CN110799221B - 作为免疫调节伤口贴片的分级多孔支架 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了多孔仿生支架及其制备方法。支架具有分级孔径以增强细胞渗透性。通过促进细胞渗透到支架内部以及由于它们固有的免疫调节作用，支架可用于伤口再生。通过模仿某些组织的固有分层结构，支架具有组织建模规范。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月26日提交的美国临时专利申请号62/490,148的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
背景技术
慢性伤口护理给美国医疗保健体系和个人付款人都带来了巨大的财务负担。目前，与不愈合/难以愈合的皮肤伤口相关的年度费用总计约为250亿美元(Witherel CE etal.,Wound Repair and Regeneration 24.3(2016):514-524)。然而，尽管付出了所有代价，但患者对没有任何痛苦或疤痕情况下的正常生活的需求几乎得不到满足。尽管自体移植是皮肤置换中最常用的方法之一，但在发病率、死亡率和可用于移植的供体皮肤面积方面的大小限制仍然存在问题。
替代治疗方式包括应用生物活性伤口敷料、负压伤口治疗(NPWT)或生物工程皮肤替代品。在有效平衡伤口床的水分的同时应用伤口敷料仍会导致组织疤痕和坏死。NPWT提供诸如更快的肉芽组织形成和伤口尺寸的减小等益处，从而最终导致对受伤组织进行截肢的必要性降低(Huang C et al.,Current problems in surgery 51.7(2014):301-331；Bruhin A et al.,International Journal of Surgery 12.10(2014):1105-1114；Li Tet al.,Experimental and therapeutic medicine 11.3(2016):769-776)。然而，NPWT与多种临床警示有关(Huang C et al.,Current problems in surgery 51.7(2014):301-331；Bruhin A et al.,International Journal of Surgery 12.10(2014):1105-1114；Orgill DP et al.,International wound journal 10.s1(2013):15-19)。根据最近的FDA警告，NPWT有时会导致严重的并发症，包括出血和感染。
生物工程支架在动物模型中的应用似乎在皮肤附件的修复中发挥了作用，这在使用其它两种技术治疗的皮肤伤口中未见报道(Har-el Y et al.,Wound Medicine 5(2014):9-15；Sundaramurthi D et al.,Polymer Reviews 54.2(2014):348-376)。皮肤附件的重建代表组织再生的开始，是愈合过程的最终所需阶段。长时间的炎症是愈合组织重塑和再生的主要障碍(Wang Z et al.,Biomaterials 35.22(2014):5700-5710；MantovaniA et al.,The Journal of pathology 229.2(2013):176-185；Badylak SF et al.,Tissue Engineering Part A 14.11(2008):1835-1842)。
在本领域中需要具有改进的多孔结构的支架。本发明满足了这一需求。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种支架，包含：多孔材料，该多孔材料包含：具有第一表面、第二表面以及它们之间的厚度的大豆分离蛋白(SPI)纤维；其中第一表面上的平均孔径小于第二表面上的平均孔径；并且其中平均孔径从第一表面到第二表面穿过(through)材料逐渐增加。
在一个实施方式中，植物蛋白选自由大豆分离蛋白、小麦谷蛋白、玉米醇溶蛋白和豌豆蛋白组成的组。在一个实施方式中，纤维的直径为0.5μm至5μm。在一个实施方式中，支架的厚度为500μm至2000μm。在一个实施方式中，第一表面的平均孔径在直径上为1μm至20μm。在一个实施方式中，第二表面的平均孔径为10μm至200μm。在一个实施方式中，平均孔径的逐渐增加是线性的。在一个实施方式中，平均孔径的逐渐增加是非线性的。
在一个实施方式中，支架能够支持细胞生长。在一个实施方式中，支架还包含至少一个细胞。在一个实施方式中，支架还包含选自由以下各项组成的组的至少一种材料：纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、糖蛋白、血小板反应蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、粘多糖、糖脂、硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、糖胺聚糖、透明质酸、蛋白聚糖、玻连蛋白、聚D赖氨酸和多糖。在一个实施方式中，支架还包含选自由以下各项组成的组中的至少一种材料：聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚苯胺和聚(环氧乙烷)(PEO)。
在另一方面，本发明涉及一种制备分级多孔支架的方法，包括以下步骤：用牺牲材料溶液电处理植物蛋白溶液，将植物蛋白溶液和牺牲材料同时并分别沉积到旋转的基材上，以形成复合支架；从复合支架中去除牺牲材料以形成植物蛋白支架；在水性溶液中将植物蛋白支架水合；冷冻植物蛋白支架；和将冷冻的植物蛋白支架冻干以形成分级多孔支架。
