CN110776433A - 用于检测目标分析物的化合物、其制备方法及其检测目标分析物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于检测目标分析物的化合物、其制备方法及其在荧光探针、传感器、检测试剂盒等中的应用，所述化合物由下式I表示：
B+表示带正电荷的基团，各个R1独立地表示氢或者使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，n表示1‑4中的整数，m表示1‑100中的整数；以及X‑为抗衡阴离子。所述化合物能够准确快速地鉴定各种目标分析物。
Description
技术领域
本发明涉及功能材料领域，特别是涉及一种用于检测目标分析物的化合物、其制备方法及其检测目标分析物的应用，例如所述化合物用于制备荧光探针、生物传感器以及试剂盒；检测诸如微生物等目标分析物的应用(例如，快速检测和鉴定病原菌)以及制备荧光探针、生物传感器、试剂盒的方法
背景技术
许多微生物(如细菌或者病毒，特别是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌)、细胞、蛋白、核酸、代谢物和/或生物标记物都与人类健康和死亡密切相关，因而对这些物质，尤其是对病原菌进行检测和/或鉴定至关重要。
目前，每年的感染病例高达9亿，其中，200万儿童死于严重的病原菌感染。为了确保有效治疗，首先要对病原菌进行快速、可靠鉴定。迄今为止，用于微生物鉴定的方法包括平板培养法，镜检，以及检测微生物基因和免疫特征的技术等。然而，这些技术自身的缺点限制了它们的广泛使用。例如，平板培养法耗时长，通常需要24小时以上；镜检很难区分具有相似大小和形貌的病原菌；检测病原菌的基因和免疫学特征需要先进的技术，如聚合酶链反应(PCR)、基因芯片以及特异性免疫阵列。这些技术比较复杂并且需要昂贵的仪器。而且，经过复杂的多步处理后，不可避免地会获得假阳性结果。甚至，对于一些在医院和其他权威机构经常使用的先进鉴定方法，比如自动化生化仪器和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)，鉴定的准确率只有90-95％，而且仍然需要几个小时来获取结果。缺乏及时可靠的病原菌信息，不仅导致亚处方的使用，延误病情，而且抗生素的乱用将对病原菌产生选择性压力，进一步加剧细菌耐药性。据美国疾病控制中心(CDC)预测，至2050年，全球每年由抗生素耐药性感染引起的死亡人数将高达1000万。因此，迫切需要发展一种简单、准确的病原菌鉴定方法。这将对及时发现传染病的来源，指导抗生素使用以及减缓耐药性具有重要意义。
荧光探针由于响应速度快、灵敏度高、简单等优点成为鉴定病原菌的理想工具。一些基于荧光信号来鉴定病原菌的生化传感器已经被发展。然而，传统的荧光分子普遍存在聚集诱导荧光淬灭(ACQ)效应，这将迫使其使用非常低的工作浓度，极大限制了荧光探针对生物分析物的标记程度，从而导致检测灵敏度显著降低。此外，传统荧光分子的这种ACQ效应迫使它们以荧光“关闭”方式进行检测。不可避免地，荧光分子的发射强度经常受一些外部因素如H2O和空气等影响，进一步降低了鉴定的灵敏度和准确性。为了克服该问题，研究者们通过设计一些特定的猝灭剂来降低荧光探针的发射强度，然后利用此具有弱发射的探针体系以“点亮”的方式鉴定生物分析物。尽管采用淬灭剂的方法有效，但使传感器复杂化并且提高成本。
极大不同于传统荧光探针，聚集诱导发光(AIE)材料具有在溶解时不发光或弱发光，但在聚集时强烈发射的特点。该特点赋予AIE分子以“点亮”方式进行检测，这使它们具有对外部因素和光漂白高的抵抗能力。而且，AIE化合物探针具有荧光背景低、免洗的优点，可以极大提高检测灵敏度和准确性，能够很好满足理想荧光传感器的要求。
仍然需要改善的AIE化合物及其探针。
发明内容
本发明提供了新型的用于检测目标分析物的AIE化合物、其制备方法及其检测目标分析物的应用。该化合物能够制备各种各样的荧光探针、传感器阵列和试剂盒，以用于检测各种目标分析物，尤其是能够实现对病原菌的准确、快速、简便并且可靠的鉴定、甚至可以高效区分正常菌和耐药菌。
具体来说，本发明提供了：
一种用于检测目标分析物的化合物，其特征在于由下式I表示：
其中，
表示聚集诱导发光基团，
L表示柔性链连接基团，
B+表示带正电荷的基团，
各个R1独立地表示氢或者使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，
n表示1-3中的整数，
m表示1-100中的整数；以及
X-为抗衡阴离子。
一种制备用于检测目标分析物的化合物的方法，其特征在于还包括下列步骤：
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式III的化合物与式IV的化合物反应，从而得到式V的化合物，以及
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式V的化合物与B-(R1)n表示的化合物反应，从而得到式I的化合物；
其中C为亲核基团，可以选自-OH、-SH或-NH2、取代胺基，优选-OH，X为卤素，优选为Br，
B为能够携带正电荷的有机前体基团，优选为胺基或氨基，
n为1-3中的整数，
B+表示带正电荷的基团；
各个R1独立地表示氢或使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团以及
m表示1-100中的整数。
优选地，所述催化剂选自金属碳酸盐催化剂、金属氢氧化盐催化剂、金属醇盐催化剂或其任意组合，优选金属碳酸盐催化剂(碳酸钠、碳酸钾)，更优选K2CO3或其任意组合，
优选地，所述有机溶剂选自芳香烃类溶剂、脂肪烃溶剂、含氧杂环类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类试剂，更优选四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚。
优选地，所述化合物由下式II表示，
其中，R2、R3、R4和R5可以相同或者不同，并且独立的选自氢、羟基、取代或未取代的羟烷基、氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的不饱和烃基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基或其组合，在取代的情况下，羟烷基、烷氨基、烷基、不饱和烃基、环烃基、杂烃基、芳基和杂芳基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
L表示烷氧基链连接基团、烷基链连接基团、取代或未取代的烷氧基链连接基团、或者取代或未取代的烷基链连接基团；
各个R1相同或者不同，并且独立地为取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的成环碳原子为6-18的芳香族环烃基、或者取代或未取代的成环碳原子为6-18的环烃基，在取代的情况下，C1-C18烷基、芳香族环烃基和环烃基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
