CN110742860B - 一种滴眼液、制备方法及其在角膜损伤治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗角膜上皮损伤的滴眼液，包括纤维生长因子9和溶剂。该滴眼液对角膜上皮损伤疗效显著，且无毒副作用。

Description

一种滴眼液、制备方法及其在角膜损伤治疗药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种滴眼液制备方法及其在角膜损伤治疗药物中的应用，属于滴眼液技术领域。
背景技术
角膜上皮损伤是指由于各种因素导致的角膜上皮屏障功能与完整性被破坏，引起角膜上皮细胞层部分或全层缺失的病理状态。临床上可表现为角膜上皮弥漫性点状脱失或糜烂，角膜上皮的反复剥脱与缺损，并伴有不同程度的眼表炎性反应，严重者可导致角膜基质病变，影响视功能。
引起角膜上皮损伤的致病因素繁多，可分为先天性和后天性两大类。先天性致病因素主要指个体基因突变所致的各种类型角膜上皮和基底膜营养不良以及可以引起角膜上皮损伤的角膜基质营养不良，如格子状角膜营养不良等。目前认为发病机制是基因异常导致角膜上皮或基质细胞受到进行性损伤，病变后期可出现角膜上皮的反复剥脱或糜烂。角膜内皮营养不良晚期发生角膜内皮细胞功能失代偿，引起角膜持续水肿，可导致角膜上皮下水泡形成，容易引发角膜上皮大范围缺损。后天性致病因素主要包括角膜神经功能异常、感染性损伤、泪膜功能异常、外伤、眼表炎性反应、眼睑或睑缘病变、角膜变性及内皮损伤、药物及其他。
2016年颁布的我国角膜上皮损伤临床诊治专家共识中明确提出，针对角膜上皮损伤的患者的治疗原则是寻找可能的病因或致病因素，并加以祛除；局部治疗为主，有全身相关病史者，联合全身治疗原发病；促进角膜上皮损伤的修复；预防感染。而具体的治疗方案中提出的首要措施就是给予促进角膜上皮修复的药物。如人工泪液的使用有助于稳定泪膜，保护角膜上皮，如玻璃酸钠眼液。此外，针对角膜上皮损伤程度可给予小牛血去蛋白提取物眼液或凝胶、生长因子类眼液、20％-100％自体血清治疗。然而，对于角膜溃疡药物治疗无效的严重患者，或已经严重影响视功能的患者，应及时考虑手术治疗。对于严重上皮糜烂或大范围角膜上皮缺损者，可考虑羊膜覆盖、睑裂缝合术。上皮基底膜功能异常引起角膜上皮糜烂反复发作、进行性发展或药物治疗无效者，可考虑行准分子激光治疗性角膜切削术、角膜上皮清创术等。
角膜内皮的生理功能正常和解剖形态完整是保证角膜透明度的重要条件之一。在年龄增长、遗传因素差异，外伤破坏、代谢异常，中毒，全身免疫及眼部疾病和相关手术后，都可以对角膜内皮细胞产生影响，直接或间接破坏角膜内皮细胞的组织结构，干扰其正常代谢，发生损伤进而对整个角膜产生持续性损坏。
纤维生长因子9(fibroblast growth factor 9，FGF9)是成纤维细胞生长因子家族(FGFs)的成员之一。人FGF9基因编码一个由207个氨基酸组成的蛋白质序列，分子质量约为23kDa。其广泛分布于人体各种组织中，参与骨骼发育、血管形成、胚胎发育、损伤修复、细胞凋亡、神经再生、肿瘤生长等多种生理和病理的过程，可有效促进有丝分裂和细胞生长。FGF9是一种肝素结合生长因子，为单链多肽，具有多种生物学活性，其活性依赖于肝素的存在。FGFR主要有4种(FGFR1～FGFR4)，FGF9主要与FGFR2和FGFR3结合，进而发挥生物学活性。我们的前期实验发现，FGF9和FGFR3在角膜缘的分布均显著高于中央角膜，且在角膜上皮损伤愈合过程中，FGF9的表达量呈先升高后降低的趋势，这提示FGF9在角膜上皮损伤愈合过程中发挥了重要的作用，但是，目前，FGF9角膜上皮和角膜内皮中具体起什么作用还没有报道，也没有应用FGF9制备眼部用药的报道。
发明内容
本发明提供了一种滴眼液，含有纤维生长因子9，可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的：
本发明提供一种治疗角膜上皮损伤的滴眼液，包括纤维生长因子9和溶剂。所述纤维生长因子9能够促进眼角膜上皮损伤的修复。所述溶剂能够使纤维生长因子9溶解于其中，便于纤维生长因子9作用于眼角膜上皮细胞。
