CN110809465B - 含有祛痰剂或减充血剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、镇痛剂和/或抗组胺剂中的一种或多种的、生物可利用的填充组合物；填充有该生物可利用的填充组合物的胶囊；及其制作方法。

Description

含有祛痰剂或减充血剂的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月27日提交的美国临时申请号62/476,998的优先权。该申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及含有减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、镇痛剂和/或抗组胺剂中的一种或多种的，生物可利用的填充组合物；填充有该生物可利用的填充组合物的胶囊；及其制作方法。
背景技术
患有感冒或其他病毒或细菌感染(尤其是呼吸道感染)的患者经常服用各种药物的组合物。为方便起见，寻求单一制剂的组合药物。例如，药物的高度浓缩溶液允许将整个组合物封装在合理的小型(0.2-1.8mL)透明软胶囊中，以便于吞咽。其还提高了药物的生物利用度。但是，某些药物(如对乙酰氨基酚)往往会在这种溶液中重结晶。需要适合封装在胶囊(如软胶囊)中的澄清的、高度浓缩的制剂，以及相关的制备方法。
发明内容
本发明涉及一种新制剂，其在单一制剂中提供理想的活性成分组合，特别是减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、镇痛剂和/或抗组胺剂中的两种或更多种的组合。该制剂为患者提供了便利，并有助于服药依从性。该制剂可以不含任何电离剂，即，能够使溶液中的活性成分(例如此处的对乙酰氨基酚)电离的化合物或试剂(如碱金属离子，即锂、钠、钾、铷和铯阳离子)。
配制活性成分(AI)的组合物的总体方法为制备填充组合物，并用胶囊(如软明胶胶囊(软胶囊(softgel)))将其封装，具体地，将AI溶解于合适基质中，该基质在亚烷基二醇和聚(亚烷基二醇)溶媒中包含聚合物增溶剂和水。
一方面，本发明的特征在于一种澄清的生物可利用的液体组合物(例如软胶囊或硬壳填充组合物)，其包含：(a)两种或多种活性成分，其选自由以下各项组成的群组：对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、去氧肾上腺素和/或其药学上可接受的盐、右美沙芬和/或其药学上可接受的盐、苯海拉明和/或其药学上可接受的盐，以及伪麻黄碱和/或其药学上可接受的盐；(b)基质，其包含：20-70wt％(例如，30-70、40-60、45-60、45-57％或46-56％)的药学上可接受的聚(亚烷基二醇)(例如，PEG 400或PEG 600)，和0.5-8wt％(例如，1-7、1-6、1.5-5、1.5-4.5、1.9-4.1％)的药学上可接受的亚烷基二醇；以及(c)增溶剂，其包含：1-30wt％(例如，1-25、2-20、3-20、4-20或5-18％)的药学上可接受的聚合物增溶剂(例如聚维酮)，和1-10wt％(例如2-10、3-10、5-10、5.0-9.5或6.0-9.5％)的水。wt％的值基于该组合物的总重量，并且其中所述填充组合物是澄清的。
在一实例中，基质包含45-57wt％的药学上可接受的聚(亚烷基二醇)和1.5-4.5wt％的药学上可接受的亚烷基二醇。在另一实例中，基质包含46-56wt％的药学上可接受的聚(亚烷基二醇)和1.9-4.1wt％的药学上可接受的亚烷基二醇。
在一实例中，增溶剂包含4-20wt％的药学上可接受的聚合物增溶剂和5-9.5wt％的水。在另一实例中，增溶剂包含5-18wt％的药学上可接受的聚合物增溶剂和6.0-9.5wt％的水。
在一些实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含：
0至约30.0wt％(例如，20-28、21-27、22-25或22.5-26.5％)的对乙酰氨基酚，
0至约25.0wt％(例如，10-25、14-24或14-23.5％)的愈创甘油醚，
0至约1.0wt％(例如，0.1-0.9、0.2-0.7、0.5-0.7或0.3-0.6％)的盐酸去氧肾上腺素。
0至约2.0wt％(例如，0.5-1.5、1.0-1.30或1.10-1.25％)的氢溴酸右美沙芬，
0至约3.0wt％(例如，1.0-3.0、1.5-2.5或1.9-2.1％)的盐酸苯海拉明，或
0至约5.0wt％(例如，1.0-4.0、2.0-4.0或3.0-3.5％)的盐酸伪麻黄碱。
