CN110786314A - 具有抗霉菌剂的片剂、用于保存采集的角膜的医学装置和方法 - Google Patents

具有抗霉菌剂的片剂、用于保存采集的角膜的医学装置和方法 Download PDF

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Abstract

含有至少两性霉素B脱氧胆酸盐、具有润滑性质的物质、具有解聚性质的物质和具有聚集性质的物质的片剂，所述片剂可用于保存采集的角膜的装置中，所述片剂与装有可打开和可重新关闭的盖(7)的瓶(2)相组合，其中瓶含有pH为7.2和7.6的无菌保存液体(3)，并且其中片剂可以完全溶解；根据所要求保护的方法，采集的角膜可以在其中片剂已经溶解的保存液体中保存，在2℃至10℃的温度下保持多至至少15天。

Description

具有抗霉菌剂的片剂、用于保存采集的角膜的医学装置和 方法
本发明是在角膜移植部门中保存采集的角膜的背景下开发的，所述采集的角膜就是从一个供体受试者中取出的角膜，以便随后将其植入除供体以外的受试者中。因此，本发明涉及保存采集的外植 (explanted)角膜的方法，以及含有抗霉菌剂(antimycoticagent) 的片剂和医学装置，两者都被构思和开发为实施所述方法的优选工具。
众所周知，目前主要使用两种技术来保存采集的角膜：低温保存和器官培养物保存。
在低温保存中，保存在4℃的标称温度下进行，而在器官培养物保存中，保存在31℃的标称温度下进行。
两种方法之间的主要区别在于角膜本身的和可能存在的任何病原体的不同温度相关的代谢。
这种区别既影响两种情况下使用的保存液体的制剂，也因此影响它们的保存方法。
特别是在器官培养物保存的情况下，必须提供具有大量营养物和相对宽范围的以抵抗任何细菌感染的抗生素物质的保存液体。
在这方面，多年来出现的器官培养物保存的主要问题涉及需要将具有抗真菌(antifungal)和抗霉菌性质的抗生素物质引入保存液体中。优选的选择已经是，由于其已知的功效而使用两性霉素B。但是，这种物质很容易腐烂，在使用条件下(31℃)，不可能保证有效保护时间段超过14天。
由于保存液体不是临时制备物，而是设计用于具有中期市场寿命 (通常从生产日期开始约两年)的工业产品，因此有必要确定一种在使用(从将两性霉素B添加到制剂中的时刻开始)前保存保存液体的方法，这能够保证两性霉素B的稳定性直至使用时刻。
迄今为止保存液体生产者用于器官培养物保存的唯一解决方案是将液体本身保存在-20℃的温度下直至其使用。
然而，很明显，这个选项在成本方面具有相当大的影响，因为它需要确保正确的冷链管理，即从生产时刻直到到达其中采集的角膜将被插入液体中的手术室门的那一刻的正确的冷链管理。
此外，在器官培养物保存的情况下，建议在使用前始终验证保存液体中两性霉素的活性，以便在使用前始终进行验证，从而为接受角膜的受试者提供更大的保证(事实上，任何-未知-冷链的中断可能会对产品产生不可挽回的损害)。然而，目前这种理想的实践似乎并未实际实施，或者至少不是系统地实施。
至少到现在为止，低温角膜保存已成为器官培养物保存的有效且更简单的替代方法。
实际上，一方面角膜的低代谢意味着需要通过保存液体供应较少量的营养物，而另一方面，细菌的类似低代谢意味着可以使用较少的抗生素。
实际上，直到最近，对于低温保存，从未必然考虑过在保存液体中使用具有抗真菌或抗霉菌性质的物质，特别是两性霉素B。这样可以开发出用于低温保存的保存液体，在使用前，它可以实质上在室温下储存(指示在约2℃至25℃，不用担心超出此范围的暂时波动)并从生产地点中运输至使用地点，因此不需要过度注意保持适当的温度 (这些液体也可能含有其他类型的抗生素物质，这些物质在指定的温度下不会改变液体的活性和/或使用寿命)。