作为进一步改进的，所述纤维生长因子9的浓度为10-1000ng/ml。更优选地，所述纤维生长因子9的浓度为40-400ng/ml。浓度低于10ng/ml时效果不明显，浓度高于1000ng/ml时，浓度过高，不便于溶解。
作为进一步改进的，所述纤维生长因子9为人重组纤维生长因子9。
为进一步改进的，所述溶剂只要能溶解纤维生长因子9，并且不影响纤维生长因子9的活性、无毒副作用即可，优选地，所述溶剂为生理盐水、PBS缓冲液或HBSS缓冲液。可根据需要在溶剂中加入等渗剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂、增溶剂、蛋白质保护剂等组成混合溶剂。
为进一步改进的，其特征在于:所述滴眼液的pH为7.0-7.5。采用常见的pH调节剂对所述滴眼液的pH进行调节，其目的是使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸和磷酸中的至少一种。
本发明还提供一种上述的滴眼液的制备方法，将纤维生长因子9溶于溶剂，除菌过滤，分装。
为进一步改进的，将纤维生长因子9溶于溶剂后再用pH调节剂调节pH值。
本发明还提供一种上述的滴眼液在制备治疗角膜上皮损伤的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明的滴眼液含有纤维生长因子9，对角膜上皮损伤和角膜内皮损伤均具有良好的疗效，并且对细胞的无毒副作用。
本发明的滴眼液制备工艺简便，配方灵活，可常温放置，疗效确切。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例7提供的角膜上皮的损伤修复情况的裂隙灯的拍照图。
图2是本发明实施例8提供的TKE2细胞的显微镜图。
图3是本发明实施例8提供的TKE2细胞的CCK8实验图。
图4是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞显微镜观察图。
图5是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞FGF9、FGFR3免疫荧光检测图。
图6是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞紧密连接标志物ZO-1免疫荧光检测图。
图7是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞功能标志物Na+/K+-ATPase的免疫荧光检测图。
图8是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞功能标志物AQP1的免疫荧光检测图。
图9是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞α-SMA的免疫荧光检测图。
图10是本发明实施例9提供的角膜内皮细胞α-SMA的western blot检测图。
图11是本发明实施例10提供的角膜内皮细胞α-SMA的免疫荧光检测图。
图12是本发明实施例10提供的角膜内皮细胞ZO-1免疫荧光检测图。
图13是本发明实施例10提供的角膜内皮细胞N-Cadherin免疫荧光检测图。
图14是本发明实施例10提供的角膜内皮细胞Na+/K+-ATPase免疫荧光检测图。
图15是本发明实施例11提供的角膜内皮细胞的CCK8实验结果图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
实施例1
将1000ng的rhFGF9溶于100ml的生理盐水中，制备rhFGF9浓度为10ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。用磷酸二氢钠和盐酸调pH为7.2。所述rhFGF9为peprotech100-23-100rhFGF9(下述rhFGF9为同一型号)。
实施例2
将2000ng的rhFGF9溶于100mlpH为7.2的PBS缓冲液中，制备rhFGF9浓度为20ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。
实施例3