在一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：约22.0至约25.0wt％(例如，约23-24、23.0-23.5或23.26％)的愈创甘油醚和约0.5至0.7wt％(例如，约0.55-0.65、0.57-0.63或0.60％)的盐酸去氧肾上腺素。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约860mg，其包含约200mg愈创甘油醚和约5.13mg盐酸去氧肾上腺素。该组合物可以进一步包含约404.87mg聚乙二醇400、约20mg丙二醇、约150mg聚维酮(k12)和约80mg水。
在一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：约22.0至约25.0wt％(例如，约23-24、23.0-23.5或23.12％)的愈创甘油醚和约1.0至2.0wt％(例如，约1.0-1.8、1.1-1.5或1.22％)的氢溴酸右美沙芬(95％)。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约865mg，其包含约200mg愈创甘油醚和约10.526mg氢溴酸右美沙芬(95％)。该组合物可以进一步包含约404.474mg聚乙二醇400、约20mg丙二醇、约150mg聚维酮(kl2)和约80mg水。
在一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：约21.0至约24.0wt％(例如，约22-23、22.5-23.0或22.6％)的愈创甘油醚、约0.40至约1.0wt％(例如，约0.4-0.6、0.5-0.6或0.59％)的盐酸去氧肾上腺素和约1.0至2.0wt％(例如，约1.10-1.50、1.10-1.20或1.19％)的氢溴酸右美沙芬(95％)。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约885mg，其包含约200mg愈创甘油醚、约5.25mg盐酸去氧肾上腺素和约10.526mg氢溴酸右美沙芬(95％)。该组合物可进一步包含约419.224mg聚乙二醇400、约20mg丙二醇、约150mg聚维酮(kl2)和约80mg水。
在一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：21.0至约24.0wt％(例如，约22-23、22.5-23.0或22.97％)的对乙酰氨基酚、13.0至约16.0wt％(例如，约14-15、14.0-14.5或14.13％)的愈创甘油醚和0.2至约0.6wt％(例如，约0.3-0.5、0.35-0.4或0.37％)的盐酸去氧肾上腺素。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约1415mg，其包含约325mg对乙酰氨基酚、约200mg愈创甘油醚和约5.25mg盐酸去氧肾上腺素。该组合物可以进一步包含约671.75mg聚乙二醇400、约28mg丙二醇、约100mg聚维酮(kl2)和约85mg水。
在一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：25.0至约28.0wt％(例如，约26-27、26.0-26.5或26.21％)的对乙酰氨基酚、0.30至约0.60wt％(例如，约0.4-0.5、0.40-0.45或0.42％)的盐酸去氧肾上腺素和1.0至约3.0wt％(例如，约1.5-2.5、2.0-2.5或2.02％)的盐酸苯海拉明。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约1240mg，其包含约325mg对乙酰氨基酚、约5.25mg盐酸去氧肾上腺素和约25mg盐酸苯海拉明。该组合物可以进一步包含约684.75mg聚乙二醇400、约50mg丙二醇、约65mg聚维酮(k30)和约85mg水。
在又一实施方式中，该澄清的生物可利用的液体组合物包含以下各项作为唯一的活性成分：约21.0至约25.0wt％(例如，约21-24、22-24或22.5-23.0％)的愈创甘油醚和约2至5wt％(例如，约2-4、3-4或3.20-3.60％)的盐酸伪麻黄碱。例如，该澄清的生物可利用的液体组合物可以为约850-890mg，其包含约200mg愈创甘油醚和约30mg盐酸伪麻黄碱。
上述澄清的生物可利用的液体组合物仅包含选自该群组的两种或三种活性成分。该两种或三种活性成分为唯一的活性成分。
在另一方面，本发明提供了一种胶囊(例如软明胶胶囊或硬壳胶囊)形式的药物组合物，其大小适合于容易吞咽(例如，0.2-1.8mL、0.3-1.5或0.5-1.0ml)，并且其通常包含约100mg至约2000mg的溶解的药物活性组合物，该药物组合物包含：(a)外壳(例如明胶壳)；以及(b)安全有效量的上述澄清的生物可利用的液体组合物，其被所述外壳封装。