然而，最近，在申请人进行的关于用于测量用于移植的采集角膜中细菌污染的存在的方法的验证研究之后(所述研究也导致一些去年提交的专利申请)，申请人能够确定，实际上不能排除在低温下保存的角膜中可能发生真菌或霉菌感染。
在这种背景下，本发明的技术目的是开发一种在低温下保存角膜的方法，所述方法允许使用工业生产的产品有效地抵抗任何霉菌或抗霉菌感染。
尽管为了达到这个目的，似乎还希望将两性霉素B添加到低温角膜保存液体中，但是与保证分子随时间稳定性的困难相关的缺点导致申请人排除采用类似于已经存在的用于器官培养物保存的解决方案的解决方案，并替代地鼓励申请人探索其他选择。
上述技术目的和目标最终通过根据所附权利要求中包含的描述的用于在低温下保存角膜的方法来实现。
此外，根据所附权利要求中包含的描述，由于开发了含有抗霉菌剂的片剂和医学装置，所以实现这些目标已经是可能的。
在仔细阅读构成本发明的若干新方面的若干优选的、非限制性实施方案的以下详细描述之后，本发明的其它特征和优点将变得更加明显，其中一些在附图中示出，其中：
-图1显示了根据本发明的新方面的医学装置的第一实施方案；和
-图2显示了根据本发明的新方面的医学装置的第二实施方案。
本发明的根本的新思想是将用于保存角膜的保存液体的制备分为两个步骤：制备中间产品的一个生产步骤(遵循到目前为止进行的测试，可在实际使用前几年进行的步骤，我们可以保证至少两年的使用寿命)；和另一个可定义为“交付使用(commissioning)”或“激活”步骤的步骤，其中将中间产物组合以产生待使用的保存液体(所述第二步骤应有利地在实际使用之前进行-优选在实际使用之前几分钟或者几个小时进行)。
更详细地描述，本发明的根本的思想是首先生产不含两性霉素B 的保存液体，并通过固体片剂掺和正确剂量的两性霉素B完全并快速溶解在保存液体中。实际上，众所周知，两性霉素B在其固体和适当保存的形式中随时间的推移是稳定的并且可以保证足够的活性恒定至少几年。
因此，本发明的第一个新方面涉及开发包含至少以下主要组分的新片剂：
-两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotericin B deoxycholate)；
-具有润滑性质的物质；
-具有解聚性质的物质；和
-具有聚集性质的物质；
所述片剂优选可溶于pH值完全在7.2至7.6范围内的液体中。
上面列出的所有物质必须选自与要保存的角膜生物相容的物质。此外，所选择的所有物质在γ射线灭菌期间有利地是稳定的。
有利的是，除了任何不可避免的杂质或微量水之外，片剂不包括其他组分。而且，它优选不含泡腾物质。
在优选的实施方案中，具有润滑性质的物质是L-亮氨酸。
另一方面，根据第一种优选的使用方案，具有解聚性质的物质和具有聚集性质的物质均由相同的物质构成：异麦芽酮糖醇(isomalt)。
另一方面，根据使用的第二种使用方案，它们分别是甘露醇和山梨糖醇。
根据优选的制剂，相对于片剂的总重量，两性霉素B脱氧胆酸盐的存在量为0.15％至0.5％，优选0.25％至0.4％，具有润滑性质的物质的存在的量为4％至7％，优选为5％至6.5％，具有解聚和聚集量的物质以92.5％至95.85％的组合量存在。更详细地描述，根据上述用于第二种使用方案的优选制剂，甘露醇的存在量为10％至12％，而山梨糖醇的存在量为80％至85％。
就片剂的生产而言，目前优选的生产方法设想使用粉末状两性霉素B作为基础制备1000x两性霉素B脱氧胆酸盐的超浓缩溶液，然后冷冻干燥两性霉素B脱氧胆酸盐。随后，将冷冻干燥的粉末与所有其他粉末物质混合，以产生尽可能均匀的混合物，随后将其压缩。将如此获得的片剂插入外壳(casing)(泡罩)中，并以25K Gy的剂量进行γ射线灭菌。
