CN110755626B - 一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体及其制备 - Google Patents

一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体及其制备，属于纳米药物载体技术领域。本发明以二价及三价金属盐溶液为原料，油酸作为相调节剂，制备带有羧酸修饰的近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)；然后将金属盐与有机配体溶于有机溶剂中，再加入到PLNPs的分散液中，水热反应完全，即得PLNPs@MOFs核壳材料，将PLNPs@MOFs放入马弗炉中煅烧，选择不同的煅烧温度和时间，得到比表面积可控、孔径可调的可发近红外余辉光的介孔碳纳米笼材料，且对疏水性药物具有较好的亲和力。本发明所得具有余辉信号示踪的纳米药物载体，实现免原位激发近红外光余辉成像实时示踪药物载体的体内循环路线，以及药物的储存缓释，具有非常好的应用前景。

Description

一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体及其制备
技术领域
本发明涉及一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体及其制备,属于纳米药物载体技术领域。
背景技术
纳米药物载体可以克服传统药物分子制剂所带来的药物代谢动力学的限制，延长药物分子在体内循环的半衰期，并能减少药物直接接触器官或细胞造成潜在的副作用，从而增加药物疗效和安全性。介孔材料由于具有大的比表面积、大的孔体积和大而规则的孔径等特性，成为药物输送领域较有前景的材料。目前，研究最多的纳米药物载体是介孔硅材料，介孔硅材料具有生物相容性和亲水性，但对疏水性药物的亲和力较差。然而，大约40％的抗癌药物是疏水性的，因此，研究具有不同药物亲和力性质的纳米载体具有重要意义。介孔碳纳米笼材料由于具有常规的几何结构、可调的孔径和可控的尺寸，广泛应用于催化、吸附分离、能量储存等领域。目前合成介孔碳纳米材料常用的方法有：模板法、乳液聚合法、自组装法、共沉淀法、水热碳化法。这些方法各有优缺点，寻找具有高分散度、均一尺寸和形貌、孔径可调且具有疏水性的介孔碳纳米材料仍然具有挑战。
此外，为了实现体内实时监测，从而制定个性化的治疗方案，达到更好的疗效和产生更低的副作用，越来越多的研究集中探索高效的药物载体的实质方向。长余辉纳米材料是一种可以储存不同激发光(X-射线、太阳光、紫外及可见光、红光LED灯等)的能量，然后在激发光撤去后仍能缓慢释放余辉的材料。利用长余辉材料的余辉性质可以在生物成像时免原位激发，从而得到无组织自发荧光背景的图像，大大提高成像信噪比。因此，如何在不影响其载体性能作用的情况下，将其与纳米药物载体结合用于示踪药物载体的循环路线是迫切需要解决的问题。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明利用近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)与金属-有机骨架(MOFs)材料的结合，制得具有核壳结构的PLNPs@MOFs纳米材料，并以此核壳结构作为前驱体，通过高温煅烧法生成具有近红外长余辉特性的介孔碳纳米笼材料，且通过改变壳层MOFs的种类、煅烧温度和煅烧时间，得到不同比表面积和孔径分布的介孔碳材料。该材料具有较好的近红外余辉光性质、可控的比表面积、可调的孔径分布、以及对疏水性药物较好的亲和力，是一种新型的可免原位激发利用近红外余辉光成像示踪的纳米药物载体。本发明以MOFs材料作为前驱体通过煅烧方式得到介孔碳纳米材料可以同时具有高分散度、均一尺寸和形貌、孔径可调以及疏水性等特性，并且以MOFs作为前驱体合成介孔碳材料并用作纳米药物载体。
本发明的技术方案：
本发明的第一个目的是提供一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，所述方法的包括如下步骤：
(1)近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)的制备：在介质中加入脂肪酸、二价锌盐溶液、三价镓盐溶液、四价锗离子溶液和三价金属盐溶液，混匀，水热反应后即得表面修饰脂肪酸的PLNPs；所述二价锌离子、三价镓离子、四价锗离子和三价金属离子的摩尔比为1：(1-3)：(0-0.5)：(0.001-0.005)；
(2)制备表面修饰羧基的PLNPs：将步骤(1)所得的表面修饰脂肪酸的PLNPs和羧基配体试剂分散在溶剂中，混匀，然后加入碱试剂，沉淀纳米粒子、除去上清液，即得表面修饰羧酸的PLNPs；