n表示3，
m为1-100中的整数，以及
X-为抗衡阴离子。
优选地，各R1相同，并且表示甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基取代的丁基、庚基、苯基或环己基。
优选地，
选自下列基团中的至少一者：
其中，聚集诱导发光基团可以是取代或者未取代的，在取代的情况下，取代基可以是一个或多个，并且选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者。
优选地，各个R1独立地表示使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在3.0-7.0的疏水基团。
优选地，所述化合物选自下列中的至少一者：
一种用于检测目标分析物的荧光探针，包含上述任意所述的化合物。
一种用于检测目标分析物的传感器，包含上述的荧光探针的阵列。
一种用于检测目标分析物的试剂盒，包含上述的传感器。
一种检测样品中的目标分析物的方法，包括下列步骤：
提供包含目标分析物的样品；以及
将所述样品加入到上述的传感器的荧光探针阵列中；以及
收集各荧光探针发出的荧光信号并且进行数据统计分析。
一种制备用于检测样品中的目标分析物的传感器的方法，包括下列步骤：以阵列的方式将上述的荧光探针布置在基板上。
优选的，所述的荧光探针，所述的传感器或者所述的试剂盒包含至少三种不同的上述任意的化合物。
优选地，所述不同选自荧光响应信号不同、正辛醇/水分配系数值不同、疏水性不同、静电性能不同、聚集状态不同、与目标分析物的相互作用不同或其任意组合。
优选地，述的荧光探针，所述的传感器或者所述的试剂盒包含：正辛醇/水分配系数值为3-5的至少一种所述化合物、正辛醇/水分配系数值为5-6的至少一种所述化合物以及正辛醇/水分配系数值为6以上的至少一种所述化合物。
优选地，目标分析物选自微生物，如细菌或者病毒，特别是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌；细胞；蛋白；核酸；代谢物；生物标记物和其任意混合物中的至少一者。
附图说明
图1示出了a)20μM TPE-ARs在DMSO中的标准化吸收光谱和200μM TPE-ARs在水含量为96％的有机溶剂/水混合体系中的标准化发射光谱，激发波长：340nm；b)和d)-i)200μMTPE-ARs在具有不同水含量的有机溶剂/水混合体系中的发射光谱，激发波长：340nm；c)TPE-ARs相对发射强度(I/I0)与水含量关系图；TPE-ARs选用的有机溶剂/水混合体系:甲醇/水混合物：TPE-AMe、TPE-APrA和TPE-ABn；乙腈/水混合物：TPE-AEt、TPE-ABu和TPE-ACH；DMSO/水混合物：TPE-AHex，其中图中vol％代表体积％。
图2示出了TPE-ARs在水含量为96％的有机溶剂/水混合体系中的粒径分布(甲醇/水混合物：TPE-AMe、TPE-APrA和TPE-ABn；乙腈/水混合物：TPE-AEt、TPE-ABu和TPE-ACH；DMSO/水混合物：TPE-AHex)；TPE-ARs浓度:200μM。
图3示出了在PBS中，TPE-ARs荧光强度随浓度变化的曲线。
图4出了a)-c)TPE-AMe,TPE-AEt和TPE-APrA在PBS中的低温扫描电镜图；d)-g)TPE-ABu,TPE-ACH,TPE-ABn和TPE-AHex在PBS中的低温透射电镜图。浓度:200μM。
图5示出了a)20μM TPE-APrA在PBS和微生物悬浮液中的荧光光谱；b)与20μM TPE-ARs孵育前后7种病原菌的Zeta电势结果；c)7种病原菌与20μM AIE分子(TPE-APrA,TPE-ACH和TPE-AHex)分别孵育15分钟后的激光共聚焦图像，激发波长：405nm，发射波长范围：430–500nm。
图6出了7种TPE-ARs加入不同病原菌后的荧光响应(CTPE-AR＝20μM)(左图)；每个值是六次独立测试的平均值，误差条表示六次测量的标准偏差；激发波长:340nm,发射波长:470nm；I0和I分别是加入病原菌前后TPE-ARs的荧光强度；7种TPE-ARs基于荧光强度变化的分组标准(右图)；定义：所画圆圈的颜色深度代表相对荧光强度，即圆圈的颜色越深，荧光强度的变化越大。
图7出了a)20μM TPE-AHex在PBS和病原菌悬浮液中的荧光光谱；b)在PBS中，TPE-ARs荧光强度随浓度变化的曲线；c)在PBS中，TPE-ABu和TPE-AHex在浓度20μM和200μM时的粒径分布；d)和e)在PBS中，20μM TPE-ABu和TPE-AHex的低温透射电镜图。
图8出了a)TPE-APrA，TPE-ACH和TPE-AHex(组合AB1C)传感器阵列对7种微生物的荧光响应图(由图7转化得到)；b)通过LDA分析图a)中荧光响应图谱得到的二维标准分数区分图(■代表每组的质心)。
图9出了由三组TPE-ARs分子构建的所有荧光传感器阵列(除TPE-APrA，TPE-ACH和TPE-AHex传感器阵列外)对7种病原菌的二维标准分数区分图(■代表每组的质心)。
图10示出了)TPE-APrA,TPE-ACH和TPE-AHex传感器阵列对7种病原菌的三维标准分数区分图(■代表每组的质心)；b)7种病原菌在三维标准分数区分图的质心坐标。
图11示出了a)TPE-APrA，TPE-ACH和TPE-AHex(组合AB1C)传感器阵列对8种微生物混合物的荧光响应图谱；每个值是六次独立测试的平均值，误差条表示六次测量的标准偏差；激发波长:340nm,发射波长:470nm；I0和I分别是加入病原菌前后TPE-ARs的荧光强度；b)借助LDA分析图a)中荧光响应图谱得到的二维标准分数区分图(■代表每组的质心)。
图12示出了TPE-AMe的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图13示出了TPE-AMe的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图14示出了TPE-AMe+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图15示出了TPE-AEt的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图16示出了TPE-AEt的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图17示出了TPE-AEt+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图18示出了TPE-APrA的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图19示出了TPE-APrA的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图