本发明的另一方面涉及一种软胶囊，其包含填充有上文公开的生物可利用的液体软胶囊填充组合物的软明胶胶囊。在一实施方式中，所述软明胶(软胶囊(softgel))胶囊的明胶包含牛、禽、猪、海洋或植物基明胶，或其两种或更多种的混合物。在一实施方式中，该软胶囊还包括肠溶衣。该肠溶衣优选包含控释或延迟释放的聚合物。在一实施方式中，该控释聚合物为耐酸聚合物。
本发明的另一方面涉及基本上由上述组分组成或由上述组分组成的，生物可利用的液体填充组合物。
在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。根据说明书和权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1为示出用于凝胶团制备的示例性工艺流程的图。
图2为示出用于填充制备的示例性工艺流程的图。
图3为示出用于封装和后处理的示例性工艺流程的图。
具体实施方式
本发明提供一种澄清的液体药物制剂，其含有减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、镇痛剂和/或抗组胺剂中的两种或更多种的组合。出乎意料的是，该制剂可以小尺寸制备，适合作为澄清液体容易吞咽，并且尽管活性成分(如，对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明和伪麻黄碱中的两种或更多种)高度浓缩，但仍可以长时间(8天至长达2年)保持澄清而无重结晶。该制剂适合于制备各种口服剂型，例如，软胶囊、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、两件式硬壳胶囊(two-piece hard shell capsule)和鼻/口腔喷雾剂。参见Gilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes编辑的现代药剂学(Modem Pharmaceutics)，第121卷(2004)，以及其中引用的参考文献。还参见美国专利号8,518,438和8,969,416，以及国际专利申请号PCT/US16/54052。这些文件通过引用整体并入本文。
特别是，它可以用于制备在稳定溶液中含有高剂量组合物的胶囊(例如，软胶囊)。在那种情况下，配制活性成分(AI)的组合物的总体方法为制备填充组合物，并用胶囊(如软明胶胶囊)将其封装，具体地，将AI溶解于合适基质中，该基质在亚烷基二醇和聚(亚烷基二醇)溶媒中包含聚合物增溶剂和水。
该增溶基质可包含两部分。A部分为药学上可接受的亚烷基二醇(如丙二醇)和药学上可接受的聚(亚烷基二醇)(如聚乙二醇(PEG))的亲水性混合物。B部分为药学上可接受的增溶聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))和水的混合物。将A部分和B部分组合以形成该增溶基质，并将活性成分添加至该增溶基质中以形成澄清溶液的填充组合物。然后可以将本发明的填充组合物封装至本发明的胶囊中。
在一实施方式中，药学上可接受的聚(亚烷基二醇)选自由聚(乙二醇)(PEG)组成的群组；优选地，PEG选自由PEG 200、300、400、600，其混合物以及它们与PEG800、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000或8000的混合物组成的群组。在一实施方式中，药学上可接受的亚烷基二醇为丙二醇。在填充组合物的一实施方式中，药学上可接受的聚合物增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一实施方式中，PVP选自由PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVPK60和PVP K90组成的群组；优选地，聚乙烯吡咯烷酮为PVP 12、PVP 17或PVP 30。
如本文所用，术语“镇痛剂”表示常用于缓解头痛和退烧的多种公知药物中的任何一种。这种药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生等。对于本申请，优选的镇痛剂为对乙酰氨基酚。
如本文所用，关于本发明的填充组合物的术语“澄清(clear)”是指透明的(transparent)，没有任何混浊或沉淀。
在本文中，术语“电离剂”是指可以在溶剂体系中与对乙酰氨基酚反应形成对乙酰氨基酚离子的化合物。电离剂的实例包括能够接受氢离子或供给电子对的有机碱和无机碱两者。碱金属或碱土金属的盐或氢氧化物为常用的电离剂，以提高对乙酰氨基酚的溶解度。
可将电离剂添加至制剂中以提高对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解度。但是，不理想的是，它会加速对乙酰氨基酚的降解。因此，具有电离剂的对乙酰氨基酚制剂可能较不稳定。基于所需的制剂保质期，本领域技术人员可以容易地决定是否将电离剂包含在制剂中。在不包含电离剂的本发明制剂中，对乙酰氨基酚以意想不到的高浓度溶解在溶剂体系中，该溶剂体系如上所述，含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和水。
在本文中，术语“溶解”是指将活性成分(例如，对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明和伪麻黄碱)以分子形式均匀分散在含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和水的溶剂体系中至少三天，基于以下两个标准通过肉眼或放大光学装置判断：(i)溶液的透明度，以及(ii)无固体沉淀形成。
如本文所用的连接短语“基本上由……组成”(consisting essentially of或consists essentially of)将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及那些并不实质性地影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。
其他组分
可以掺入本发明的液体药物核心组合物中的其他组分包括着色剂、调味剂、防腐剂、润滑剂、流动增强剂、填充助剂、抗氧化剂、香精和其他美学上令人愉悦的组分。例如，该组合物可以进一步含有抗氧化剂。在一些实施方式中，该抗氧化剂选自由BHA、BHT及其混合物组成的群组。
制作工艺
本发明的另一个方面涉及一种制备如上文公开的澄清的液体软胶囊填充组合物的方法，如图2所示。在一个实例中，该方法包含：(a)在加热至70℃±10℃(例如70℃±7℃)的同时搅拌聚乙二醇或聚乙二醇的混合物与丙二醇，直至获得澄清溶液；(b)在连续混合下缓慢加入少量聚乙烯吡咯烷酮，并加热至70℃±10℃(例如70℃±7℃)，直至获得澄清溶液；(c)在连续混合下加入纯净水，并加热至70℃±10℃(例如70℃±7℃)，直至获得澄清溶液；(d)在连续混合下加入第一活性成分(例如，愈创甘油醚)，并加热至70℃±10℃(例如70℃±7℃)，直至获得澄清溶液；在一些实例中，一旦加入愈创甘油醚，则停止加热，但溶液仍是温热的；(e)在连续混合下加入第二活性成分(例如，氢溴酸右美沙芬)，并任选加热至例如70℃±10℃(例如70℃±7℃)，直到获得澄清溶液；(f)在连续混合下接着加入第三活性成分(例如，盐酸去氧肾上腺素)，并任选加热至80℃，直至获得澄清溶液；以及(g)冷却至环境温度并将该澄清软胶囊填充溶液脱气。在该方法的一些实施方式中，聚乙二醇选自由PEG400、PEG 600及其混合物组成的群组。在该方法的一些实施方式中，添加氢溴酸右美沙芬期间的溶液温度高达55℃，并且添加盐酸去氧肾上腺素期间的溶液温度低于35℃。
可以例如通过使用常规的旋转模方法将液体软胶囊填充制剂封装在软明胶壳中以形成软胶囊。合适的软明胶壳可包括(i)明胶，20-60wt％；(ii)甘油，0-30wt％；(iii)山梨醇，0-30wt％；(iv)纯净水，20-50wt％；以及(v)人工色素，0.0001-0.002wt％。在本发明的液体软胶囊填充制剂中发现的活性成分的高度浓缩溶液允许将整个组合物封装至合理的较小尺寸(0.2-1.8mL)的透明软胶囊中，以便于吞咽。本发明的制剂还增强了活性成分的生物利用度。此外，成分的封装掩盖了活性成分的不良味道，从而将服药依从性问题最小化。
本发明的软胶囊也可以通过本领域公知的其他方法制备。参见，例如，P.K.Wilkinson等人，“软胶囊：制造的注意事项(Softgels:ManufacturingConsiderations)”《药物与制药科学(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》，41(专用药物递送系统(Specialized Drug Delivery Systems))；P.Tyle编.(Marcel Dekker,Inc.，纽约，1990)409-449；F.S.Hom等人，“胶囊，软的(Capsules,Soft)”，《制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》，第2卷；J.Swarbrick和J.C.Boylan编(Marcel Dekker,Inc.，纽约，1990)第269-284页；M.S.Patel等人，“软胶囊制剂技术的进展(Advances in Softgel Formulation Technology)”，《制造化学师(ManufacturingChemist)》，第60卷，第7期，第26-28页(1989年7月)；M.S.Patel等人，“软胶囊技术(SoftgelTechnology)”，《制造化学师(Manufacturing Chemist)》，第60卷，第8期，第47-49页(1989年8月)；R.F.Emerson，“软胶囊(软明胶胶囊)的更新(Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update)”，《药物开发和工业药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)》(Interphex'86会议)，第12卷，第8&9期，第1133-1144页(1986)；以及W.R.Ebert，“软的弹性明胶胶囊：独特的剂型(Soft Elastic Gelatin Capsules:A Unique Dosage Form)”，《制药技术(Pharmaceutical Technology)》，第1卷，第5期，第44-50页(1977)。
如本文所公开的，提供了多个值的范围。应当理解，除非上下文另外明确指出，否则该范围的上限和下限之间的每一中间值，直到下限的单位的十分之一，也被具体公开。在规定范围内的任何规定值或中间值与该规定范围内的任何其他规定值或中间值之间的每个较小范围都包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该范围内或排除在该范围之外，并且其中一个极限、两个极限都不或两个极限都包括在该较小范围内的每个范围也包括在本发明之内，但应受在所述范围内的任何具体排除的极限的约束。在规定的范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。术语“约”通常是指所指示数字的正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，并且“约20”可表示18至22。从上下文可以明显看出“约”的其他含义，如四舍五入，因此例如“约1”也可表示0.5到1.4。
聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮(Polyvidone或Povidone)，为水溶性聚合物。用于本发明的聚乙烯吡咯烷酮的分子量在2000至1500000，例如2000至62000、2000至4000、4000至18000，或6000至15000的范围内。聚乙烯吡咯烷酮产品通常按K值分级。K值为相对粘度与平均聚合度相关的指标。参见Cellulose Chem.1932，13，60。K值通过以下公式计算：
K＝(1.5logηrel-l)/(0.15+0.003c)+(300c logηrel+(c+1.5clogηrel)2)1/2/(0.15c+0.003c2)
ηrel：聚乙烯吡咯烷酮水溶液对水的相对粘度。c：聚乙烯吡咯烷酮水溶液中聚乙烯吡咯烷酮的含量(w/w％)。
制剂中所用的聚乙烯吡咯烷酮的K值为12至90，例如，12、15、17、25或30。聚乙烯吡咯烷酮在美国药典公约(“USP”)中被指定为聚维酮。聚乙烯吡咯烷酮产品可商购，并且通常在其商品名中包括K值，例如，聚乙烯吡咯烷酮K17或聚维酮K17。K值和分子量之间存在相关性。例如，聚乙烯吡咯烷酮K12的分子量为2000至4000，K15的分子量为6000至15000，K17的分子量为4000至18000，K30的分子量为40000至62000，并且K90的分子量为1000000至1500000。来自不同供应商的聚乙烯吡咯烷酮产品可能具有不同的平均分子量，其通常落入上述范围内。
聚乙烯吡咯烷酮在本文中是指单一产品或若干产品的混合物。例如，其可以为聚乙烯吡咯烷酮K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90或其混合物。聚乙烯吡咯烷酮提高了AI在含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、水和可选的丙二醇或其他组分的溶剂体系中的溶解度。
聚乙二醇，也称为“PEG”，具有结构式H(OCH2CH2)nOH，其中n为4或更大。通常在名称PEG之后有一个数字表示其平均分子量。例如，PEG-400具有约400的平均分子量。参见化妆品成分词典(Cosmetic Ingredient Dictionary)，3d版(1982)，第201-03页；默克索引(Merck Index)，第10版(1983)，第1092页。