在一个实施方式中，电处理是电纺丝。在一个实施方式中，SPI溶液包含溶解于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇中的SPI。在一个实施方式中，牺牲材料包含水溶性材料。在一个实施方式中，水溶性材料是溶于乙醇的PEO。在一个实施方式中，水性溶液是水。在一个实施方式中，冷冻步骤是在-80℃下进行2小时。在一个实施方式中，冻干步骤是在-60℃和0.08mbar下进行。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的实施方式的以下详细描述。然而，应当理解的是，本发明不限于附图中所示实施方式的精确布置和手段。
图1A至图1C描绘了本发明的示例性支架，进行水合之前可见红色的大豆纤维(DilC18)和蓝色的PEO纤维(DiOC18)(图1A)，水合后仅可见大豆纤维(图1B)，和冻干后(图1C)。
图2描绘了用于制造本发明支架的示例性方法。
图3描绘了用于制造复合大豆分离蛋白(SPI)和聚环氧乙烷(PEO)支架的实验装置。
图4A和图4B描绘了在40℃的水中水合24小时之前(图4A)和之后(图4B)的实验性SPI-PEO支架。SPI纤维用DilC18染成红色和牺牲性PEO纤维用DiOC18染成绿色。
图5A和图5B描绘了使用扫描电子显微镜在30kV的加速电压下拍摄的分级水合冻干的(GHL)支架(图5A)和常规纺SPI支架(图5B)的剖面图。
图6A和图6B描述了接种7天后HDFB细胞渗透到GHL支架(图6A)和常规纺SPI支架(图6B)中的实验结果。
图7A和图7B描绘了使用MATLAB绘制的3D重建激光扫描共聚焦图像，显示接种24小时后RAW264.7细胞渗透到HL支架(图7A)和常规纺SPI支架(图7B)中。细胞核为蓝色，支架为绿色。轴单位为μm。
图8A和图8B描绘了术后七天，用泛巨噬细胞(L1)抗体进行的IHC染色，HL支架显示细胞渗透到内层(图8A，箭头)，且常规纺支架显示最小的细胞渗透(图8B)。T是组织，S是支架。虚线表示支架-组织的边界。
图9描绘了alamarBlue测定的结果，其显示了在接种到GHL支架上后第3、7和10天的细胞活力。
图10A至图10D描绘了将人真皮成纤维细胞接种在GHL支架(图10A)和常规纺SPI(图10B)上以及将THP-1细胞接种在GHL支架(图10C)和常规纺SPI(图10D)上5天后细胞活力的结果。
图11描绘了在湿条件和干条件下对GHL支架进行拉伸测试的应力-应变曲线。
图12A至图12C比较了GHL支架和常规纺SPI支架的孔径。图12A是GHL支架的剖面图。图12B是常规纺SPI支架的剖面图。剖面图是使用扫描电子显微镜拍摄的。图12C是示出GHL支架和常规纺SPI支架的不同区域的孔径范围的图。括号显示了进行统计学比较的两组。在这种情况下，将中部与静电纺SPI进行比较，将底部与静电纺SPI进行比较。双星号表示p值等于或小于0.01。在统计分析中，p值决定结果的显著性。p值小于0.01表示两组比较存在显著差异，确定性为99％。
图13是显示在手术后第3、7和10天，通过全巨噬细胞密度评分测量的，调查人体对GHL支架和常规纺SPI支架的炎性反应的实验结果的图。单星号表示p值等于或小于0.05。p值小于0.05表示两组比较存在显著差异，确定性为95％。
图14描述了实验结果，表明本发明的示例性分级支架包含不同孔径的三层。
图15描述了比较人真皮成纤维细胞、THP-1单核细胞和RAW 264.7巨噬细胞在常规纺SPI支架中和分级多孔纤维(GPF)支架的大孔区域中的附着及增殖的实验结果。细胞核已用DAPI染成蓝色；肌动蛋白丝已用鬼笔环肽染成绿色。
图16显示了实验结果，表明GPF支架的大孔区域支持真皮成纤维细胞的不同渗透。提供了在常规纺SPI支架中以及GPF支架的小孔区域中培养的真皮成纤维细胞和RAW 264.7巨噬细胞用于比较。细胞核已用DAPI染成蓝色；肌动蛋白丝已用鬼笔环肽染成绿色。
图17描绘了实验结果，表明GPF支架的大孔径可在早至培养的第2天就增强THP-1巨噬细胞向促愈合表型的极化。提供了在常规纺SPI支架中和GP支架的小孔区域中培养的THP-1巨噬细胞用于比较。M2/M1得分定义为M1基因(TNFα,IL6)表达水平的总和除以M2基因(MRC1,CCL17)表达水平的总和。
图18描绘了与使用常规纺SPI支架治疗的伤口和未治疗伤口床相比，使用示例性GPF支架治疗伤口的结果。术后第7天促愈合(M2)和促炎(M1)抗体的免疫组织化学染色呈棕色。比例尺为250μm，插图中为100μm。
图19显示了实验结果，表明植入到伤口中的GPF支架增强了巨噬细胞向促愈合表型的极化。提供了在植入伤口的常规纺SPI支架中以及在未经治疗的伤口中的巨噬细胞用于比较。M2/M1评分定义为用抗-MRC1免疫染色的巨噬细胞数的平均值除以用抗-iNOS免疫染色的巨噬细胞数的平均值，每个都归一化至采样区域。
具体实施方式
本发明提供了多孔仿生支架及其制备方法。支架具有用于增强细胞渗透性的分级孔径。通过模仿某些组织的固有分层结构，该支架可用于伤口再生和组织建造。
定义
应当理解的是，为了清楚理解本发明，已经简化了本发明的附图和描述以示出相关的要素，同时为了清楚起见，消除了本领域中通常存在的许多其他要素。本领域普通技术人员可以认识到，在实现本发明中期望和/或需要其他要素和/或步骤。但是，由于这样的要素和步骤在本领域中是众所周知的，并且由于它们不促进对本发明的更好的理解，因此本文不提供对这些要素和步骤的讨论。本文的公开涉及本领域技术人员已知的对此类要素和方法的所有此类变型和修改。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试，但是描述了示例性的方法和材料。