20示出了TPE-APrA+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图21示出了TPE-ABu的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图22示出了TPE-ABu的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图23示出了TPE-ABu+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图24示出了TPE-ACH的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图25示出了TPE-ACH的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图26示出了TPE-ACH+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图27示出了TPE-ABn的1H NMR谱(400MHz、Methanol-d4)。
图28示出了TPE-ABn的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图29示出了TPE-ABn+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图30示出了TPE-AHex的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图31示出了TPE-AHex的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图32示出了TPE-AHex+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
图33示出了根据本发明一个实施例制备传感器阵列并且利用该传感器阵列检测目标分析物的示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施方案。下面描述的实施方案是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施方案中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-18烷基”包括甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了诸如L等连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳香族基团”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳香族基团。
本发明使用的术语“烃基”包括芳香族烃基和脂肪族烃基。脂肪族烃基包括“烷基”或“烷基基团”，烯基和炔基，它们可以是饱和或不饱和的直链或支链二价烃基基团。所述烃基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在本发明的一个实施方案中，烷基基团含有1-18个碳原子。在另一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；再一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，C1-12烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基、烯丙基等等。
术语“炔基”表示碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳香族基团”包括从芳香环中去掉两个氢原子从而与其他基团直接连接的基团。优选地，芳香族基团在成环原子中具有至少一个杂原子，例如N、O或S。
术语“芳香族环烃基”包括单环、双环和三环的芳基，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含6-18个原子组成的环。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、联苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本文所描述的取代基所取代。
在本发明中，取代基可以选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者。
芳香族环烃基和芳香族杂环基的例子包括(例如)苯基、萘基、苯基、萘基、蒽基、菲基、并四苯基、芘基、苯并[c]菲基、苯并菲基、芴基、苯并芴基、二苯并芴基、联苯基、三联苯基、四联苯基、荧蒽基、吡咯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻吩基、苯并噻吩基、二氢吖啶基、氮杂咔唑基、喹唑啉基等。
取代基的例子包括：
近年来，已有报道利用AIE分子构建荧光传感器阵列，然后借助数学统计方法来鉴定病原菌，但其准确率和简单性仍无法满足要求，对未知样本的鉴定准确率只有91.7–93.75％。为了提高鉴定准确率，策略上，应该优化AIE分子设计来扩大病原菌荧光响应信号之间的差异；另外，在提高准确性的同时应保持传感器阵列的简单性。
在本发明中，考虑到病原菌表面除了带负电基团还存在疏水残基，因而基于多价相互作用来放大病原菌特征荧光响应的差异。由此，本发明设计并且合成了一系列的AIE分子，特别是一系列四苯乙烯(TPE)基AIE分子(TPE-ARs)。这些AIE分子具有一个正电荷和不同的疏水基团，具有精确调节的亲疏水性，其正辛醇/水分配系数(logP)为2以上，优选3-7，更优选3.426至6.071，以此来调控AIE分子与病原菌间的静电和疏水作用。此外，可以引入柔性连接链(优选烷氧基链)来提高TPE-ARs的水溶性及与病原菌作用时的柔韧性。基于这些AIE分子,本发明成功构建了多个荧光传感器阵列，借助线性判别分析(LDA)，实现对多种病原菌的快速准确鉴定，甚至可以高效区分正常菌和耐药菌。。
例如，本发明设计的一系列由AIE分子TPE-ARs构建的传感器阵列可以用于病原菌的快速可靠检测和区分。在平衡荧光响应多样性和荧光传感器简单性的前提下，每个传感器阵列可以由具有明显荧光响应差异的三个TPE-ARs组成。每个TPE-AR带有明显疏水性差异的季铵盐，以此来调控AIE分子与病原菌间的静电和疏水作用。同时，TPE-ARs也呈现出多样的聚集行为，进一步丰富了与不同病原菌间的多价相互作用。由于TPE-ARs与病原菌间不同的多价相互作用，每个传感器阵列都可以为不同的病原菌提供特征的荧光响应图谱。通过数学统计方法LDA识别得到的荧光图谱，实现对多种病原菌的有效鉴定，甚至可以区分正常菌和耐药菌，准确率接近100％。另外，该传感器阵列也同样适用于鉴定包含两种及以上病原菌混合物。而且，这些传感器阵列具有快速、高通量、免洗等优点，具有为临床提供及时可靠病原菌信息的巨大潜力。