本发明中所用的聚乙二醇在室温下为澄清的粘稠液体或白色固体，并且可溶于水和多种有机溶剂中。其分子量可以在200和800之间，优选400-600。溶剂体系可以含有单一聚乙二醇产品或两种或更多种聚乙二醇产品的混合物。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自非有机碱的盐包括钠、钾、锂、氨、钙、镁、亚铁、锌、二价锰、铝、三价铁、三价锰盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲、叔和季铵、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N-乙基哌啶、海巴明哈胺(hydrabamine)、oholine、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、多胺树脂等的盐。
实施例
实施例1包含愈创甘油醚和去氧肾上腺素的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物
由以下成分制备含有浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊。
制剂#1
填充成分 mg/胶囊 重量％
聚乙二醇400，USP 404.87 47.08％
丙二醇，USP 20 2.33％
聚维酮(K-12)USP 150 17.44％
聚维酮(K-30)USP 0 0.00％
纯净水，USP 80 9.3％
对乙酰氨基酚，USP 0 0.00％
愈创甘油醚 200 23.26％
盐酸去氧肾上腺素，USP 5.13. 0.60％
氢溴酸右美沙芬(95％) 0 0.00％
盐酸苯海拉明 0 0.00％
伪麻黄碱 0 0.00％
总计 860 100.00％
除了不添加氢溴酸右美沙芬以外，以图2所示的方式组合以上成分。
除了不添加D&C黄#10、FD&C红#40、FD&C黄#6、D&C红#33或FD&C蓝#1之外，以与图1所示相似的方式由以下凝胶成分制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
Figure BDA0002290901410000101
实施例2：包含愈创甘油醚和右美沙芬的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物由以下成分制备含有浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊。
Figure BDA0002290901410000102
Figure BDA0002290901410000111
除了不添加盐酸去氧肾上腺素以外，以图2所示的方式组合以上成分。
除了仅添加Yellow#6以外，以类似于图1的方式由以下凝胶成分制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
Figure BDA0002290901410000112
实施例3：包含愈创甘油醚、去氧肾上腺素和右美沙芬的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物
由以下成分制备含有浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊。
Figure BDA0002290901410000113
Figure BDA0002290901410000121
以图2所示的方式组合以上成分。
由以下凝胶成分以类似于图1所示的方式制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
Figure BDA0002290901410000122
实施例4：包含对乙酰氨基酚、愈创甘油醚和去氧肾上腺素的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物
由以下成分制备含有浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊。
Figure BDA0002290901410000123
Figure BDA0002290901410000131
除了添加对乙酰氨基酚并且不添加氢溴酸右美沙芬以外，以图2所示的方式组合以上成分。
除了不添加FD&C红#40、FD&C黄#6、D&C红#33或FD&C蓝#1而添加D&C黄#10之外，以类似于图1所示的方式由以下凝胶成分制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
Figure BDA0002290901410000132
实施例5：包含对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素和苯海拉明的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物