(3)将金属盐、有机配体、表面修饰羧酸的PLNPs溶于有机溶剂中，混匀后，在90-140℃反应完全，固液分离、取沉淀，煅烧后即得纳米药物载体；其中，金属盐为四氯化锆、氯化铝或氯氧化锆；有机配体为对苯二甲酸、2-氨基对苯二甲酸、四(4-羧基苯基卟啉)、苯甲酸中的一种或多种；有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶液。
在本发明的一种实施方式中，所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸中任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述三价金属选自铬、镨、铕中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的介质是由水、乙醇、氢氧化钠和油酸混合均匀得到澄清透明的混合液。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的水热反应是在160-220℃下反应5-30h。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中PLNPs相对溶剂的添加量为(30-50)mg/(8-18)mL。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中羧酸配体试剂相对溶剂的添加量为(40-80)mg/(8-18)mL。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中PLNPs与羧酸配体试剂的质量比为(3-5)：(4-8)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中，所述羧酸配体试剂为含羟基的羧基化合物。包括3，4-二羟基苯基丙酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中金属盐与有机配体的摩尔比为(1-2)：(1-20)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中表面修饰羧酸配体的PLNPs与金属盐的质量比为(10-50)：(7-42)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中的有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的用量体积比为(5-10)：(2-5)。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中煅烧的温度为500-600℃。煅烧的时间为1-3小时。
在本发明的一种实施方式中，所述方法具备包括如下步骤：
1)近红外发光长余辉纳米粒子的制备：
将氢氧化钠、水、乙醇和油酸混合均匀得到澄清透明的混合液，硝酸锌水溶液、硝酸镓水溶液、用浓氨水缓慢滴加溶解的氧化锗氨水溶液、硝酸铬溶液或硝酸铬加另外一种三价金属硝酸盐溶液，加入到上述混合液中，室温下搅拌1-3h，转移到烘箱，160-220℃反应5-30小时，冷却至室温后，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，环己烷洗涤三次，得到产物在室温下真空干燥即为带有油酸配体的近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)；
2)PLNPs的表面配体交换：
取30-50mg上述PLNPs分散到2-6mL四氢呋喃溶液中，与6-12mL包含40-80mg带有羧酸配体试剂的四氢呋喃溶液混合均匀，50℃水浴中搅拌反应3小时，加入200微升氢氧化钠(0.2mol/L)溶液沉淀纳米粒子，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，加入N,N-二甲基甲酰胺超声分散得到表面为羧酸配体的PLNPs溶液；
3)PLNPs@MOFs核壳结构材料的制备：
将金属盐、有机配体溶于有机溶剂中，加入到上述带有羧酸配体的PLNPs溶液中，混合均匀后，100℃油浴中搅拌反应5h，冷却到室温后，离心得到沉淀，用N,N-二甲基甲酰胺清洗一次后，乙醇清洗三次，得到固体于室温下真空干燥12-24h；
4)近红外长余辉发光的介孔碳纳米笼材料的制备：
将上述步骤中的PLNPs@MOFs核壳结构纳米颗粒放入氧化铝陶瓷坩埚，置于马弗炉中，设置程序升温在空气氛下煅烧，分别选择不同煅烧温度、不同煅烧时间以获得具有不同比表面积和不同孔径分布的介孔碳材料。
本发明的第二个目的是利用上述方法提供一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体。
本发明的第三个目的是将上述的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体应用于药物运输领域中。
本发明的第四个目的是提供一种储存或缓释紫杉醇的方法，所述方法是利用上述的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体对紫杉醇进行负载。
本发明的第五个目的是提供一种紫杉醇药物制剂，所述制剂是利用上述的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体负载紫杉醇制成。
在本发明的一种实施方式中，所述制剂还包括药用辅料。所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
本发明的有益效果：
1)PLNPs可在激发光撤去后持续发光，用于生物体内成像示踪药物载体的循环路线，具有无组织自发荧光背景的优点，且该方法制备的长余辉材料尺寸小、粒径均一，发射光谱在近红外光波段，组织穿透深度高，因此可得到较高信噪比的光学成像信号；
2)MOFs具有比表面积大、热稳定性好、粒径可调、金属活性中心可调等优点，将PLNPs与MOFs结合合成核壳结构的一体化纳米材料，集合了PLNPs的近红外余辉光特点与MOFs的多孔结构等特点；
3)利用高温煅烧的方法，以PLNPs@MOFs核壳纳米材料为前驱体，通过选择不同的煅烧温度和煅烧时间，合成具有不同比表面积和孔径分布的纳米药物载体，且材料具有疏水性，对疏水性药物分子可具有较高的药物负载量并具有储存及药物缓释的能力，成为免原位激发利用近红外余辉光成像示踪的疏水性药物纳米载体。利用本发明纳米药物载体的光学、磁性等信号可以实时监测药物载体的体内循环路线，从而制定个性化的治疗方案，达到更好的疗效和产生更低的副作用，因此探索高效的药物载体示踪剂具有重要的研究意义。
附图说明
图1为实施例1中PLNPs、PLNPs@MOFs、介孔碳纳米笼材料的透射电镜图。
图2为实施例1所得纳米药物载体材料的磷光光谱图。
图3为实施例1所得纳米药物载体材料的余辉衰减图。
图4为实施例1所得纳米药物载体材料的氮气吸附脱附曲线。
图5为实施例1所得纳米药物载体材料的孔径分布图。
图6为实施例1所得纳米药物载体材料负载疏水性药物紫杉醇的氮气吸附脱附曲线。
图7为实施例1所得纳米药物载体材料负载疏水性药物紫杉醇后并以巨噬细胞膜作为包衣材料在不同环境下的药物释放曲线。
图8为对比例1所得PLNP@MOFs的磷光发射光谱。
图9为对比例2所得颗粒材料的透射电镜图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明
实施例1：
一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)PLNPs的制备：
将氢氧化钠(0.3g)、水(4mL)、乙醇(9mL)和油酸(3mL)混合均匀得到澄清透明的混合液，将硝酸锌水溶液、硝酸镓水溶液、硝酸铬水溶液和用质量分数为28％的浓氨水缓慢滴加溶解的氧化锗氨水溶液总体积为3.115mL，且其中二价锌、三价镓、三价铬、四价锗金属离子的摩尔比为1.1：1.8：0.005：0.01，加入到上述混合液中，室温下搅拌1h，混合液装入聚四氟乙烯反应釜并转移到烘箱中，220℃反应16h，冷却至室温后，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，环己烷洗涤三次，得到产物在室温下真空干燥即为表面带有油酸配体的PLNPs；
2)PLNPs的表面配体交换：
取30mg步骤(1)所得的PLNPs分散到4mL四氢呋喃溶液中，与8mL包含50mg 3，4-二羟基苯基丙酸的四氢呋喃溶液混合均匀，50℃水浴中搅拌反应3h，加入200微升氢氧化钠(0.2mol/L)溶液沉淀纳米粒子，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，加入6mL N,N-二甲基甲酰胺超声分散得到表面为羧酸配体的PLNPs溶液；
3)PLNPs@MOFs核壳结构材料的制备：
将21mg四氯化锆溶于11mL N,N-二甲基甲酰胺和9mL乙醇的混合溶液，15mg对苯二甲酸溶于7mL N,N-二甲基甲酰胺和6mL乙醇的混合溶液，依次加入到步骤(2)所得的带有羧酸配体的PLNPs溶液中，100℃油浴中搅拌反应5h，冷却到室温后，离心得到棕黄色沉淀，用N,N-二甲基甲酰胺清洗一次后，乙醇清洗三次，得到固体于室温下真空干燥12h；
4)近红外长余辉发光的介孔碳纳米药物载体材料的制备：
将上述步骤中的PLNPs@MOFs核壳结构纳米颗粒放入氧化铝陶瓷坩埚，置于马弗炉中，设置程序升温，在500℃煅烧1h。
该实施例制备的PLNPs、PLNPs@MOFs核壳材料及500℃煅烧1h得到的纳米药物载体颗粒的形貌表征图如图1所示，图中所示：a为PLNPs透射电镜图，形貌为八面体形，粒径约25nm左右；b为PLNPs@MOFs透射电镜图，形貌为核壳结构，粒径约55nm左右；c为近红外长余辉介孔碳纳米药物载体透射电镜图，形貌为多孔笼状，粒径约55nm。
该实施例制备的500℃煅烧1小时得到的纳米药物载体材料的磷光激发和发射谱图如图2所示，图中显示：近红外长余辉纳米药物载体材料吸收紫外光或可见光，并能发射近红外磷光，最大发射波长为700nm；材料余辉强度衰减图如图3所示，图中显示：当紫外灯激发停止后，纳米药物载体材料的近红外光余辉在开始阶段迅速衰减，但100秒后保持稳定并能持续较长时间。
该实施例制备的500℃煅烧1h得到的纳米药物载体材料的比表面积利用氮吸附仪测试如图4所示，根据BET法测得，纳米药物载体材料的比表面积为133m2 g-1。
该实施例制备的500℃煅烧1h得到的纳米药物载体材料的孔径分布如图5所示，图中所示纳米药物载体材料的孔径在7-16纳米分布比例最高，在5-26纳米范围内均有分布。
该实施例制备的500℃煅烧1h得到的纳米药物载体材料负载疏水性抗癌药物紫杉醇：具体的负载过程为：将每1mg mL-1紫杉醇的甲醇溶液在超声分散条件下加入到24mL含有25mg介孔碳纳米药物载体的甲醇溶液中，混合溶液在恒温水浴振荡器(140rpm)中室温振荡过夜。之后，将混合物置于旋转蒸发仪上蒸干甲醇溶剂，加入10mL含有巨噬细胞膜包衣材料的磷酸盐缓冲溶液并超声10分钟，离心去掉上清液，沉淀重悬于磷酸盐缓冲液中即得到负载药物的复合材料。将离心后的上清用三倍体积的甲醇稀释溶解并过滤膜后，利用高效液相色谱仪(C18柱，甲醇：水＝80：20，柱温30度，流速1mL min-1，紫外检测器227nm处吸收)测得未包裹的紫杉醇含量，从而可以计算出每克介孔碳药物载体负载的紫杉醇含量。得到药物负载量为38mg g-1。
利用氮吸附仪测试纳米药物载体材料负载疏水性药物紫杉醇后的吸附脱附曲线如图6所示，其比表面积根据BET法测得为41.9m2 g-1，比载药前大大降低。
该实施例制备的500度煅烧1小时得到的纳米药物载体材料负载疏水性抗癌药物紫杉醇后分别在4度PBS和37度人血清中，随时间变化的药物释放曲线如图7所示，在48小时，材料在4度PBS中紫杉醇仅释放了0.8％，而在37度人血清中的释放率则达到92.6％。说明得到的纳米药物载体材料可以很好的负载药物并具有储存及药物缓释的能力。其中，释放率＝溶液中游离的紫杉醇含量/紫杉醇负载总量。
表1实施例1-9所得材料的性能结果
Figure BDA0002288861090000071
实施例2：
一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)近红外发光长余辉纳米粒子的制备：
将氢氧化钠(0.3克)、水(4毫升)、乙醇(9毫升)和油酸(3毫升)混合均匀得到澄清透明的混合液，将硝酸锌水溶液、硝酸镓水溶液、硝酸铬水溶液、硝酸铕水溶液和用质量分数为28％的浓氨水缓慢滴加溶解的氧化锗氨水溶液总体积为3.205毫升，且其中金属离子摩尔比为1.1：1.8：0.005：0.005：0.01，加入到上述混合液中，室温下搅拌1小时，混合液装入聚四氟乙烯反应釜并转移到烘箱中，220℃反应16小时，冷却至室温后，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，并用环己烷洗涤三次，得到产物在室温下真空干燥即为带有油酸配体的近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)；
2)同实施例1；
3)同实施例1；
4)同实施例1。
所得纳米药物载体的性能效果与实施例1差异不大。
实施例3：
一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)近红外发光长余辉纳米粒子的制备：
将氢氧化钠(0.3克)、水(4毫升)、乙醇(9毫升)和油酸(3毫升)混合均匀得到澄清透明的混合液，将硝酸锌水溶液、硝酸镓水溶液、硝酸铬水溶液、硝酸镨水溶液和用质量分数为28％的浓氨水缓慢滴加溶解的氧化锗氨水溶液总体积为3.205毫升，且其中金属离子摩尔比为1.1：1.8：0.005：0.005：0.01，加入到上述混合液中，室温下搅拌1小时，混合液装入聚四氟乙烯反应釜并转移到烘箱中，220℃反应16小时，冷却至室温后，离心去掉上清液，用乙醇洗涤三次，环己烷洗涤三次，得到产物在室温下真空干燥即为带有油酸配体的近红外发光长余辉纳米粒子(PLNPs)；
2)同实施例1；
3)同实施例1；
4)同实施例1。
所得纳米药物载体的性能效果与实施例1差异不大。
实施例4：
一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)同实施例1；
2)同实施例1；
3)PLNPs@MOFs核壳结构材料的制备：
将24毫克六水氯化铝、11毫升N,N-二甲基甲酰胺和9毫升乙醇的混合溶液，30毫克2-氨基对苯二甲酸溶于7毫升N,N-二甲基甲酰胺和6毫升乙醇的混合溶液，依次加入到6毫升N,N-二甲基甲酰胺含有带羧酸配体的PLNPs悬浮液中，120℃油浴中搅拌反应12小时，冷却到室温后，离心得到沉淀，用N,N-二甲基甲酰胺清洗一次后，乙醇清洗三次，得到固体于室温下真空干燥12小时；
4)同实施例1。
所得纳米药物载体的性能效果与实施例1差异不大。
实施例5：
一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
1)同实施例1；
2)同实施例1；
3)PLNPs@MOFs核壳结构材料的制备：
将30毫克八水合氯氧化锆，10毫克四(4-羧基苯基卟啉)，260毫克苯甲酸溶于18毫升N,N-二甲基甲酰胺和15毫升乙醇的混合溶液中，加入到6毫升N,N-二甲基甲酰胺含有带羧酸配体的PLNPs悬浮液中，120℃油浴中搅拌反应12小时，冷却到室温后，离心得到沉淀，用N,N-二甲基甲酰胺清洗一次后，乙醇清洗三次，得到固体于室温下真空干燥12小时；
4)同实施例1。
所得纳米药物载体的性能效果与实施例1差异不大。
实施例6不同煅烧环境对载体材料的影响
参照实施例1，仅将步骤(4)中煅烧环境分别替换为400℃、600℃，800℃分别煅烧1h、500℃分别煅烧2h、3h。其他条件不变，制得得到相应颗粒材料。所得颗粒材料的性能如表2所示。
表2不同煅烧条件制得的材料的性能
Figure BDA0002288861090000091
Figure BDA0002288861090000101
对比例1
参照实施例1，省略步骤(4)，即得到未经煅烧的近红外长余辉发光的纳米颗粒。
测定该颗粒的磷光发射光谱(如图8所示)，结果发现该颗粒无任何发光。
对比例2
参照实施例1，将步骤(3)中的溶剂替换为纯N,N-二甲基甲酰胺溶剂，其他条件不变，制备得到相应颗粒产物。
利用透射电镜测定所得颗粒的形貌，结果发现：该产物不能得到较好的核壳结构，如图9所示。

Claims (7)

1.一种可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)近红外发光长余辉纳米粒子PLNPs的制备：在介质中加入脂肪酸、锌盐溶液、镓盐溶液、四价锗离子溶液和三价金属盐溶液，混匀，水热反应制得表面修饰脂肪酸的PLNPs；其中锌盐、镓盐、四价锗离子和三价金属盐的摩尔比为1：(1-3)：(0-0.5)：(0.001-0.005)；
(2)制备表面修饰羧基的PLNPs：将步骤(1)所得的表面修饰脂肪酸的PLNPs和羧基配体试剂分散在溶剂中，混匀，然后加入碱试剂，沉淀纳米粒子、除去上清液，即得表面修饰羧酸的PLNPs；
(3)将金属盐、有机配体、表面修饰羧酸的PLNPs溶于有机溶剂中，混匀后，在90-140℃反应完全，固液分离、取沉淀，煅烧后即得纳米药物载体；其中，金属盐为四氯化锆、氯化铝或氯氧化锆；有机配体为对苯二甲酸、2-氨基对苯二甲酸、四(4-羧基苯基卟啉)、苯甲酸中的一种或多种；有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶液；
其中，步骤(3)中所述煅烧的温度为500-600℃，煅烧的时间为1-3h；
步骤(3)中所述有机溶剂中的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为(5-10)：(2-5)；
所述三价金属选自铬、镨、铕中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中PLNPs与羧酸配体试剂的质量比为(3-5)：(4-8)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中表面修饰羧酸的PLNPs与金属盐的质量比为(10-50)：(7-42)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中表面修饰羧酸的PLNPs与金属盐的质量比为(10-50)：(7-42)。
5.权利要求1-4任一所述的方法制备的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体。
6.一种储存或缓释紫杉醇的方法，其特征在于，所述方法是利用权利要求5所述的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体对紫杉醇进行负载。
7.一种紫杉醇药物制剂，其特征在于，所述制剂是利用权利要求5所述的可近红外光余辉成像示踪的纳米药物载体负载紫杉醇制成。
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