在实施例中，本发明还提供了一种构建荧光传感器阵列用于病原菌快速准确检测和区分的方法，其传感器阵列包含正辛醇/水分配系数(logP)值在3.0～6.0的荧光探针。
在一个方面中，本发明提供了一种用于检测目标分析物的化合物，由下式I表示：
其中，
表示聚集诱导发光基团，
L表示柔性链连接基团，
B+表示带正电荷的基团，
各个R1独立地表示氢或者使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，
n表示1-3中的整数，
m表示1-100中的整数；以及
X-为抗衡阴离子，例如Br-。
在另一个方面中，本发明还一种制备用于检测目标分析物的化合物的方法，包括下列步骤：
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式III的化合物与式IV的化合物反应，从而得到式V的化合物，以及
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式V的化合物与B-(R1)n表示的化合物反应，从而得到式I的化合物；
其中C为亲核基团，可以选自-OH、-SH、-NH2、取代胺基，优选-OH，X为卤素，优选为Br，
B为能够携带正电荷的有机前体基团，优选为胺基或氨基，
n为1-3中的整数，
B+表示带正电荷的基团；
各个R1独立地表示氢或使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团以及
m表示1-100中的整数。
优选地，催化剂选自金属碳酸盐催化剂、金属氢氧化盐催化剂、金属醇盐催化剂或其任意组合，优选金属碳酸盐催化剂(碳酸钠、碳酸钾)，更优选K2CO3，
优选地，所述有机溶剂选自芳香烃类溶剂、脂肪烃溶剂、含氧杂环类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类试剂，更优选四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙醚。
优选地，化合物由下式II表示，
其中，R2、R3、R4和R5可以相同或者不同，并且独立的选自氢、羟基、取代或未取代的羟烷基、氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的不饱和烃基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基或其组合，在取代的情况下，羟烷基、烷氨基、烷基、不饱和烃基、环烃基、杂烃基、芳基和杂芳基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
L表示烷氧基链连接基团、烷基链连接基团、取代或未取代的烷氧基链连接基团、取代或未取代的烷基链连接基团；
各个R1相同或者不同，并且独立地为取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的成环碳原子为6-18的芳香族环烃基、或者取代或未取代的成环碳原子为6-18的环烃基，在取代的情况下，C1-C18烷基、芳香族环烃基和环烃基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
n表示3，
m为1-100中的整数，以及
X-为抗衡阴离子。
优选地，各R1相同，并且表示甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基取代的丁基、庚基、苯基或环己基。
优选地，选自下列基团中的至少一者：
上述的聚集诱导发光基团可以被一个或多个本文所述的取代基取代。
优选地，各个R1独立地表示使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在3.0-7.0的疏水基团。
优选地，所述化合物选自下列中的至少一者：
在另一个发面中，本发明提供一种用于检测目标分析物的荧光探针，包含上述任意所述的化合物。
在另一个发面中，本发明提供一种用于检测目标分析物的传感器，包含上述的荧光探针的阵列。
在另一个发面中，本发明提供一种用于检测目标分析物的试剂盒，包含上述的传感器。试剂盒还可以包含样品管和处理液，如磷酸缓冲液。
在另一个发面中，本发明提供一种检测样品中的目标分析物的方法，包括下列步骤：
提供包含目标分析物的样品；以及
将所述样品加入到上述的传感器的荧光探针阵列中；以及
收集各荧光探针发出的荧光信号并且进行数据统计分析。
样品可以是含有病原菌的血浆样本、尿液样本、土壤样本、水样、食品或饮品。
图33示出了利用AIE分子制备传感器并且利用传感器阵列检测目标分析物的方法的示意图。如该图所示，可以将多种(3种以上)不同的AIE分子作为荧光探针，然后以阵列的方式施加在基板上，从而形成传感器阵列。然后将目标分析物(如病原体)施加到传感器阵列上。利用荧光装置(荧光光谱仪或酶标仪)检测传感器阵列发出的荧光相应信号，并且对信号进行数据分析。将数据分析结果以二维标准分数区分图的方式示出。
例如，数据分析可以包括线性判别分析(LDA)，这是一种广泛用于图谱识别的数学统计方法，可以用来分析传感器阵列产生的病原菌荧光响应图谱。通过LDA分析，可以将病原菌荧光响应图谱转换成二维标准分数区分图。如果目标分析物的检测分数能够很好地形成独立地群组并且彼此完全分离，则可以鉴定不同的目标分析物的性质，甚至可以对其进行归属、分类、定性，甚至定量。特别是，本发明的探针可以对病原菌能够实现高效的鉴定，更加重要的是，可以区分正常菌和耐药菌，如正常大肠杆菌(E.coli)与耐氨苄青霉素菌种(E.coliR)的区分，正常金黄色葡萄球菌(S.aureus)与耐盘尼西林菌种(S.aureusR)的区分，这将对有效治疗至关重要。
然后，还可以通过LDA的交叉验证传感器阵列的鉴定能力，以确定区分准确率和鉴定准确率。
在又一个发面中，本发明一种制备用于检测样品中的目标分析物的传感器的方法，包括下列步骤：以阵列的方式将上述的荧光探针布置在基板上。阵列可以为3×1阵列、3×2阵列、3×3阵列、3×4阵列等等
优选的，所述的荧光探针，所述的传感器或者所述的试剂盒包含至少三种不同的上述任意的化合物。
优选地，可以根据荧光响应信号不同、正辛醇/水分配系数值不同、疏水性不同、静电性能不同、聚集状态不同、与目标分析物的相互作用不同或其任意组合来选择合适的化合物来制备上述荧光探针或者传感器阵列。
例如，荧光探针，传感器或者试剂盒包含：正辛醇/水分配系数值为3-5的至少一种所述化合物、正辛醇/水分配系数值为5-6的至少一种所述化合物以及正辛醇/水分配系数值为6以上的至少一种所述化合物。
优选地，目标分析物选自微生物，如细菌或者病毒，特别是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌；细胞；蛋白；核酸；代谢物；生物标记物和其任意混合物中的至少一者。
例子
提供下述的例子来示意性描述以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，本发明的以下例子不应被构建为不适当地限制本发明。在不脱离本发明发现的范围的情况下，本领域普通技术人员可以对所讨论的例子进行变化和修改。