如本文所用，以下每个术语在本节中具有与其相关的含义。
冠词“一个(a)”和“一种(an)”在本文中用于指代该冠词的语法对象的一个或多个(即，至少一个)。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
当提及可测量值(例如数量、持续时间等)时，如本文所用的“约”意指涵盖指定值±20％、±10％、±5％、±1％和±0.1％的变化，因为这样的变化是适当的。
如本文所用，“生物相容性”是指植入哺乳动物后不会在哺乳动物中引起不良反应的任何材料。当引入一个个体中时，生物相容性材料对该个体无毒或无害，也不会在哺乳动物中诱发对该材料的免疫排斥反应。
如本文所用，“培养”是指在营养培养基中或营养培养基上的细胞(例如组织细胞)的培养或生长。如细胞或组织培养领域的技术人员所熟知的，通常通过从人或其他动物中取下细胞或组织、通过用酶处理来分离细胞、然后将所得细胞的悬浮液铺展到平坦表面(例如皮氏培养皿的底部)上，从而开始细胞培养。在其中，细胞通常通过产生糖蛋白样物质形成一层薄薄的细胞层，称为“单层”，使细胞粘附到皮氏培养皿的塑料或玻璃上。然后将一层含有适合细胞生长的营养的培养基置于单层的顶部，然后温育培养物以促进细胞的生长。
如本文所用，“细胞外基质组合物”包括可溶性和非可溶性级分或其任何部分。非可溶性级分包括那些分泌的ECM蛋白和沉积在支撑物或支架上的生物组分。可溶性级分包括已经在其中培养细胞并且细胞已在其中分泌活性剂的培养基，并且包括未沉积在支架上的那些蛋白质和生物组分。可以同时收集两种级分并且任选地进一步加工，单独地或组合地用于本文所描述的各种应用。
如本文所用，“移植物(graft)”是指通常被植入到个体以替代、纠正或以其他方式克服缺陷的细胞、组织、器官或生物材料。移植物可进一步包含支架。组织或器官可以由源自同一个体的细胞组成；该移植物在本文中通过以下可互换的术语提及：“自体移植物(autograft)”、“自体移植物(autologous transplant)”、“自体植入物(autologousimplant)”和“自体移植物(autologous graft)”。本文通过以下可互换的术语提及包含来自相同物种的遗传不同个体的细胞的移植物：“同种异体移植物(allograft)”、“同种异体移植物(allogeneic transplant)”、“同种异体植入物(allogeneic implant)”和“同种异体移植物(allogeneic graft)”。从个体到同卵双胞胎的移值物在本文中称为“同系移植物(isograft)”、“同系移植物(syngeneic transplant)”、“同系植入物(syngeneicimplant)”或“同系移植物(syngeneic graft)”。“异种移植物(xenograft)”，“异种移植物(xenogeneic transplant)”或“异种植入物(xenogeneic implant)”是指从一个个体到不同物种的另一个体的移植物。术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文可互换使用，并且是指适于本文所述方法的任何动物或其细胞，无论是体外还是原位。在某些非限制性实施方式中，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，“生长因子”是指以下非限制性的因子，包括但不限于生长激素、促红细胞生成素、血小板生成素、白介素3、白介素6、白介素7、巨噬细胞集落刺激因子、c-kit配体/干细胞因子、骨保护素配体、胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子、睫状神经营养因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-β)、肝细胞生长因子(HGF)和骨形态发生蛋白，浓度为皮克/ml至毫克/ml的水平。
如本文所使用，“聚合物”包括共聚物。“共聚物”是由多于一种聚合物前体形成的聚合物。本文所用的聚合物包括可溶于溶剂而又不溶于抗溶剂的聚合物。
如本文所用，“支架”是指包含生物相容性材料的结构，其提供适合于细胞粘附和增殖的表面。支架可以进一步提供机械稳定性和支撑。支架可以是特定的形状或形式，以影响或界定一群增殖细胞所假定的三维形状或形式。这样的形状或形式包括但不限于膜(例如具有比第三维大得多的二维的形式)、带、绳、片、平盘、圆柱体、球体、3维无定形形状等。
如本文所用，“组织工程”是指离体产生用于组织置换或重建的组织的过程。组织工程是“再生医学”的一个例子，它包括通过掺入细胞、基因或其他生物构件以及生物工程材料和技术来修复或替换组织和器官的方法。
如本文所用，术语“组织移植”和“组织重建”均指将移植物植入个体以治疗或缓解组织缺陷，例如肺缺陷或软组织缺陷。
“移植物(transplant)”是指要移植的生物相容性格架或供体组织、器官或细胞。移植物的例子可以包括但不限于皮肤细胞或组织、骨髓和诸如心脏、胰腺、肾脏、肺和肝脏等实体器官。
