机构动物护理和使用委员会(IACUC)的批准下进行。
受试物质.四种实验性类视黄醇中的每一种均在DMSO中制成0.1％和0.3％的溶液。将材料施用于肩胛间背部上点标记区域上的治疗区域(2cm2区域)，每天一次持续连续7天或连续21天。施用后将受试剂轻轻擦入受试部位。作为对照，使用了维生素A酸-0.1％。维生素A酸-0.1％含有最终浓度为0.1％的全反式视黄酸(ATRA)作为活性剂。这是一种常用的抗痤疮药。使用Gilson MICROMAN完全可调式阳性放置移液器递送一定量的测试物质，DMSO、DMSO加受试药物或维生素A酸乳膏(35mg)。应该注意的是，如果以与DMSO溶液相同的数量递送ATRA，则显著的是会产生更强的刺激。
评价.在研究的治疗阶段期间将动物单独饲养。在治疗阶段期间，每天评估动物的总体健康状况和皮肤刺激迹象。Draize量表用于评估皮肤刺激。Draize量表评价红斑和浮肿的参数。每个参数的评分在0到4+之间，其中，0表示与对照小鼠没有差异，而4+表示红斑或浮肿最大。另外，评估动物的干燥/剥落/龟裂(单项评分)。总体刺激评分是来自治疗组的所有小鼠的三个参数的汇总。在治疗阶段期间，每周对动物称重。
尸检和组织学分析.最后一次治疗之后一天，对动物实施安乐死。安乐死后向动物注射7ml 10％的福尔马林缓冲液。15分钟后，去除小鼠背部的治疗区域并切成8块。每隔一块取出，从而将四块皮肤放置在一个盒子中并固定以用于组织学检查。还对未处理区域的一块另外的皮肤进行了评价。
表皮厚度：通过显微镜评价了苏木精和伊红染色切片的表皮厚度，其中，在每个组织带的4个代表性部位的毛囊之间的区域进行测量。
角质填充的囊肿：通过直接计数整个皮肤切片来确定角质填充的囊肿数量。每个活检的四个切片中的每一个切片都用于确定囊肿的数量。测量切片长度作为归一化结果的一种方式。通常，皮肤切片在16-20mm之间变化。
炎症：通过显微镜检查载玻片，并且将炎症评分为0至4+。评分为零表示没有炎症，而随着炎性细胞的收集增加，评分增加。还对载玻片进行了评价，以确定炎症是否局限于真皮或者表皮是否存在炎症。对真皮炎症进行评估，以确定炎性细胞是否散布在整个真皮中或者是否还存在小脓肿。最后，对炎性病变进行评价，以确定它们是否主要由单核细胞、粒细胞或两者组成。先前已在皮肤刺激评估中使用了类似的量表。
结果.所有动物均以健康状况来自供应商。小鼠保持健康，直到治疗阶段开始。
研究的活体部分期间的主要发现.图1左侧提供了不同治疗组的皮肤刺激响应的总结。在对照小鼠中，在整个研究过程中的任何时间几乎没有皮肤刺激的证据。从治疗的第3天开始，在暴露于维生素A酸(ATRA)的动物中可以看到刺激的迹象。最初刺激性峰值随后下降，并且然后再次上升。这与通常使用ATRA看到的情况一致。与对照组相比，实验性类视黄醇也表现出皮肤刺激。然而，刺激程度远低于使用ATRA观察到的程度。图9示出了来自对照组(左上方)、ATRA治疗组(右上方)以及化合物1和2(分别为左下方和右下方)的小鼠的实施例。无论对照小鼠还是化合物1和2治疗的小鼠均未在皮肤中显示出明显的刺激迹象。相反，来自ATRA治疗的小鼠的皮肤发红、干燥且呈片状剥落。可以看到皮肤上的小龟裂，并且有明显的浮肿。图10说明剂量为0.1％和0.3％的化合物2在任何剂量下均未出现严重皮肤刺激的迹象。
“累积刺激评分”研究的结果如图11所示。尽管在实施例1-4中注意到刺激增加，但可以看出ATRA的刺激更大，并表现出典型的初始加剧，然后部分消退，并且在给药期结束后持续恶化。相反，实施例1-4均显示稳定，并且两周后较低的刺激评分。