化合物合成
在例子中，典型的化合物合成路线如下所示：
合成TPE-AMe
合成了N，N，N-三甲基-2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙-1-溴化铵(TPE-AMe)。首先合成4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚：将二苯甲酮(1.82g，10mmol)、4-氢二苯甲酮(1.98g，10mol)和锌粉(2.60g，40mmol)置于双颈圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气换气三次。在氮气氛围下，加入70mL干燥的四氢呋喃，然后在搅拌下在干冰丙酮浴中缓慢加入2.2mL四氯化钛(20mmol)。在氮气保护下将反应混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，向混合物中加入50mL稀盐酸(1M)，然后用二氯甲烷萃取混合物。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用正己烷/乙酸乙酯(40：1)作为洗脱剂。获得白色粉末，产率为52％。然后合成(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯：在双颈圆底烧瓶中加入4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚(1.74g，5mmol)、二溴乙醚(1.39g，6mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)。在氮气保护下加入30mL丙酮。将反应混合物加热至回流过夜。蒸发溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/二氯甲烷(20：1)作为洗脱剂，得到无色油状物，产率65％。最后合成TPE-AMe：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和三甲胺(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-AMe，产率82％。
图12示出了TPE-AMe的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图13示出了TPE-AMe的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图14示出了TPE-AMe+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-AEt
合成了N-乙基-N，N-二甲基-2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙-1-溴化铵(TPE-AEt)。前两步中间产物4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚和(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯的合成步骤同TPE-AMe。合成TPE-AEt：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和N,N-二甲基乙胺(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-AEt，产率84％。
图15示出了TPE-AEt的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图16示出了TPE-AEt的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图17示出了TPE-AEt+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-APrA
合成了3-羟基-N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙基)丙-1-溴化铵(TPE-APrA)。前两步中间产物同TPE-AMe。合成TPE-APrA：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-APrA，产率86％。
图18示出了TPE-APrA的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图19示出了TPE-APrA的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图20示出了TPE-APrA+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-ABu
合成了N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙基)丁-1-溴化铵(TPE-ABu)。前两步中间产物同TPE-AMe。合成TPE-ABu：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和N，N-二甲基丁-1-胺(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-ABu，产率89％。
图21示出了TPE-ABu的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图22示出了TPE-ABu的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图23示出了TPE-ABu+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-ACH
合成了N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙基)环己烷溴化铵(TPE-ACH)。前两步中间产物同TPE-AMe。合成TPE-ACH：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和N，N-二甲基环己烷(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-ACH，产率84％。
图24示出了TPE-ACH的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图25示出了TPE-ACH的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图26示出了TPE-ACH+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-ABn