将8000ng的rhFGF9溶于100mlpH为7.2的PBS缓冲液中，制备rhFGF9浓度为80ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。
实施例4
将32000ng的rhFGF9溶于100mlpH为7.2的PBS缓冲液中，制备rhFGF9浓度为320ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。
实施例5
将40000ng的rhFGF9溶于100mlpH为7.4的HBSS缓冲液中，制备rhFGF9浓度为400ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。
实施例6
将80000ng的rhFGF9溶于100mlpH为7.4的HBSS缓冲液中，制备rhFGF9浓度为800ng/ml的滴眼液，除菌过滤，分装在眼药瓶中。
实施例7小鼠角膜上皮损伤模型疗效实验
小鼠角膜上皮损伤模型的建立：将C57小鼠麻醉后，用上皮刮刀刮除双眼的中央角膜上皮，刮除直径2mm。
分组及治疗方法：
选取40只C57小鼠建立小鼠角膜上皮损伤模型，为排除小鼠的个体差异对治疗效果的影响，本实验随机抽取每只鼠的左右眼为实验组和空白对照组。实验组分成两个浓度组，分别滴加浓度为400ng/ml和800ng/ml本发明所制备的滴眼液，每日3次，每次1滴，滴眼2天，空白对照组在相同时间点滴加等量的滴眼液的溶剂作对照。
用裂隙灯的拍照观察角膜上皮的损伤修复情况，结果如图1所示。裂隙灯的拍照结果显示，在损伤后12小时，rhFGF9就表现出明显的促进角膜上皮损伤愈合的作用，且高浓度比低浓度的效果更佳显著。在损伤后的36小时，rhFGF9治疗组的小鼠角膜上皮损伤几乎完全愈合。裂隙灯拍照结果可以证明rhFGF9可以有效促进角膜上皮的损伤修复。
实施例8 TKE2细胞实验
小鼠角膜上皮细胞TKE2细胞培养，用KSFM培养基培养，750个/cm2的接种密度接种。分成4组，分别加入rhFGF9浓度为0ng/ml、10ng/ml、40ng/ml、160ng/ml的本发明所用的溶剂配置的滴眼液，放入5％CO2，37℃培养箱中培养，进行CCK8实验。CCK8实验采用碧云天C0038CCK8试剂盒进行。每三天换液一次。实验结果如图2和图3所示。CCK8结果显示，在加入rhFGF9后，TKE2生长呈升高趋势，在培养的第5天，升高的幅度最大；加入rhFGF9后，TKE2的增殖更快，提示rhFGF9能够有效促进TKE2的增殖和生长。
实施例9角膜内皮细胞培养实验
分离兔角膜内皮细胞，胶原酶A消化；于SHEM培养基中培养。SHEM培养液的配方为：500mlDMEM/F12培养基中依次加入:25ml胎牛血清(FBS)，5mlITS，0.5μg氢化可的松(hydrocortise)，5ug人表皮生长因子(hEGF),5ml双抗(包括链霉素、青霉素)，2.5ml二甲基亚砜(DMSO,加入时避光)。培养液每三天换一次。对照组采用纯SHEM培养基培养，治疗组在SHEM培养基中加入含有80ng/ml的本发明所制备的滴眼液。显微镜下观察细胞生长情况及免疫荧光检测内源性FGF9、FGFR3、角膜内皮细胞紧密连接标志物ZO-1、角膜内皮细胞功能标志物Na+/K+-ATPase、AQP1和α-SMA的表达情况，并采用western blot检测角膜内皮细胞α-SMA的表达情况，结果如图4至10所示。图4的结果显示，在培养基中加入FGF9之后，细胞排列更加密集，细胞形态更加趋向于六角形内皮形状，且细胞密度有轻微的提高，因此FGF9可以维持体外培养的角膜内皮细胞的良好形态。图5-10显示，加入外源性的FGF9可以促进角膜内皮细胞内源性FGF9、FGFR3的表达。此外，角膜内皮细胞紧密连接标志物ZO-1、角膜内皮细胞功能标志物Na+/K+-ATPase和AQP1的表达量也有所升高，证明外源性FGF9对于体外培养的角膜内皮细胞的形态及功能的维持具有一定的促进作用。另外，免疫荧光及westernblot结果显示，加入FGF9以后角膜内皮细胞α-SMA的表达量明显下降，证明FGF9可以对角膜内皮细胞的转化分化具有一定的抑制作用。
免疫荧光实验的方法如下：细胞4％多聚甲醛固定20分钟；置于冷丙酮、-20℃固定10分钟；PBS漂洗3次；用2％BSA封闭1小时；一抗4℃孵育过夜；PBS洗漂洗一抗3次；二抗室温下孵育1小时；PBS洗漂洗二抗3次；带有DAPI的封片剂封片；荧光显微镜观察结果。
western blot检测方法如下：采用角膜内皮细胞P0代，用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液(Sigma，USA)提取蛋白；通过BCA蛋白测定试剂盒(Thermo)测量蛋白质浓度；每孔上样30微克进行聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白；一抗使用抗FGF9(Santa Cruz)，抗FGFR3(Santa Cruz)，抗α-SMA(Abcam，Cambridge Science Park，UK)等抗体。增强型化学发光试剂(Lulong Inc.，Xiamen，China)显示蛋白表达，并通过凝胶成像系统(ChemiDoc XRS，Bio-Rad，Hercules，CA，USA)成像。Quantity One软件对蛋白质条带的光密度进行定量分析。
实施例10 FGF2与FGF9比较实验
分离并培养兔角膜内皮细胞，方法同实施例9。分成4组。第1组：SHEM培养基；第2组：SHEM培养基+10ng/mlFGF2组；第3组：SHEM培养基+10ng/mlFGF2作用2天后将FGF2替换成80ng/mlFGF9；第4组：SHEM培养基+10ng/mlFGF2+80ng/mlFGF9。FGF2和FGF9均为采用本发明的所用的溶剂配置。通过免疫荧光观察角膜内皮细胞紧密连接标志物ZO-1、角膜内皮细胞功能标志物Na+/K+-ATPase、黏附连接标志物N-cadherin和α-SMA的表达情况，结果如图11至图14所示。免疫荧光的方法同实施例8。通过比较SHEM组和SHEM+FGF2组中的结果我们发现，在培养基中加入FGF2后，内皮细胞向肌成纤维细胞转分化EndMT标志物α-SMA在角膜内皮细胞中的表达量明显升高，而角膜内皮细胞紧密连接标志物ZO-1，黏附连接标志物N-cadherin，以及功能标志物Na+/K+-ATPase的表达量下降，以上结果说明FGF2确实可以促进角膜内皮发生EndMT。而在加入了FGF9之后，α-SMA的表达量下降，而ZO-1、N-cadherin以及Na+/K+-ATPase的表达量升高，表明FGF9可以在一定程度上抑制FGF2所引起的角膜内皮细胞转化分化，促进细胞正常形态及功能的恢复。
实施例11 CCK8实验
按照实施例9的方法分离培养兔角膜内皮细胞，分成4组，采用碧云天C0038CCK8试剂盒进行CCK8实验，FGF9的使用浓度分别为0ng/ml、20ng/ml、80ng/ml、320ng/ml的滴眼液，采用本发明所使用的溶剂配置，实验结果如图15所示，CCK8结果显示外源性FGF9不会对细胞产生明显的毒性作用，即使达到很高浓度的320ng/ml也没有明显的抑制作用，证明了FGF9的安全性。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种滴眼液在制备治疗角膜上皮损伤的药物中的应用，其特征在于，所述滴眼液包括纤维生长因子9和溶剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维生长因子9的浓度为40-320ng/ml，所述纤维生长因子9为人重组纤维生长因子9。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶剂为生理盐水、PBS缓冲液或HBSS缓冲液。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述溶剂中还含有等渗剂、抑菌剂 、稳定剂、增粘剂 、增溶剂、蛋白质保护剂的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述滴眼液的pH为7.0-7.5。
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