在研究过程期间每周对动物称重。以下结果是使用0.1％的受试药物制剂治疗的动物。对照动物在治疗过程中(21天)平均增加了0.85+0.47克，而用ATRA治疗的动物平均减少了1.63+1.09克。预期在ATRA治疗期间(在小鼠中)体重会减少。使用实验性类视黄醇治疗的动物没有体重减少。化合物1治疗的动物增加了1.30±0.92克；化合物2治疗的小鼠增加了1.48±0.25克；化合物3治疗的小鼠增加了1.90±1.28克，并且化合物4治疗的小鼠增加了1.40±0.34克。
安乐死和最终分析.在研究的活体部分结束时，用过量的CO2对小鼠进行安乐死。对于角质填充的囊肿数量、表皮厚度和炎症，对来自对照组、ATRA治疗组和化合物2治疗组的每只小鼠的苏木精和伊红染色的组织学切片进行评估。结果总结在表2中，并且代表性图像在图2中示出。简言之，对照小鼠的表皮由薄的表皮组成，表皮上有大量的角质填充的囊肿(表皮线性长度每20mm为98+10个)。两种类视黄醇几乎完全抑制了囊肿的形成，同时显著增加了表皮的厚度。尽管化合物2在减少囊肿方面类似于ATRA，但两种类视黄醇在炎症方面不同。ATRA治疗产生了更高的炎症“评分”(表3)。根据图12中呈现的组织学切片可以明显看出这一点。来自对照组小鼠的组织学切片(左上方)示出了典型表型的薄皮肤和囊肿。ATRA治疗的小鼠(右上图片)和化合物2治疗的皮肤(底部图片)均显示增厚的真皮且囊肿消失。然而，与化合物2形成鲜明对比的是，ATRA显示出强烈的炎性细胞浸润。真皮中存在大量炎性细胞。局部可见微小的脓肿，并且炎性细胞向表皮的迁移也很明显。浸润由单核细胞和粒细胞两者组成。相反，来自化合物2治疗的小鼠的组织学切片(左下图片)显示出几乎没有炎性细胞浸润。与化合物2一起还检查了其他三种实验性类视黄醇。与对照组相比，化合物1、3和4与化合物2一样也减少了囊肿数量，也没有产生炎性响应或诱导促炎性细胞因子水平升高(表3)。在图13中，可以看出，在给药期间，0.1％的化合物2引起皮肤增厚，但是囊肿的消退不完全，而为0.3％时，囊肿更充分地消退。
表2.ATRA和化合物2治疗的无毛小鼠
囊肿数量
Figure BDA0002349985330000631
表皮厚度
Figure BDA0002349985330000632
炎症指数
Figure BDA0002349985330000633
在研究结束时从所有小鼠中获得血清，并评价促炎性细胞因子的水平。为此，使用与人类样品相同的多重ELISA，除了使用小鼠识别抗体替代了用于检测人类对应物的抗体。如表3可以看出，来自ATRA治疗的小鼠的血清中MCP-1、IL-6和KC/IL-8的水平增加。来自暴露于实验性类视黄醇的小鼠的细胞因子值不高于来自对照组小鼠的血清水平——或者实际上更低。
表3:无毛小鼠研究:类视黄醇治疗的小鼠中血清细胞因子水平.
Figure BDA0002349985330000641
实施例1
Figure BDA0002349985330000642
实施例2
Figure BDA0002349985330000643
实施例3
Figure BDA0002349985330000644
实施例4
Figure BDA0002349985330000645
值是基于每组4-8只小鼠的平均值+标准差，以pg/mL为单位
小鼠皮肤比人皮肤薄，并且局部施加的药物在施加于小鼠(尤其是无毛突变体)时比施加于人类更倾向于进入血液循环。图14示出了使用对照、ATRA和实施例1-4给药的动物的脾脏尺寸。ATRA示出了非常明显的脾肿大，这是促炎性类视黄醇的典型发现，而实施例1-4显示非常中等的脾肿大，表明几乎没有全身的免疫系统激活。
讨论.综上所述，这些发现表明，作为该专利的主题的实验性类视黄醇在无毛小鼠模型中具有抗痤疮活性的功效，但不会引起皮肤刺激。基于组织学发现、细胞因子数据和没有体重减少，这些数据表明可以在没有强烈的炎性响应的情况下看到抵抗功效。
实施例7.