在整个本公开中，本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应该理解的是，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应被认为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对范围1到6的描述应视为已明确公开了诸如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等子范围以及该范围内的单个数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3、6以及它们之间的任何整体和部分增量。无论范围的广度如何，这都适用。
支架
本发明提供具有分级孔径的纤维状支架，其有助于细胞浸润。该支架可用于工程化具有固有分级结构的组织，例如皮肤或骨骼。与其他多孔支架相比，分级的多孔结构模仿了这些组织的细胞外基质的天然生物结构，从而允许更自然的各向异性的细胞渗透到支架中，并改善了结构内的细胞运动性和迁移性。整个支架中孔的大小分布增强了不同细胞类型的分离和排列。例如，真皮成纤维细胞和角质形成细胞可以位于支架中紧密模拟其各自天然组织的固有分层结构的位置处。此外，孔允许有效运输生物活性分子、营养因子和废物。
现在参考图1A至图1C，示出了示例性支架10。支架10是包含植物蛋白纤维的多孔材料。植物蛋白可以源自任何合适的植物，例如大豆分离蛋白、小麦谷蛋白、玉米醇溶蛋白、豌豆蛋白等。支架10形成为具有第一表面12、第二表面14以及其间的厚度，其中表面12包含第一平均孔径且表面14包含第二平均孔径。SPI纤维可以具有任何合适的平均直径，例如0.5μm和5μm。在一个实施方式中，表面12的第一平均孔径大于表面14的第二平均孔径。在另一实施方式中，表面14的第二平均孔径大于表面12的第一平均孔径。具有较小平均孔径的表面的平均孔径可以为1μm至20μm，或者在一个实施方式中，为1μm至10μm。具有较大平均孔径的表面的平均孔径可以为10μm至1000μm，或在一个实施方式中，为10μm至200μm。平均孔径通过支架10从平均孔径较小的表面到平均孔径较大的表面逐渐增大。在各个实施方式中，平均孔径的变化可以是线性或非线性的。在各个实施方式中，可以将多个支架10组合以形成具有动态平均孔径的多组分支架。例如，可以将两个支架10以镜面分级的取向面对面融合以形成较厚的支架，该支架具有从外表面向支架内部增加或减小的平均孔径。在另一例子中，可以将两个支架10以相同的分级的取向面对面融合以形成较厚的支架，其在表面到表面的界面处具有大孔和小孔之间的突然过渡。
在某些实施方式中，支架10的结构可以用孔隙率来描述。例如，第一表面12可具有第一孔隙率，并且表面14可具有第二孔隙率，其中第一孔隙率大于第二孔隙率或者第二孔隙率大于第一孔隙率。孔隙率较小的表面的孔隙率可以为1％至50％。孔隙率较大的表面的孔隙率可以为50％至99％。支架10的孔隙率从孔隙率较小的表面到孔隙率较大的表面逐渐增大。孔隙率的变化可以是线性或非线性的。
在某些实施方式中，支架10的结构可以用孔的数目或孔数来描述。例如，第一表面12可具有第一孔数且表面14可具有第二孔数，其中第一孔数大于第二孔数或者第二孔数大于第一孔数。支架10的孔数从孔数较小的表面到孔数较大的表面逐渐增加。孔数的变化可以是线性或非线性的。
支架10可以具有任何合适的形状。在一些实施方式中，支架10基本上是平面的，例如片状。在其它实施方式中，支架10可以成形为三维结构，例如管或球体。支架10可以具有任何合适的厚度，例如小于100μm或高达数毫米的厚度。在一个实施方式中，仿生支架的厚度为500μm至5000μm，或在另一实施方式中，为500μm至2000μm。支架10可以具有任何几何形状。在各个实施方式中，支架10可以经修剪或调整尺寸以适应任何合适的形状。
在各个实施方式中，支架10包含大豆分离蛋白(SPI)，减轻宿主体内的免疫反应，减少和缩短进行组织重塑的炎症过程。如本文所用，术语“大豆分离蛋白”以大豆蛋白工业的常规意义使用。例如，大豆分离蛋白是这样的大豆材料：在无水分基础上，其具有的蛋白质含量至少为90％的大豆蛋白。本领域中使用的“分离的大豆蛋白”具有与本文中使用的和本领域中使用的“大豆分离蛋白”相同的含义。大豆分离蛋白是由大豆形成的，方法是从子叶中去除大豆的壳和胚芽，将子叶剥落或磨碎并且从剥落或磨碎的子叶中去除油，从子叶纤维和脂质中分离出子叶的大豆蛋白和碳水化合物，然后从碳水化合物中分离大豆蛋白。在某些实施方式中，所得材料用乙醇洗涤以除去一定百分比的异黄酮。在一个实施方式中，大豆基组合物包含含有大豆蛋白和大豆子叶纤维的纤维材料。纤维材料通常包括脱脂的大豆蛋白材料和大豆子叶纤维。通过挤压大豆蛋白材料和大豆子叶纤维来生产纤维材料。
在各个实施方式中，支架可以修饰有一个或多个官能团，用于共价结合各种蛋白质(例如胶原蛋白)或化合物如治疗剂。可以与支架相连的治疗剂包括但不限于：镇痛药、麻醉药、抗真菌药、抗生素、消炎药、驱虫药、解毒剂、止吐药、抗组胺药、抗癌药、降压药、抗疟药、抗微生物药、抗精神病药、退烧药、防腐剂、抗关节炎药、抗结核药、镇咳药、抗病毒药、心脏活性药物、导泻剂、化学治疗剂、彩色或荧光成像剂、皮质激素(例如类固醇)、抗抑郁药、抑制剂(depressant)、诊断辅助剂、利尿剂、酶、祛痰剂、激素、催眠药、矿物质、营养补充剂、拟副交感神经药、钾补充剂、辐射敏化剂、放射性同位素、荧光纳米颗粒(例如纳米金刚石)、镇静剂、磺胺类药物、兴奋剂、拟交感神经药、镇定剂、尿液抗感染剂、血管收缩剂、血管扩张剂、维生素、黄嘌呤衍生物等。治疗剂也可以是其他有机小分子、天然分离的实体或其类似物、有机金属试剂、螯合金属或金属盐、肽基药物、或肽或非肽受体靶向或结合剂。预期治疗剂与支架的连接可以通过蛋白酶敏感性连接子或其他可生物降解的连接进行。可掺入仿生支架的分子包括但不限于，维生素和其他营养补充剂；糖蛋白(例如胶原蛋白)；纤连蛋白；肽和蛋白质；碳水化合物(简单的和/或复杂的)；蛋白聚糖；抗原；寡核苷酸(有义和/或反义DNA和/或RNA)；抗体(例如针对传染剂、肿瘤、药物或激素的抗体)；和基因治疗试剂。