合成了N-苄基-N，N-二甲基-2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙-1-溴化铵(TPE-ABn)。前两步中间产物同TPE-AMe。合成TPE-ABn：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和N，N-二甲基-1-苯基(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-ABn，产率65％。
图27示出了TPE-ABn的1H NMR谱(400MHz、Methanol-d4)。
图28示出了TPE-ABn的13C NMR谱(100MHz、DMSO-d6)。
图29示出了TPE-ABn+的MALDI-TOF高分辨质谱图。
合成TPE-AHex
合成了N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-溴化铵(TPE-AHex)。前两步中间产物同TPE-AMe。合成TPE-ABn：在圆底烧瓶中加入(2-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苯基)乙烯-1,1,2-三基)三苯(2mmol)和N，N-二甲基己-1-胺(10mmol)，在乙醇(20mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，用少量甲醇反复溶解粗产物，然后加入过量的四氢呋喃沉淀出白色粉末，将其干燥，得到TPE-AHex，产率89％。
图30示出了TPE-AHex的1H NMR谱(400MHz、DMSO-d6)。
图31示出了TPE-AHex的13C NMR谱(100MH、DMSO-d6)。
图32示出了TPE-AHex+的MALDI-TOF高分辨质谱图。。
化合物的物理性质表征
如上所述，7种TPE-ARs(TPE-AMe,TPE-AEt,TPE-APrA,TPE-ABu,TPE-ACH,TPE-ABn和TPE-AHex)通过简便的合成路线被制备，产率可观。它们的光物理性质被研究并总结于表1中。如图1a所示,这些AIE分子在DMSO中的主要吸收峰在313或314nm处。然后通过改变有机溶剂/水混合体系中水的含量来研究它们的AIE性质。以TPE-AHex为例(图1b)，在水含量为0-90体积％的DMSO/水混合体系中，TPE-AHex发射弱的荧光。进一步增加水含量至96％，可以在465nm处观察到一个强的发射峰，这种差别通过肉眼可以很明显的观察到(如图1b的内插图所示)。相似地，在比较高的水含量时，其余6种TPE-ARs也展现明显增强的荧光发射(图1c-1i)，具有典型的AIE性质。动态光散射结果证实这一现象主要归功于聚集体的形成(图2)。这些TPE-ARs聚集体的最大发射波长大约在470nm(图1a)。因此，在本发明中，功能化修饰TPE对其最大吸收和发射波长无明显影响,这将便利基于荧光强度定量分析的病原菌检测。为了优化TPE-ARs的工作浓度,通过测定随浓度变化，这些AIE分子荧光强度的变化来确定其在PBS中的临界聚集浓度(CAC)。如图3所示的转折点，可以确定TPE-AMe、TPE-AEt、TPE-APrA、TPE-Abu、TPE-ACH、TPE-ABn及TPE-AHex在PBS中的CAC分别为42.5、79.2、47.4、44.4、80.2、76.5和65.3μM。在CAC以上,这些AIE分子形成多样的聚集体形貌(图4)。为实现高的检测灵敏度，具有弱背景荧光浓度为20μM的AIE分子PBS溶液用于后续的病原菌鉴定试验。
表1.TPE-ARs的光物理、亲疏水性及聚集性质。
a)在DMSO中最大吸收波长；b)在聚集态下的最大发射波长；c)αAIE＝I聚集态/I溶液.；d)TPE-ARs在固态的量子产率(积分球方法测定)；e)ClogP定义为计算的logP(正辛醇/水分配系数)，ClogP值通过软件ChemBioDraw 14.0估算。
传感器阵列制备以及微生物检测
7种微生物被选作研究模型。其中，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耐盘尼西林金黄色葡萄球菌(penicillin-resistant S.Aureus，缩写为S.aureusR)和粪肠球菌(E.faecalis)为革兰氏阳性菌；大肠杆菌(E.coli)，耐氨苄青霉素大肠杆菌(ampicillin-resistant E.coli，缩写为E.coliR)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是革兰氏阴性菌；白色念珠菌(C.albicans)为真菌。这些病原菌加入到7种TPE-ARs溶液中给出明显不同的荧光强度但并未对其最大发射波长产生明显影响，这将极大便利病原菌的鉴定。以TPE-APrA为例(图5a)，与革兰氏阳性菌S.aureusR、革兰氏阴性菌E.coli和真菌C.albicans分别孵育后，TPE-APrA呈现不同的荧光强度，遵循规律C.albicans>S.aureusR>E.Coli。这意味着TPE-APrA与三种病原菌具有不同的结合强度。同时，加入TPE-ARs后，病原菌的zeta电势并没有发生明显变化(图/5b)，暗示这些AIE分子插入病原菌的膜中或进入细胞质。这一结果通过激光共聚焦(CLSM)成像得到进一步证实(图5c)。从TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex与7种病原菌的成像结果可以得出这些AIE分子不但可以有效地对病原菌进行染色而且呈现多样的荧光响应。同种病原菌与不同AIE分子作用及不同病原菌与相同AIE分子作用都可以给出不同的荧光信号，这为成功构建荧光传感器阵列用于病原菌鉴定提供了前提。
为了验证7种TPE-ARs鉴定病原菌的能力，使用酶标仪这种简便高通量技术来记录加入病原菌后TPE-ARs在470nm处的荧光强度，激发波长为340nm。TPE-ARs在PBS中的荧光强度作为对照。加入病原菌前后TPE-ARs的相对荧光强度(I-I0)/I0被用于表征每种AIE分子对选用的7种病原菌的荧光响应。如图7所示，7种具有精细调节亲疏水性，其ClogP值在3.426至6.071范围内的TPE-ARs对选用的7种病原菌呈现出多样的荧光响应信号，这应该归功于TPE-ARs与病原菌间不同的多价相互作用。有力证实了这些AIE分子鉴定病原菌的能力。