该实施例说明了MDI 301治疗皮肤损伤的能力。
MDI 301是由Molecular Design International(MDI)(Memphis,TN)开发的9-顺式视黄酸的片呐酮酯衍生物。过去的研究表明，对于皮肤修复，MDI 301类似于全反式视黄酸(ATRA)。即，在人类皮肤器官培养模型中，两种类视黄醇均诱导前胶原I的产生并抑制主要的胶原降解酶(MMP-1、胶原酶1)。在器官培养中的小鼠、大鼠、兔子、哥廷根小猪和人皮肤中均观察到了MDI 301的有益作用(参见，例如，Varani J,等人.,Arch.Dermatol.Res.295:255-262,2003；Appleyard VCL,等人.,Anticancer Res.15:991-996,2004；Varani J,等人.,Arch.Dermatol.Res.298:439-448,2007；Warner RL,等人.,Wound Repair Regen.16:117-124,2008；Dame MK,等人.,In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim.2009；45(9):551-557)。尽管在刺激前胶原产生和抑制胶原降解MMP-1方面，MDI 301与ATRA相当，但MDI 301与ATRA不同之处在于，它不会上调促炎性细胞因子——类视黄醇诱导皮肤刺激的基础，而如预期的那样ATRA会上调促炎性细胞因子。其他体内研究已经表明，即使腹膜内给药MDI 301也不引起系统的细胞因子释放，而ATRA会引起(参见，例如，Aslam MN,等人.,Anti-Cancer Drugs2015,26:763-773)。
由于不存在与MDI 301相关的刺激，进行了实验，因为这种类视黄醇可能在急性伤口环境中起作用。为了检试该想法，进行了如图15中示出的实验。本质上，一组大鼠用强效类固醇处理以引起皮肤萎缩，随后皮肤损伤。此后，单独用溶媒体或使用MDI 301对大鼠进行处理。如图15所示，在类视黄醇治疗的大鼠中，皮肤伤口愈合比在对照大鼠中更快。右上方和左上方的图片(A)示出了原始损伤，并且第二行示出了在每天向伤口周围给药～100mg的含1.0％MDI 301的乳膏13天后的动物。第三排图片示出了13天后受伤皮肤的组织学。应该注意的是，在本研究中不能使用ATRA，因为它的刺激性会加剧原始损伤。
现在已经完全描述了本发明，本领域技术人员将理解，在不影响本发明或其任何实施方式的范围的情况下，可以在较宽且等效的条件、制剂和其他参数范围内进行本发明。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。
通过引用并入
出于所有目的，通过引用将本文中引用的每个专利文件和科学文章的全部公开内容并入本文。
等同物
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。因此，前述实施方式在所有方面都应被认为是说明性的，而不是限制本文所描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述描述指示，并且旨在将权利要求书的等同物的含义和范围内的所有改变包括在内。

Claims (20)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0004147971060000011
或其药学上可接受的盐；其中
R1为CH3、CF3、C2-10烷基、C3-10烯基或C3-10炔基，所有这些基团都能够是直链或支链的，其能够任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基，其中所有脂肪族基团都能够是直链或支链的，卤素、羟基、氰基、氧代、CF3、OR4或OR3；并且独立地
R2为CH2(CO)R3，其能够任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基，其中所有脂肪族基团都能够是直链或支链的，卤素、羟基、氰基、氧代、CF3、OR4或OR3；
或者R1和R2，二者与氮一起被键合以形成具有4-7个原子的任选取代的环，其中，具有4-7个原子的任选取代的环选自由以下组成的组：
Figure FDA0004147971060000021
Figure FDA0004147971060000022
以及
Figure FDA0004147971060000023
R3为C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，所有这些基团都能够是直链或支链的，苯基，单环或双环的含有最多四个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，C3-7环烷基、4-7元杂环烷基，任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C2-5螺烷基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代或CF3；
R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0004147971060000024
Figure FDA0004147971060000025
以及
Figure FDA0004147971060000026
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3为C3-10支链烷基、C3-10支链烯基或C4-10支链炔基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0004147971060000031
Figure FDA0004147971060000041
Figure FDA0004147971060000042
以及
Figure FDA0004147971060000043
或药学上可接受的盐。
4.包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物制备用于治疗、改善或预防患者的以细胞异常增殖和/或异常分化为特征的疾患的药物的用途，
其中，所述疾患是肿瘤疾患或皮肤病学疾患，
其中，所述患者是人类患者。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述肿瘤疾患选自由以下组成的组：急性早幼粒细胞白血病(APL)、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤疾患是APL或神经母细胞瘤。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的用途，还包括向所述患者给药第二药物，其中，所述第二药物是一种或多种抗癌剂，其中，所述抗癌剂是化学治疗剂或放射疗法或两者。
9.根据权利要求5所述的用途，其中，所述皮肤病学疾患选自由以下组成的组：角化疾患，表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、黄褐斑、色素沉着过度和皮肤损伤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤病学疾患是痤疮。
11.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤病学疾患是压力性溃疡/褥疮。
12.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤病学疾患是糖尿病溃疡。
13.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤病学疾患是因衰老而造成的皮肤萎缩。