在各个实施方式中，支架可进一步包含一种或多种多糖，包括糖胺聚糖(GAG)或葡糖胺聚糖，具有合适的粘度、分子量和其他所需的特性。术语“糖胺聚糖”旨在涵盖任何聚糖(即多糖)，其包含具有重复的二糖单元的直链多糖链，其中之一总是氨基糖。这些化合物作为一个种类，带有很高的负电荷，具有很强的亲水性，并且通常被称为粘多糖。这一组多糖包括肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和透明质酸。这些GAG主要存在于细胞表面和细胞外基质中。术语“葡糖胺聚糖”也意指涵盖任何聚糖(即多糖)，其主含有其中醇羟基已被氨基或其他官能团(例如硫酸盐或磷酸盐)取代的单糖衍生物。葡糖胺聚糖的实例是聚-N-乙酰基葡糖胺聚糖，通常称为壳聚糖。可有用于本发明中的示例性的多糖包括右旋糖酐、乙酰肝素、肝素、透明质酸、海藻酸盐、琼脂糖、角叉菜胶、支链淀粉、直链淀粉、糖原、淀粉、纤维素、甲壳素、壳聚糖和各种硫酸化多糖，诸如硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素或硫酸角质素。
在各个实施方式中，支架可以进一步包含一种或多种细胞外基质材料和/或天然存在的细胞外基质材料的共混物，包括但不限于胶原蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、透明质酸、软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯、硫酸皮肤素、硫酸肝素、肝素和硫酸角质素、蛋白聚糖以及它们的组合。可能有益的一些胶原蛋白包括但不限于胶原蛋白I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX型。这些蛋白质可以是任何形式，包括但不限于天然和变性形式。支架可以进一步包含一种或多种碳水化合物，例如几丁质、壳聚糖、海藻酸和海藻酸盐，诸如海藻酸钙和海藻酸钠。这些材料可以分离自植物产品、人类或其他生物体或细胞，也可以合成制造。还预期了单独或组合使用的组织粗提取物、细胞外基质材料、或非天然组织的提取物。也可以包括生物材料的提取物，所述生物材料包括但不限于细胞、组织、器官和肿瘤。
在各个实施方式中，支架可以进一步包含一种或多种合成材料。合成材料优选是生物学相容的以用于体内或体外给药。此类聚合物包括但不限于以下聚合物：聚(氨基甲酸酯)、聚(硅氧烷)或硅酮、聚(乙烯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、尼龙、聚酰胺、聚酐、聚(乙烯-共-乙烯醇)(EVOH)、聚己内酯、聚(乙酸乙烯酯)(PVA)、聚氢氧化乙烯、聚(环氧乙烷)(PEO)，和聚原酸酯或任何其他可能开发的具有生物相容性的类似合成聚合物。也可以使用带有阳离子部分的聚合物，诸如聚(烯丙胺)、聚(乙烯亚胺)、聚(赖氨酸)和聚(精氨酸)。聚合物可以具有任何分子结构，包括但不限于直链、支链、接枝、嵌段、星形、梳状和树枝状结构。
在一个实施方式中，支架可进一步包含一种或多种天然或合成药物，诸如非甾体抗炎药(NSAID)。在一个实施方式中，支架可以进一步包含抗生素，例如青霉素。在一个实施方式中，支架可进一步包含天然肽，例如甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-丝氨酸(GRGDS)、精氨酰甘氨酰天冬氨酸(RGD)和釉原蛋白。在一个实施方式中，支架可以进一步包含蛋白质，例如壳聚糖和丝。在一个实施方式中，支架可进一步包含蔗糖、果糖、纤维素或甘露醇。在一个实施方式中，支架可以进一步包含细胞外基质蛋白，例如纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白和vixapatin(VP12)。在一个实施方式中，支架可进一步包含解联蛋白，例如VLO4。在一个实施方式中，支架可进一步包含脱细胞或脱盐的组织。在一个实施方式中，支架可进一步包含合成肽，例如釉基质蛋白(emdogain)。在一个实施方式中，支架可进一步包含营养物，例如牛血清白蛋白。在一个实施方式中，支架可进一步包含维生素，诸如维生素B2、维生素Ad、维生素D、维生素E和维生素K。在一个实施方式中，支架可以进一步包含核酸，例如mRNA和DNA。在一个实施方式中，支架可进一步包含天然或合成的类固醇和激素，例如地塞米松、氢化可的松、雌激素及其衍生物。在一个实施方式中，支架可以进一步包含生长因子，例如成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和表皮生长因子(EGF)。在一个实施方式中，支架可以进一步包含递送载体，例如纳米颗粒、微粒、脂质体、病毒和非病毒转染系统。
在一个实施方式中，支架是无细胞提供的。在另一个实施方式中，提供的支架预接种了一个或多个细胞群以形成人工组织构建体。该人工组织构建体可以是自体的(其中细胞群来源于患者自身的组织)或同种异体的(其中细胞群来自与患者相同物种内的另一个受试者)。人造器官构建体也可以是异种的，其中不同的细胞群来源地不同于受试者的哺乳动物物种。例如，这些细胞可以来源于哺乳动物的器官，例如人、猴子、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、猪、山羊和绵羊。
可以从多种来源分离细胞，包括例如，活体受试者的活组织检查和从尸体回收的完整器官。分离的细胞优选是自体细胞，其通过活检从意欲成为接受者的受试者中获得。活检可以使用活检针进行，该活检针是一种快速动作的针，可以快速、简单地进行手术。
可以使用本领域技术人员已知的技术分离细胞。例如，可以机械分解和/或用消化酶和/或螯合剂处理组织，这些消化酶和/或螯合剂会削弱相邻细胞之间的连接，从而可以将组织分散为单个细胞的悬浮液而不会造成明显的细胞破坏。可以通过切碎组织并用多种消化酶中的任何一种单独或组合处理切碎的组织来完成酶解离。这些包括但不限于胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胶原蛋白酶、弹性蛋白酶和/或透明质酸酶、脱氧核糖核酸酶、链酶和分散酶。机械破坏也可以通过多种方法来完成，包括但不限于刮擦组织表面，使用研磨机、搅拌机、筛子、均质机、压力传感器或超声仪。
一旦组织被还减小成单个细胞的悬浮液，就可以将悬浮液分成亚群，从中可以得到细胞成分。这也可以使用标准的细胞分离技术来完成，包括但不限于克隆和选择特定细胞类型，选择性破坏不需要的细胞(否定选择)，混合群体中基于差异细胞凝集的分离，冻融程序，混合群体中细胞的差异粘附特性，过滤，常规和分区离心，离心淘析(逆流离心)，单元重力分离，逆流分布，电泳和荧光激活细胞分选。
例如，当供体患有诸如癌症或其他肿瘤转移至所需组织等疾病时，也可能需要进行细胞分级分离(fractionation)。可以对细胞群进行分类以将恶性细胞或其他肿瘤细胞与正常非癌细胞分离。从一种或多种分选技术中分离出来的正常非癌细胞可以用于组织重建。
分离的细胞可以在体外培养，以增加可用于接种仿生支架的细胞数量。为了防止组织排斥，优选使用同种异体细胞，更优选自体细胞。但是，如果在植入人工器官后在受试者中确实发生了免疫反应，则可以使用免疫抑制剂(例如环孢菌素或FK506)对受试者进行治疗，以减少排斥的可能性。在某些实施方式中，可将嵌合细胞或来自转基因动物的细胞接种到生物相容性支架上。
分离的细胞可以在用遗传物质包覆之前被转染。有用的遗传物质可以是例如能够减少或消除宿主免疫应答的遗传序列。例如，可以抑制细胞表面抗原(例如I类和II类组织相容性抗原)的表达。这可以使移植的细胞减少了被宿主排斥的机会。另外，转染也可以用于基因递送。
分离的细胞可以是正常的，也可以是基因改造的，以便提供附加或正常的功能。可以使用利用逆转录病毒载体、聚乙二醇进行基因工程改造细胞的方法或本领域技术人员已知的其他方法。这些包括使用在细胞中转运和表达核酸分子的表达载体(参见Goeddel；Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185,Academic Press,SanDiego,Calif.(1990))。可通过常规转化或转染技术将载体DNA引入原核生物或细胞中。可以在Sambrook et al.(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3nd Edition,ColdSpring Harbor Laboratory press(2001))和其他实验室教科书中找到适用于转化或转染宿主细胞的方法。
可以根据标准方法来将细胞接种到支架上。例如，已经报道了将细胞接种到聚合物基材上以用于组织修复(参见例如Atala,A.et al.,J.Urol.148(2Pt 2):658-62(1992)；Atala,A.,et al.J.Urol.150(2Pt 2):608-12(1993))。培养物中生长的细胞可以用胰蛋白酶消化以分离细胞，并且可以将分离出的细胞接种在支架上。或者，从细胞培养物中获得的细胞可以从培养板上提起作为细胞层，并且可以将细胞层直接接种到支架上而无需事先分离出细胞。
在一个实施方式中，将100万至5000万个细胞悬浮在培养基中，并施加到每平方厘米支架表面上。在标准培养条件(诸如例如37℃5％CO2)下将支架培育一段时间直到细胞附着。然而，应当理解的是，接种到支架上的细胞的密度可以变化。例如，更高的细胞密度由接种细胞促进更大的组织再生，而较小的密度可通过从宿主浸润移植物的细胞而允许相对较大的组织再生。根据基质或支架和细胞，也可以使用其他接种技术。例如，可以通过真空过滤将细胞应用于基质或支架。根据本文的教导，细胞类型的选择以及细胞到支架上的接种对于本领域普通技术人员而言将是常规的。
在一个实施方式中，用一个细胞群来接种支架以形成人造组织构建体。在另一实施方式中，使用两个不同的细胞群在两侧接种支架。这可以通过首先在支架的一侧接种，然后在另一侧接种来执行。例如，可以将支架的一侧位于上部放置并进行接种。然后可以重新放置支架以便第二侧位于上部。然后可以在第二侧接种第二细胞群。或者，可以同时对支架的两侧进行接种。例如，可以将两个细胞室放置在支架的两侧(即夹层)。两个细胞室可以填充有不同的细胞群以同时在支架的两侧进行接种。可以旋转或频繁翻转夹层的支架，以使两个细胞群的附着机构相等。
在另一实施方式中，两个单独的支架可以接种不同的细胞群。在接种后，可以将两个支架附接在一起以形成在两侧具有两个不同细胞群的单个支架。可以使用诸如纤维蛋白胶、液体共聚物、缝合线等标准程序来进行支架彼此的附接。
为了促进本发明支架上的细胞生长，支架可以涂覆有一种或多种细胞粘附增强剂。这些药剂包括但不限于胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白。支架还可以包含在支架上培养的细胞，以形成目标组织替代物。或者，可以在本发明的支架上培养其他细胞。
制造方法
本发明还涉及制造本发明的支架的方法。该方法将电处理与水合电处理的支架、冷冻浸泡的构建体和将其冻干的后处理步骤组合在一起。该方法产生水合冻干的支架，其组合牺牲材料，产生本发明的独特分级多孔支架。
现在参考图2，示出了制造分级多孔支架的示例性方法100。方法100从步骤110开始，其中用牺牲材料对植物蛋白溶液进行电处理以形成复合支架。重要的是要注意，将植物蛋白溶液和牺牲材料同时但分别地电沉积到同一旋转基板上。在某些实施方式中，植物蛋白溶液和牺牲材料经沉积以便植物蛋白溶液和牺牲材料沉积的轨迹相互成90度角。在步骤120中，将牺牲材料从复合支架中去除以留下植物蛋白支架。在步骤130中，将植物蛋白支架在水性溶液中水合。在步骤140中，从水性溶液中取出后，将植物蛋白支架冷冻。在步骤150中，将冷冻的植物蛋白支架冻干以形成分级多孔支架。冻干可以在-60℃和0.08mbar下进行。
可以任何适合的方式制备SPI溶液。例如，SPI溶液可以包含溶解于1,1,1,3,3,3,-六氟-2-丙醇(HFP)溶液中的SPI。在一些实施方式中，SPI溶液可以包含一定量的牺牲材料。在一个实施方式中，SPI溶液包含溶解于HFP中的7％(w/v)SPI和0.05％(w/v)聚环氧乙烷(PEO)。
可以任何适合的方式制备牺牲材料溶液。在某些实施方式中，牺牲材料是水溶性的，使得步骤120和步骤130可同时进行(在水合步骤中去除牺牲纤维)。在一个实施方式中，牺牲材料包含溶解于90％乙醇中的3％(w/v)PEO。在其它实施方式中，牺牲材料可以包含聚环氧乙烷、聚乙烯醇或葡聚糖。
在一个实施方式中，电处理是电纺丝。进行SPI溶液和牺牲材料溶液共纺的条件可以在任何合适的范围内进行，例如本文公开的那些。例如，电纺过程中使用的电场可以为5至约50kV，更优选约10至约30kV。纺丝溶液向喷丝头的进料速率可以为约0.1至约3mL/小时，更优选约0.5至约1.5mL/小时。喷丝头可以单独或同时补充有一个或多个额外的空气喷射口。喷丝头到旋转基材的距离可以相同，或者对于SPI溶液和牺牲材料溶液，它们可以处于不同的距离。
本领域技术人员将理解，旋转基板通常包括通常通过钻夹头机械地附接到电机的心轴。在各个实施方式中，电机以大约每分钟1转(rpm)至约40,000rpm的速度旋转心轴。在一个示例性实施方式中，电机转速为约1000rpm至约4000rpm。在另一示例性实施方式中，电机转速为约1rpm至约300rpm。
在一些实施方式中，SPI溶液、牺牲溶液或两者均可进一步包含附加聚合物。聚合物的非限制性例子包括：聚氨酯、聚硅氧烷或硅酮、聚乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚甲基丙烯酸聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚苯乙烯、聚酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。
在一些实施方式中，SPI溶液、牺牲溶液或两者均可进一步包含附加治疗剂。治疗剂的非限制性实例包括：麻醉剂，抗过敏药，抗组胺药，止痒药，肌肉松弛剂，镇痛药，解热剂，维生素，抗菌剂，防腐剂，消毒剂，杀菌剂，杀外寄生虫药，抗寄生虫药，生物碱，盐，离子，消炎药，伤口愈合剂，植物提取物，生长因子，聚碳酸酯，细胞外基质(ECM)成分(例如ECM蛋白)，润肤剂，抗菌剂或抗病毒剂，镇定剂，镇咳药，纳米粒子(如银离子)，细胞(如干细胞、上皮细胞、内皮细胞)等。
在一些实施方式中，SPI溶液、牺牲溶液或两者可进一步包含附加动物或植物蛋白。非限制性例子包括：明胶，基质胶，角蛋白，胶原蛋白，弹性蛋白，纤维蛋白，透明质酸，糖胺聚糖，蛋白聚糖，纤连蛋白，玻连蛋白，层粘连蛋白，壳聚糖和大豆壳聚糖。
本发明的试剂盒
本发明还包括试剂盒，该试剂盒包含在本发明的方法中有用的组分和描述例如使用支架的方法的说明材料。试剂盒可以包含可用于实施本发明方法的组分和材料。例如，试剂盒可以包含SPI和牺牲材料纺丝溶液。在某些实施方式中，试剂盒可以包含预制的支架。在其它实施方式中，试剂盒进一步包含细胞培养物和手术器械。
在一个实施方式中，试剂盒用于伤口治疗。例如，试剂盒包含具有预设大小的支架，例如小、中、大和特大号，其中操作者可以选择具有合适尺寸支架的合适试剂盒以适合伤口。该试剂盒可进一步包含绷带、抗生素或其他药物以增强伤口再生。
在一些实施方式中，试剂盒可进一步包含置于占组合物总重量约0.005％至2.0％的防腐剂中的支架。该防腐剂用于防止在暴露于环境污染物的情况下变质。根据本发明使用的防腐剂的例子包括但不限于从苯甲醇、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、丙二脲及其组合中选择的那些。在一个实施方式中，防腐剂是约0.5％至2.0％苯甲醇和0.05％至0.5％山梨酸的组合。
在某些实施方式中，试剂盒包含说明材料。说明材料可以包括出版物、录音、图表或可用于传达本文所述装置或植入试剂盒的实用性的任何其他表达媒介。本发明试剂盒的说明材料可以例如固定在包含一个或多个所需程序必要的一个或多个仪器的包装上。或者，说明材料可以与包装分开运输，也可以通过通信网络(例如因特网)以电子方式进行访问。
实验实施例
参考以下实验实施例进一步详细描述本发明。除非另有规定，提供这些示例仅出于说明目的，而无意于限制本发明。因此，本发明决不应解释为限于以下实施例，而应解释为涵盖由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变化。