根据需要和生产和/或商业选择，构成本发明第一个新方面的片剂既可以与已知的低温保存液体组合使用，也可以与目的配制的液体(例如含有如下所述抗生素的液体)组合使用。
根据本发明的第二个新方面，设想上述片剂形成用于在4℃下保存角膜的医学装置1的一部分。
所述医学装置1首先包括瓶2，瓶2包含保存液体并且设置有可打开和可重新关闭(优选地螺纹)的盖7。以已知的方式，瓶2有利地以如下可功能的方式制造：在整个保存期间可用作角膜容器，并且最初是密封的。
瓶2内的保存液体3是无菌的，并且以已知的方式可以包含各种物质，例如渗透剂(例如葡聚糖)，能量源(例如丙酮酸钠、葡萄糖)，营养物(例如维生素、矿物盐、氨基酸)，抗生素(例如庆大霉素)，缓冲剂(例如碳酸氢盐和HEPES)和pH指示剂(例如酚红)。
然而，关于本发明设想的优选实施方案中的抗生素物质，保存液体3包含浓度为200-400μg/ml的硫酸链霉素和浓度为100-200μg/ml 的庆大霉素。
如上所述，医学装置1的第二元件由上述类型的片剂4形成，其在合适的外壳5(例如泡罩)中保持无菌。片剂4必须以在瓶2中含有的保存液体3的量中在4℃下完全溶解的方式制成。
有利的是，泡罩内的片剂4和含有保存液体3的瓶2将经过γ射线灭菌，优选一次插入医学装置1的包装6内。但是，或者也可以对将插入到泡罩内部的片剂进行γ射线灭菌，并且可以将不同的灭菌方法用于瓶(例如，饱和蒸汽用于玻璃瓶)。
此外，片剂4和保存液体3之间的量的比例优选使得片剂4完全溶解在保存液体3中，导致保存液体3中两性霉素B脱氧胆酸盐的浓度为1.5至25μg/ml，有利地为3至12μg/ml。
此外，片剂4和保存液体3之间的量的比例使得最初具有7.2至 7.6的pH的保存液体3在溶解片剂4后pH最大变化±0.2。
类似地，片剂4和保存液体3之间的量的比例优选使得最初具有 300±45mOsm/kg的摩尔渗透压浓度(osmolarity)的保存液体3在溶解片剂4后的摩尔渗透压浓度最大变化±20mOsm/kg。。
在优选的实施方案中，瓶2含有15至30ml的保存液体3(优选 20ml)，片剂4的重量为30至55mg(有利地为42mg±3mg)。
在本发明的优选实施方案中，片剂4在小于30分钟，优选小于 20分钟的时间内在保存液体3中完全可溶解，无需搅拌。此外，片剂4优选在2℃至25℃的任何温度下完全可溶于保存液体3中，而无需搅拌。然而，温度在环境温度以下越低，完全溶解所需的时间越长(但是，需要指出的是，对于所示的温度范围，时间将增加最多约5-10分钟)。
在本说明书的上下文中，环境温度是指18℃至25℃的温度，优选 20℃的温度。
最后，医学装置1有利地包括单个包装6，其包含瓶2和包含片剂4的泡罩5，并且一旦封闭，如上所述对所述包装进行γ射线灭菌。
图1显示了最简单的实施方案，其中存在单个瓶2和单个片剂4。
然而，一般而言，医学装置1可包括多个瓶和相应数量的无菌片剂，如图2所举例说明，其中包装6包含四个瓶和四个片剂(每个在其自己的泡罩5中)。
鉴于当采集角膜时，通常存在两个要保存的角膜，医学装置1还可以有利地包括偶数个瓶，其中两个片剂一起被插入单个泡罩5中。
在2℃至10℃(优选约4℃)的温度下，本发明中描述的片剂4 可以在其泡罩5中保存至少两年，而两性霉素B脱氧胆酸盐的活性没有显著变化。反过来，含有硫酸庆大霉素和硫酸链霉素的上述保存液体3必须在2℃至10℃的温度下保存，优选在约4℃的温度下保存。同样也不言自明的是，它形成了医学装置1一部分。然而温度的瞬时变化对两种抗生素分子的活性没有显著影响，这使得它们比传统的器官培养物更容易保存和运输。
根据本发明的第三个新方面，使用医学装置1和上述片剂4；也就是说，保存采集的角膜的新方法。
应当注意，所述方法可以通过以下来实施：使用上述整个医学装置1，或仅使用根据本发明的片剂4与包含保存液体3的通用瓶2的组合，其具有与针对医学装置1所描述的以上描述的那些特征类似的特性。
实际上，所述方法首先设想，对于每个角膜，拿取含有保存液体 3的瓶2，将根据本发明制成的片剂4插入瓶2中，并将片剂4完全溶解在保存液体3中。有利的是，保存液体3和片剂4最初是无菌的，并且拿取瓶2、将片剂4插入瓶2中以及溶解片剂4的步骤在无菌下进行。优选使用可以设置有盖7的瓶2，所述盖7可以在插入片剂4 直至完全溶解之后重新关闭。无菌片剂4也优选在无菌下从泡罩5中取出。
在优选的实施方案中，将片剂4溶解在保存液体3中的步骤在不搅拌的情况下进行，优选使瓶2静止，温度在2℃至25℃。但是，优选的是，这在环境温度下进行并且持续时间小于30分钟，优选小于 20分钟。然而，一旦溶解完成，优选进行搅拌保存液体3的步骤，以使得已经加入在片剂4中预先含有的物质的保存液体3尽可能均匀。
在这一点，所述方法设想，将通过将待保存的角膜浸渍在其中已经溶解片剂(4)的保存液体3中而将所述待保存的角膜插入在瓶2 中，将瓶2关闭，最后保存瓶2，角膜在其内部，温度在2℃至10℃ (最好是4℃左右)。
迄今进行的测试表明，至少在小于或等于15天的持续时间内，可以获得角膜的最佳保存。实际上，所进行的对比试验已经显示，与使用已知的保存液体相比，既没有任何保存差异，也没有对角膜产生任何负面影响。
进行的进一步测试还表明，使用其中已经溶解片剂4的保存液体 3允许在4℃温育10天后消除105cfu/白色念珠菌(candida albicans) 组织。
因此，本发明提供了显著的优点。
最后，值得注意的是，本发明相对容易实现，并且与其实施相关的成本也不是很高。
在不脱离本发明的范围的情况下，可以对本文所设想的本发明进行许多修饰和变化。
所有细节可以由其他技术上等效的细节代替，并且可以根据要求使用各种成分的任何材料、形状和尺寸。

Claims (26)

1.片剂，所述片剂含有至少下述：两性霉素B脱氧胆酸盐、具有润滑性质的物质、具有解聚性质的物质和具有聚集性质的物质。
2.根据权利要求1的片剂，其中片剂(4)可溶于pH为7.2至7.6的液体中。
3.根据权利要求1的片剂，其中所述具有润滑性质的物质是L-亮氨酸。
4.根据权利要求1的片剂，其中所述具有解聚性质的物质是甘露醇。
5.根据权利要求1的片剂，其中具有聚集性质的物质是山梨糖醇。
6.根据权利要求1的片剂，其中具有解聚性质的物质和具有聚集性质的物质均由异麦芽酮糖醇构成。
7.根据权利要求1至6中任一项的片剂，其中：
两性霉素B脱氧胆酸盐的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为0.15％至0.5％；
具有润滑性质的物质的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为4％至7％；和
具有解聚性质的物质和具有聚集性质的物质作为整体存在，其量以重量计相对于片剂(4)的总重量为92.5％至95.5％。
8.根据权利要求7的片剂，其中两性霉素B脱氧胆酸盐的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为0.25％-0.4％。
9.根据权利要求7的片剂，其中所述具有润滑性质的物质的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为5％至6.5％。