基于荧光响应图谱，随着ClogP值的增加，7种TPE-ARs可以分为A、B、C三组(图6)。所画圆圈颜色深度表示相对荧光强度大小。圆圈颜色越深，相对荧光强度越大。对于A组，其包含TPE-AMe、TPE-AEt和TPE-APrA(3<ClogP<5)，TPE-ARs对革兰氏阳性菌和真菌荧光响应强，而对革兰氏阴性菌相对较弱；这一结果与CLSM成像得到结果完全一致(图5c)。对于B组，其ClogP值在5～6,包含TPE-Abu、TPE-ACH和TPE-ABn，该组AIE分子对三类菌呈现相似的荧光响应，且根据荧光响应强度又可以进一步分为B1(TPE-ACH有较大的荧光强度变化)和B2(TPE-ABu和TPE-ABn有较小的荧光强度变化)。C组包含ClogP>6的TPE-AHex，其与A组刚好相反，对革兰氏阴性菌荧光响应强，而对革兰氏阳性菌和真菌相对较弱。基于这些荧光信号响应，可以推断随着TPE-ARs的ClogP值增加，TPE-ARs对革兰氏阳性菌和真菌的亲和力逐渐减弱而对革兰氏阴性菌的亲和力逐渐增加，暗示相比于革兰氏阳性菌和真菌，疏水作用对革兰氏阴性菌发挥更重要作用。同时，值得注意的是，尽管在同一组中TPE-ARs对同一菌类病原菌呈现相似的荧光信号，但其程度仍然不同，说明TPE-ARs与病原菌间的弱相互作用存在微妙差异。
有趣的是，TPE-ABu和TPE-AHex与革兰氏阳性菌和真菌孵育后荧光减弱，而与革兰氏阴性菌作用后荧光保持不变或增强(图6和图7a)。这一现象明显不同于其他TPE-ARs对病原菌的荧光“点亮”行为。为了理解这一特殊现象，仔细研究了7种TPE-ARs在低于其CAC时的荧光强度。可以发现，相比于其他5个AIE分子，TPE-ABu和TPE-AHex呈现适中的荧光强度(图7b)。这意味着在低于CAC时，TPE-ABu和TPE-AHex已形成了大而疏松的预胶束，正如动态光散射(DLS)和低温透射电镜(cryo-TEM)结果所证实(图7c-7e)。这一现象与寡聚表面活性剂的聚集行为非常相似。TEM图展示，在CAC以下，TPE-ABu和TPE-AHex分别组装形成带状和片状聚集体(图7d和7e)。这些预胶束的形成可能归功于TPE-ABu和TPE-AHex含有比较长的疏水链，从而能提供比较强的疏水相互作用。基于AIE分子的限制分子内运动(RIM)机理，假定TPE-ARs与病原菌间的相互作用弱于在预胶束聚集体中TPE-ARs自身的相互作用，在与病原菌孵育后，TPE-ARs的荧光强度就可能会降低。一般来说，革兰氏阳性菌和真菌有相对比较疏松和多孔的细胞壁，因而这类病原菌与TPE-AR间弱的相互作用不能有效限制TPE-AR的分子内运动，从而导致TPE-AR具有比自身预聚集体更低的荧光强度。相比之下，对于革兰氏阴性菌，其细胞壁由磷脂外膜和薄的交错相连的肽聚糖层组成,TPE-ARs与该类菌磷脂膜间强的疏水作用有效限制了TPE基团的分子内运动，从而导致荧光的增加。TPE-ARs多样的聚集行为进一步丰富了TPE-ARs与病原菌间的多价相互作用。
在兼顾荧光响应多样性和荧光传感器简单性的前提下，将具有不同荧光响应的三组TPE-ARs进行数学优化组合(AB1C,AB2C,AB1B2，B1B2C)，基于这些AIE分子可以构建17个荧光传感器阵列，每个由3个TPE-AR组成(表2)。
表2.构建的荧光传感器阵列的分类准确性及交叉验证准确性
经证实进一步减少AIE分子数目将降低鉴定的准确性。为了验证构建的传感器阵列的鉴定能力，线性判别分析(LDA)被选来分析传感器阵列产生的病原菌荧光响应图谱。以TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex构建的传感器阵列(组合AB1C)为例，通过LDA分析，可以将病原菌荧光响应图谱(图8a)转换成二维标准分数区分图(图8b)。7种病原菌能够很好地形成7个群组并且彼此完全分离。有趣的是，这些病原菌在标准区分图中的位置明显依赖病原菌的类型，革兰氏阴性菌坐落于左边，而革兰氏阳性菌和真菌坐落于右边。通过LDA的交叉验证，其区分准确性达100％，证实构建的传感器阵列对病原菌能够实现高效的鉴定，更加重要的是，该传感器阵列可以区分正常菌和耐药菌，如正常大肠杆菌(E.coli)与耐氨苄青霉素菌种(E.coliR)的区分，正常金黄色葡萄球菌(S.aureus)与耐盘尼西林菌种(S.aureusR)的区分，这将对有效治疗至关重要。
通过LDA的交叉验证17个荧光传感器阵列的鉴定能力(图9和表2)，其中14个传感器阵列对7种病原菌的区分准确率为100％，而且鉴定准确率也接近100％。
基于以上结果，可以发现具有比较短疏水链或比较弱疏水性的TPE-ARs，即3<ClogP<5，会更多地选择性与革兰氏阳性菌和真菌结合；而具有长疏水链或强疏水性的TPE-ARs(ClogP>6)，对革兰氏阴性菌具有更强的亲和力。具有适中疏水性的TPE-ARs(5<ClogP<6),对三类菌具有相似的亲和力。具有不同亲疏水性的三组AIE分子进行优化组合即可成功构建高效的荧光传感器阵列。相比之下，苯环的引入会减弱病原菌的荧光信号响应，从而降低鉴定的灵敏度和准确性，正如包含AIE分子TPE-ABn的3个传感器阵列(TPE-AMe、TPE-ABn和TPE-AHex；TPE-AEt,TPE-ACH和TPE-ABn；及TPE-ACH,TPE-ABn和TPE-AHex)具有比较低的区分准确性和鉴定准确性(表2)。这可能是由于苯环具有比较大的位阻，将阻碍TPE基团与病原菌的相互作用。总而言之，TPE-ARs的正电荷、疏水取代基以及其聚集行为促进了与病原菌间的多价相互作用，从而扩大了病原菌荧光响应信号之间的差异。
进一步地为了验证这些传感器阵列对未知样本的鉴定能力，我们从7种病原菌模型中随机选择了14个样本。TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex(组合AB1C)构建的传感器阵列作为验证代表。利用图9所示的训练样本建立的判别函数，将传感器阵列产生的14个样本的荧光响应图谱转换为标准分数。如图10所示，在三维标准分数区分图中计算待测样本到七组训练样本质心的马氏距离。最小的马氏距离决定了样本的归属。通过这种方式，14个随机选择的样本完全被鉴定，准确率为100％，证实了构建的荧光传感器阵列的高可靠性(表3)。
表3. TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex传感器阵列对14种随机选择的微生物样本的鉴定结果。
在实际中，临床诊断经常会遇到复杂的混合样本。因此，TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex(组合AB1C)构建的传感器阵列也被作为代表来区分和鉴定混合病原菌。相似地，借助线性判别分析(LDA)将传感器阵列产生的混合菌的荧光响应图谱转换成二维标准分数区分图，8种混合菌能够很好地形成8个群组并且彼此完全分离，区分准确率达到100％(图11)。基于建立的判别函数，8种随机选择的混合样本也可以完全被鉴定(准确率为100％)(表4)。
表4. TPE-APrA、TPE-ACH和TPE-AHex传感器阵列对8种随机选择的微生物混合物的鉴定结果。
可以理解的是，以上实施方案仅仅是为了说明本公开的原理而采用的示例性实施方案，然而本公开并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本公开的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本公开的保护范围。
Claims (17)
1.一种用于检测目标分析物的化合物，其特征在于由下式I表示：
其中，
表示聚集诱导发光基团，
L表示柔性链连接基团，
B+表示带正电荷的基团，
各个R1独立地表示氢或者使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，
n表示1-4中的整数，
m表示1-100中的整数；以及
X-为抗衡阴离子。
2.一种制备用于检测目标分析物的化合物的方法，其特征在于还包括下列步骤：
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式III的化合物与式IV的化合物反应，从而得到式V的化合物，以及
在催化剂以及有机溶剂的存在下，将式V的化合物与B-(R1)n表示的化合物反应，从而得到式I的化合物；
其中C为亲核基团，X为卤素，优选为Br，
B为能够携带正电荷的有机前体基团，优选为胺基或氨基，
n为1-3中的整数，
B+表示带正电荷的基团；
各个R1独立地表示氢或使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团，条件是至少一个R1是使所述化合物的正辛醇/水分配系数值在2.0以上的疏水基团以及
m表示1-100中的整数。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于
C可以选自-OH、-SH、NH2或取代胺基，优选-OH，
任选地，所述催化剂选自金属碳酸盐催化剂、金属氢氧化盐催化剂、金属醇盐催化剂或其任意组合，优选金属碳酸盐催化剂(如碳酸钠、碳酸钾)，更优选K2CO3，
优选地，所述有机溶剂选自芳香烃类溶剂、脂肪烃溶剂、含氧杂环类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类试剂及其混合物中的任意一者，更优选四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚及其混合物中的任意一者。
4.根据权利要求1所述的化合物或者权利要求2-3中任意一项所述的方法，其特征在于所述化合物由下式II表示，
其中，R2、R3、R4和R5可以相同或者不同，并且独立的选自氢、羟基、取代或未取代的羟烷基、氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的不饱和烃基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基或其组合，在取代的情况下，羟烷基、烷氨基、烷基、不饱和烃基、环烃基、杂烃基、芳基和杂芳基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
L表示取代或未取代的烷氧基连接基团或取代或未取代的烷基链连接基团；
各个R1相同或者不同，并且独立地为取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的成环碳原子为6-18的芳香族环烃基、或者取代或未取代的成环碳原子为6-18的环烃基，在取代的情况下，C1-C18烷基、芳香族环烃基和环烃基的至少一个氢被选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者取代；
n表示3，
m为1-100中的整数，以及
X-为抗衡阴离子。
5.根据权利要求1和4中任意一项所述的化合物或者权利要求2-4中任意一项所述的方法，其特征在于各R1相同，并且表示甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基取代的丁基、庚基、苯基、苯烷基、环己基或烷基取代的环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物或者权利要求2-3中任意一项所述的方法，其特征在于
选自下列基团中的至少一者：
其中，所述聚集诱导发光基团可以是取代或者未取代的，在取代的情况下，取代基可以是一个或多个，并且选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18烯基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的C2-C18炔基、任选地被一个或多个C6-C18芳香族环烃基或成环碳原子5-18的芳香族杂环基取代的的C1-C18烷基、成环碳原子6-18的芳香族环烃基、成环碳原子5-18的芳香族杂环基、巯基、氰基和硝基中的至少一者。
7.根据权利要求1和3-6中任意一项所述的化合物或者根据权利要求2-6中任意一项所述的方法，其特征在于各个R1独立地表示使得所述化合物的正辛醇/水分配系数值在3.0-7.0的疏水基团。
8.根据权利要求1和3-7中任意一项所述的化合物或者根据权利要求2-7中任意一项所述的方法，其特征在于所述化合物选自下列中的至少一者：
9.一种用于检测目标分析物的荧光探针，其特征在于包含权利要求1和4-8中任意一项所述的化合物。
10.一种用于检测目标分析物的传感器，其特征在于包含权利要求9所述的荧光探针的阵列。
11.一种用于检测目标分析物的试剂盒，其特征在于包含权利要求10所述的传感器。
12.一种检测样品中的目标分析物的方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)提供包含目标分析物的样品；以及
(2)将所述样品加入到权利要求10所述的传感器的荧光探针阵列中；以及
(3)收集各荧光探针发出的荧光信号并且进行数据统计分析。
13.一种制备用于检测样品中的目标分析物的传感器的方法，其特征在于包括下列步骤：以阵列的方式将权利要求9所述的荧光探针布置在基板上。
14.根据权利要求9所述的荧光探针，根据权利要求10所述的传感器或者根据权利要求11所述的试剂盒，其特征在于包含至少三种不同的权利要求1所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的荧光探针，根据权利要求14所述的传感器或者根据权利要求14所述的试剂盒，其特征在于所述不同选自荧光响应信号不同、正辛醇/水分配系数值不同、疏水性不同、静电性能不同、聚集状态不同、与目标分析物的相互作用不同或其任意组合。
16.根据权利要求9所述的荧光探针，根据权利要求10所述的传感器或者根据权利要求11所述的试剂盒，其特征在于包含：正辛醇/水分配系数值为3-5的至少一种所述化合物、正辛醇/水分配系数值为5-6的至少一种所述化合物以及正辛醇/水分配系数值为6以上的至少一种所述化合物。
17.根据权利要求1和3-8中任意一项所述的化合物、根据权利要求2-8中任意一项所述的方法、根据权利要求9所述的荧光探针，根据权利要求10所述的传感器、根据权利要求11所述的试剂盒、或根据权利要求12或13的方法，其特征在于所述目标分析物选自微生物，如细菌或者病毒，特别是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌；细胞；蛋白；核酸；代谢物；生物标记物和其任意混合物中的至少一者。
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