无需进一步描述，可以相信的是，使用前面的描述和以下说明性实施例，本领域普通技术人员可以制备和利用本发明的化合物并实践所要求保护的方法。因此，以下工作实施例具体指出了本发明的示例性实施方式，并且不应解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1：分级水合冻干的(GHL)支架
本研究的目的是开发纤维支架，其具有足够大的孔以允许细胞穿透到支架的纵深，据报道这会启动/促进巨噬细胞的表型转换为组织重塑M2表型并从而增强再生性伤口愈合(Garg K et al.,Biomaterials 34.18(2013):4439-4451；Wang Z et al.,Biomaterials 35.22(2014):5700-5710；Sussman EM et al.,Annals of biomedicalengineering 42.7(2014):1508-1516)。
纤维支架的主要组分是纯化的大豆分离蛋白(SPI)，其是一种范例的(paradigmatic)生物相容性生物材料，已被证明其允许细胞在体外附着、扩散和增殖(LinL et al.,Journal of tissue engineering and regenerative medicine 7.12(2013):994-1008)。支架的牺牲组分是聚环氧乙烷(PEO)，其是一种廉价的高分子化合物，容易获得并且可溶于水。至于纺丝溶液，将7％(w/v)SPI和0.05％(w/v)聚环氧乙烷(PEO)溶解于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFP)中，而至于PEO纺丝溶液，将3％(w/v)PEO溶解于90％乙醇中。将两种组分进行共电纺丝并且将得到的支架进行后处理。在水合步骤期间，去除PEO；冻干步骤产生分级孔隙率。
具体地，使用两个均连接到13kV高压静电场的独立SPI和PEO喷丝头建立共纺丝系统。PEO喷丝头连接到在1bar压力下运行的附加空气喷射口。使用垂直旋转心轴收集纤维。两个喷嘴相互成90度角并垂直于心轴布置(图3)。这种布置创造的纤维支架含有PEO的大纤维(直径～20μm)和SPI的小纤维(直径～1.2μm)。为了从复合SPI/PEO支架中去除牺牲纤维，将支架浸没在水中(40℃)过夜(图4A，图4B)。然后将浸泡的支架转移至-80℃下保持2小时。将冷冻的样品在-60℃和0.08mbar下冻干过夜。图5A和图5B分别显示了所得的GHL支架和常规纺SPI的横截面。对于常规纺SPI支架，将7％(w/v)SPI和0.05％(w/v)聚环氧乙烷(PEO)溶解于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFP)中并且电纺到固定矩形铝靶上。电纺丝在13kV的高压静电场上进行，并且喷丝头到铝靶的距离为15cm。
体外细胞研究表明，与常规电纺SPI支架相比，我们新开发的支架的穿透性有了显著改善(图6A，图6B，图7A，图7B)。进行了Sprague Dawley大鼠的动物研究，以比较GHL支架会影响的炎症反应与常规电纺SPI支架引起的炎症反应。制作两个皮下袋，分别位于下背部区域的左侧和右侧，并每个中插入一个10mm x 10mm的方形支架。一个是GHL支架，且另一个是常规纺SPI对照。手术后3、7和10天对动物实施安乐死，收集支架周围的组织并准备进行组织学检查。
用泛巨噬细胞抗体将组织染色，该抗体可识别存在于支架周围的胶质囊附近区域中的所有巨噬细胞，显示在术后10天，与对照SPI组相比，靶向GHL支架的巨噬细胞数明显更少(图8A，图8B)。
本文引用的每件专利、专利申请和出版物的公开内容均通过引用整体并入本文。虽然已经参考特定实施方式公开了本发明，但是显然，在不脱离本发明的真实精神和范围的条件下，本领域的其他技术人员可以设想出本发明的其它实施方式和变型。所附权利要求旨在被解释为包括所有此种实施方式和等同变型。
Claims (8)
1.一种制备分级多孔支架的方法，包括以下步骤：
用牺牲材料溶液电处理植物蛋白溶液，将所述植物蛋白溶液和所述牺牲材料同时并分别沉积到旋转的基材上，以形成复合支架；
从所述复合支架中去除所述牺牲材料以形成植物蛋白支架；
在水性溶液中将所述植物蛋白支架水合；
冷冻所述植物蛋白支架；和
将冷冻的植物蛋白支架冻干以形成分级多孔支架。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述电处理是电纺丝。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述植物蛋白溶液包含溶解于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇中的SPI。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述牺牲材料包括水溶性材料。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述水溶性材料是溶解于乙醇中的PEO。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性溶液是水。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述冷冻步骤在-80℃下进行2小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述冻干在-60℃和0.08mbar下进行。
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