14.根据权利要求9所述的用途，
其中，所述角化疾患选自酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤；
其中，所述皮肤损伤选自因衰老而造成的皮肤萎缩、光致皮肤损伤、与新陈代谢疾病有关的皮肤损伤，与使用类固醇有关的皮肤损伤，压力性溃疡/褥疮以及糖尿病溃疡。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述角化疾患为严重的牛皮癣。
16.一种试剂盒，包括权利要求1所述的化合物和用于向有肿瘤疾患和/或皮肤病学疾患的患者给药所述化合物的说明书，
其中，所述肿瘤疾患选自有以下组成的组：急性早幼粒细胞白血病(APL)、神经母细胞瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、皮肤癌、膀胱癌和前列腺癌，
其中，所述皮肤病学疾患为角化疾患。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其中所述皮肤病学疾患选自由以下组成的组：酒渣鼻、痤疮、牛皮癣、层状鱼鳞病、足底疣、胼胝、黑色棘皮病、扁平苔藓、触染性软疣、黄褐斑、角膜上皮磨损、地图舌、汗腺毛囊角化病、皮肤转移性黑色素瘤和瘢痕瘤、表皮松懈性角化过度病、毛囊角化病、毛发红糠疹、先天性鱼鳞状红皮病、掌跖角化过度病、色素沉着过度。
18.根据权利要求16所述的试剂盒，其中所述皮肤病学疾患是严重的牛皮癣。
19.根据权利要求16所述的试剂盒，还包括一种或多种抗癌剂。
20.选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA0004147971060000071
Figure FDA0004147971060000081
Figure FDA0004147971060000082
以及
Figure FDA0004147971060000083
或其药学上可接受的盐。
CN201880044444.1A 2017-05-23 2018-05-23 二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途 Active CN110831586B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762510113P 2017-05-23 2017-05-23
US62/510,113 2017-05-23
PCT/US2018/034106 WO2018217873A1 (en) 2017-05-23 2018-05-23 Dimethyl-nonatetraenyl-trimethyl-cyclohexyl compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110831586A CN110831586A (zh) 2020-02-21
CN110831586B true CN110831586B (zh) 2023-06-13

Family

ID=64395973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880044444.1A Active CN110831586B (zh) 2017-05-23 2018-05-23 二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11148998B2 (zh)
EP (1) EP3630083A4 (zh)
JP (1) JP7178715B2 (zh)
CN (1) CN110831586B (zh)
WO (1) WO2018217873A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283887A (en) * 1970-02-02 1972-08-02 Hoffmann La Roche Acid amides
GB1449027A (en) * 1973-01-03 1976-09-08 Basf Ag Vitamin a acid amides
JP2002293746A (ja) * 2001-01-26 2002-10-09 Lion Corp レチノイン酸類またはその誘導体を含有する組成物
WO2005079774A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
CN101048375A (zh) * 2004-07-09 2007-10-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物
CN102603555A (zh) * 2012-03-22 2012-07-25 浙江大学 一种全反式维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN103857654A (zh) * 2011-06-08 2014-06-11 日东电工株式会社 用于定向药物输送和增强siRNA活性的化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950418A (en) * 1970-02-02 1976-04-13 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A acid amides
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4190594A (en) * 1975-11-03 1980-02-26 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
US4216224A (en) * 1978-09-22 1980-08-05 Scott Eugene J Van Methods and compositions for treating psoriasis with retinoyl compounds
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US6605712B1 (en) 1990-12-20 2003-08-12 Arch Development Corporation Gene transcription and ionizing radiation: methods and compositions
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5837728A (en) * 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
DE19523079A1 (de) * 1995-06-26 1997-01-02 Basf Ag Ester und Amide der 9(Z)-Retinsäure
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US20080139518A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Concert, Llc Topical compositions for treatment of skin conditions

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283887A (en) * 1970-02-02 1972-08-02 Hoffmann La Roche Acid amides