由以下成分制备含有浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊。
制剂#6
填充成分 mg/胶囊 重量％
聚乙二醇400，USP 684.75 55.22％
丙二醇，USP 50 4.03％
聚维酮(K-12)USP 0 0.00％
聚维酮(K-30)USP 65 5.24％％
纯净水，USP 85 6.85％
对乙酰氨基酚，USP 325 26.21％
愈创甘油醚 0 0.00％
盐酸去氧肾上腺素，USP 5.25 0.42％
氢溴酸右美沙芬(95％) 0 0.00％
盐酸苯海拉明 25 2.02％
伪麻黄碱 0
总计 1240 100.00％
除了(i)添加对乙酰氨基酚和盐酸苯海拉明以及(ii)不添加愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬两者外，以图2中所示的方式组合以上成分。
除了不添加D&C黄#10、FD&C红#40或FD&C黄#6而添加D&C红#33和FD&C蓝#1之外，以类似于图1所示的方式由以下凝胶成分制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
Figure BDA0002290901410000141
Figure BDA0002290901410000151
实施例6：包含愈创甘油醚和伪麻黄碱的，生物可利用的液体软胶囊填充组合物
由以下成分制备包含浓缩的生物可利用的液体填充组合物的软明胶胶囊：每胶囊每850-890mg中，愈创甘油醚(200mg)和伪麻黄碱(30mg)。以类似于图2所示的方式组合以上成分。以类似于图1所示的方式制备软明胶胶囊。然后将上述制剂封装在软明胶胶囊中，并以图3所示的方式进一步处理。所得的软明胶胶囊适合口服。
上述优选实施例的示例和描述应作为说明，而不是限制由权利要求书限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离权利要求书中所阐述的本发明的情况下，可以利用上述特征的多种变型和组合。这样的变型不被认为脱离本发明的范围，并且所有这样的变型旨在被包括在以下的权利要求书的范围内。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

Claims (6)

1.一种澄清的生物可利用的液体组合物，其包含：
(a)选自以下的活性成份：
(i)22.0wt％至25.0wt％的愈创甘油醚和0.5wt％至0.7wt％的盐酸去氧肾上腺素；
(ii)22.0wt％至25.0wt％的愈创甘油醚和1.0wt％至2.0wt％的氢溴酸右美沙芬；
(iii)21.0wt％至24.0wt％的愈创甘油醚、0.40wt％至1.0wt％的盐酸去氧肾上腺素和1.0wt％至2.0wt％的氢溴酸右美沙芬；
(iv)21.0wt％至25.0wt％的愈创甘油醚和2wt％至5wt％的盐酸伪麻黄碱；
(b)基质，其包含：
20-70wt％的药学上可接受的聚(亚烷基二醇)，和
0.5-8wt％的药学上可接受的亚烷基二醇；和
(c)增溶剂，其包含：
1-30wt％的药学上可接受的聚合物增溶剂，和
1-10wt％的水；
其中所述wt％的值基于所述组合物的总重量，并且其中所述液体组合物长达2年保持澄清而无重结晶。
2.根据权利要求1所述的澄清的生物可利用的液体组合物，其中60mg的所述组合物由以下组成：
200mg的愈创甘油醚，
5.13mg的盐酸去氧肾上腺素，
404.87mg的聚乙二醇400，
20mg的丙二醇，
150mg的聚维酮(k12)，和
80mg的水。
3.根据权利要求1所述的澄清的生物可利用的液体组合物，其中865mg的所述组合物由以下组成：
200mg的愈创甘油醚，
10.526mg的氢溴酸右美沙芬(95％)，
404.474mg的聚乙二醇400，
20mg的丙二醇，
150mg的聚维酮(kl2)，和
80mg的水。
4.根据权利要求1所述的澄清的生物可利用的液体组合物，其中885mg的所述组合物由以下组成：
200mg的愈创甘油醚、
5.25mg的盐酸去氧肾上腺素，
10.526mg的氢溴酸右美沙芬(95％)，
419.224mg的聚乙二醇400，
20mg的丙二醇，
150mg的聚维酮(kl2)，和
80mg的水。
5.根据权利要求1所述的澄清的生物可利用的液体组合物，其中850-890mg的所述组合物包含：
200mg的愈创甘油醚，和
30mg的盐酸伪麻黄碱。
6.一种软明胶胶囊形式的药物组合物，其包含：
(a)明胶外壳；以及
(b)100mg至2000mg的权利要求1-5中任一项所述的澄清的生物可利用的液体组合物，其被所述明胶外壳封装。
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