10.根据权利要求7的片剂，其中所述具有解聚性质的物质的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为10％至12％。
11.根据权利要求7的片剂，其中所述具有聚集性质的物质的存在量以重量计相对于片剂(4)的总重量为80％至85％。
12.根据权利要求1-11中任一项的片剂在2℃至10℃的温度下保存采集的角膜的用途。
13.用于在2℃至10℃的温度下保存角膜的医学装置，包括：
包含保存液体(3)的瓶(2)，其中所述瓶(2)配备有可打开和可重新关闭的盖(7)，并且其中所述保存液体(3)是无菌的；和
含有无菌片剂(4)的泡罩(5)，其中所述片剂(4)是根据权利要求1-11中任一项的片剂，并且完全可溶于保存液体(3)中。
14.根据权利要求13所述的医学装置，其中所述片剂(4)在所述保存液体(3)中的完全溶解导致所述保存液体(3)中两性霉素B脱氧胆酸盐的浓度为1.5至25μg/ml。
15.根据权利要求14所述的医学装置，其中所述片剂(4)在所述保存液体(3)中的完全溶解导致所述保存液体(3)中两性霉素B脱氧胆酸盐的浓度为3至12μg/ml。
16.根据权利要求13所述的医学装置，其中在将所述片剂(4)溶解在所述保存液体(3)中之前，所述保存液体(3)具有7.2至7.6的pH，并且其中在将所述片剂(4)溶解于在保存液体(3)中之后，保存液体(3)的pH最大变化0.2。
17.根据权利要求13所述的医学装置，其中所述瓶(2)包含15至30ml的保存液体(3)，并且其中所述片剂(4)的重量为30至55mg。
18.根据权利要求13所述的医学装置，其中所述保存液体(3)包含浓度为200至400μg/ml的硫酸链霉素和浓度为100至200μg/ml的庆大霉素。
19.根据权利要求13所述的医学装置，其中在18℃至25℃的温度下，所述片剂(4)在不搅拌的情况下并且在小于30分钟的时间内在所述保存液体(3)中完全溶解。
20.根据权利要求13所述的医学装置，包括多个瓶和相应数量的无菌片剂。
21.保存采集的角膜的方法，包括以下操作步骤：
拿取含有保存液体(3)的瓶(2)；
将根据权利要求1至11中任一项所述的片剂(4)插入瓶(2)中；
将片剂(4)溶解在保存液体(3)中；
然后将待保存的角膜插入瓶(2)中，将所述角膜浸渍在保存液体(3)中，其中片剂(4)已溶解在所述液体中；
关闭瓶(2)；和
在2℃到10℃的温度下保存角膜在其内部的瓶(2)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述保存液体(3)和所述片剂(4)最初是无菌的，并且其中至少拿取所述瓶(2)、将所述片剂(4)插入所述瓶(2)中、和溶解片剂(4)的步骤在无菌下进行。
23.根据权利要求21所述的方法，其中将所述片剂(4)溶解在所述保存液体(3)中的步骤在不搅拌的情况下进行，并且其中，在将所述片剂(4)完全溶解在所述保存液体(3)中之后和在将角膜插入保存液体(3)的步骤之前，还有搅拌其中片剂(4)已经溶解在保存液体(3)中的步骤。
24.根据权利要求21所述的方法，其中将所述片剂(4)在2℃至25℃的温度或环境温度下溶解于所述保存液体(3)中。
25.根据权利要求21所述的方法，其中使用根据权利要求13至20中任一项所述的医学装置(1)。
26.根据权利要求21所述的方法，其中保存瓶(2)的步骤具有小于或等于15天的持续时间。
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