GB1449027A (en) * 1973-01-03 1976-09-08 Basf Ag Vitamin a acid amides
JP2002293746A (ja) * 2001-01-26 2002-10-09 Lion Corp レチノイン酸類またはその誘導体を含有する組成物
WO2005079774A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
CN101048375A (zh) * 2004-07-09 2007-10-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物
CN103857654A (zh) * 2011-06-08 2014-06-11 日东电工株式会社 用于定向药物输送和增强siRNA活性的化合物
CN102603555A (zh) * 2012-03-22 2012-07-25 浙江大学 一种全反式维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fenretinide Derivatives Act as Disrupters of Interactions of Serum Retinol Binding Protein (sRBP) with Transthyretin and the sRBP Receptor;Jose Angel Campos-Sandoval等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20110518;第54卷;第4378-4387页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110831586A (zh) 2020-02-21
EP3630083A4 (en) 2021-03-10
US11148998B2 (en) 2021-10-19
EP3630083A1 (en) 2020-04-08
JP2020521758A (ja) 2020-07-27
JP7178715B2 (ja) 2022-11-28
WO2018217873A1 (en) 2018-11-29
US20180339961A1 (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5424923B2 (ja) 乾癬及び他の皮膚疾患治療におけるシクロパミンの使用
US9791456B2 (en) Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
Zhang et al. Antitumor properties of salinomycin on cisplatin-resistant human ovarian cancer cells in vitro and in vivo: involvement of p38 MAPK activation
JP7574198B2 (ja) Ｄｏｎプロドラッグおよび免疫チェックポイント阻害剤による組み合わせ治療法
RU2687285C2 (ru) Ретиноиды и их применение
EP1853242A2 (en) Small molecule inhibitors of stat3 and the uses thereof
BRPI0609666A2 (pt) uso de um composto de vitamina d, método para prevenir e /ou tratar endometriose, formulação farmacêutica, composto de vitamina d, e, kit
HUE032100T2 (en) A pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor and a steroid and its use
WO2018085674A1 (en) Small molecule dual inhibitors of egfr/pi3k and uses thereof
EL-Tantawi et al. Impact of Spirulina on Propylthiouracil-Induced Hypothyroidism in Albino Rats, a histological, immunohistochemical and biochemical approach
EP2007706A2 (en) Production of gossypol co-crystals
US8440893B2 (en) Therapeutic agent for rheumatoid arthritis
CN110831586B (zh) 二甲基-壬四烯基-三甲基-环己基化合物及其用途
KR20160047665A (ko) 카페인산 페네틸에스테르를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 조성물
US20080280860A1 (en) Use of Vitamin D Compounds to Treat Endometriosis
WO2014150720A1 (en) Compositions and methods relating to inhibiting cancer cell growth and/or proliferation
Kandhi et al. Hepatic stellate cell-intrinsic role of SOCS1 in controlling hepatic fibrogenic response and the pro-inflammatory macrophage compartment during liver fibrosis
Guo et al. Stromal cell-derived factor-1α attenuates oleate-induced acute lung injury in rabbits
US20230114408A1 (en) Methods of modulating t-cell activation using estrogen receptor beta (erb) agonists
US20240165123A1 (en) Use of a compound containing a tricyclic heteroaryl group
WO2021011778A1 (en) Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof
WO2016130816A1 (en) Inhibitors of myeloid leukemia cell growth and related methods
Afshar et al. Fetal malformations due to long term consumption of Sodium Benzoate in pregnant balb/c mice
EP2991643A1 (de) Prenylflavonoide zur behandlung eines melanoms
US20230346814A1 (en) Methods of modulating t-cell activation using carboranes and carborane analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant