CN110740645A - 用于控制微生物生长的2-氨基咪唑-苯基衍生物 - Google Patents

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D.K.荣格
S.O.雷耶斯
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Abstract

提供了式(I)的2‑氨基咪唑‑苯基衍生物化合物：该化合物可用于控制微生物生长的方法，例如通过增强与该化合物组合施用的抗生素的效果。还提供了包括这些化合物的组合物，包括这些化合物的器械以及使用它们的方法。

Description

用于控制微生物生长的2-氨基咪唑-苯基衍生物
政府支持的声明
本发明是在National Institutes of Health授予的编号为HHSN272201500010C的资助下借助政府支持完成的。美国政府对本发明享有某些权利。
背景
生物膜是复杂的微生物群落，通常在潮湿或淹没的各种基底或表面上发现(Musk等人,Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163; Donlan等人, Clin. Microbiol. Rev., 2002,15, 167)。尽管生物膜主要由细菌增殖，但生物膜也可以包含许多不同的各个类型的微生物，例如细菌、古细菌、原生动物和藻类。生物膜的形成可以被认为是发展的过程，其中少量自由游动(浮游)细菌粘附在固体表面上，并响应于适当的信号，开始形成以细菌和其他生物群落形式存在的复杂固着微菌落。生物膜内的细菌通常嵌入基质中，基质可以由蛋白质、多糖、核酸或这些大分子的组合组成。基质是保护居住的生物免受杀菌剂、杀微生物剂和宿主细胞侵害的生物膜的关键特征。据估计，生物膜内的细菌对常规抗生素的抵抗力是1000倍以上(Rasmussen等人, Int. J. Med. Microbiol., 2006, 296, 149)。
生物膜在传染病中起重要作用。据估计，生物膜造成50-80％的体内微生物感染，每年这些感染的费用超过10亿美元。例如，对于患者来说，留置医疗器械的持续感染仍然是严重的问题，因为根除这些感染几乎是不可能的。涉及生物膜的几种疾病包括心内膜炎、中耳炎、慢性前列腺炎、牙周病、慢性尿路感染和囊性纤维化。生物膜种群的持久性与其对杀菌剂、抗生素和其他抗微生物化合物或宿主细胞的固有不敏感性有关。
在非医学环境中也发现了生物膜的有害作用。例如，生物膜是航运业的主要问题。生物膜形成在船体上并促进船体的腐蚀，并且还增加了船体的粗糙度，增加了对船的阻力，从而增加了燃料成本。
考虑到由细菌生物膜引起的有害作用的广度，人们一直在努力开发将抑制其形成的小分子(Musk等人, Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163)。基本原理是，如果细菌可以保持浮游状态，它们将不会附着在目标表面和/或它们可以被较低剂量的杀微生物剂杀死。
尽管由生物膜引起的问题如此之广，抑制生物膜形成的结构支架的实例却很少(Musk等人, Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163)。几个已知的实例包括高丝氨酸内酯(Geske等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 12762)，其是细菌在群体感应中使用的天然存在的细菌信号传导分子(Dong等人, J. Microbiol., 2005, 43, 101; Nealson等人,J. Bacteriol., 1970, 104, 313)；从大型海藻Delisea pulchra中分离出的溴化呋喃酮(Hentzer等人, Microbiology-Sgm, 2002, 148, 87)；和来自植物Diospyros dendo的ursene三萜(Hu等人, J. Nat. Prod., 2006, 69, 118)。
最近，已经研究了具有抑制生物膜和/或控制微生物生长活性的2-氨基咪唑衍生物。参见例如Melander等人, U.S.专利No. 7,906,544、7,897,631、8,840,912、9,005,643、9,295,257。
细菌具有克服外来化学品攻击的无比的能力。例如，对“最后手段的抗生素”万古霉素的抗药性变得越来越普遍，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌菌株已成为严重的健康风险。据预测，不同的细菌菌株对万古霉素产生耐药性只是时间问题，而万古霉素数十年来在抗生素治疗中提供的安全网将不再可用。
因此，需要确定可用于抑制生物膜发展和/或控制微生物生长的化学结构，尤其是那些可增强抗生素有效性的化学结构。
概述
本文提供了活性化合物，所述化合物例如作为抗生素佐剂可用于控制细菌生长。包括式(I)的化合物：
Figure 355190DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1选自H和烷基(例如低级烷基)；
R2选自H、烷基(例如低级烷基)、芳基和杂芳基；
R3选自H、卤素和烷氧基；
或R2和R3一起形成稠合的环；和
R4和R5各自独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，
或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)的化合物：
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自H、卤素、烷基(例如低级烷基)、酰基、烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如氟烷基如三氟甲基(-CF3))，
或其中D1和D2、D2和D3、D3和D4或D4和D5一起形成任选取代的稠合的环(例如，环己烷或环己烯稠合的环)，
或其药学上可接受的盐或前药。
在式(I)(a)的一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是低级烷基。在一些实施方案中，D3是低级烷基(例如，正丙基和正丁基)。在一些实施方案中，D3是低级烷基(例如，正丙基和正丁基)，并且D1、D2、D4和D5各自是H。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(1)的化合物：
Figure 114385DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是杂芳基。在一些实施方案中，D2是杂芳基(例如，咪唑)。在式(I)(a)的一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(2)的化合物：
Figure 509594DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(a)的一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，D2和D4各自是卤素(例如Br)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(3)的化合物：
Figure 323966DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素，并且D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤代烷基。在一些实施方案中，D3是氟烷基(例如三氟甲基)，并且D4是卤素(Cl)。在一些实施方案中，R2是低级烷基(例如，甲基、乙基和正丙基)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(4)的化合物：
Figure 146429DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)的化合物：
Figure 413462DEST_PATH_IMAGE007
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D6、D7、D8、D9和D10各自独立地选自H、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如，氟烷基如三氟甲基(-CF3))，
或其中D6和D7、D7和D8、D8和D9或D9和D10一起形成稠合的环，
或其药学上可接受的盐或前药。
在式(I)(b)的一些实施方案中，D6、D7、D8、D9和D10中的至少一个是杂芳基。在一些实施方案中，D8是杂芳基(例如2-氨基咪唑)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(1)的化合物：
Figure 425412DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(b)的一些实施方案中，D8和D9一起形成任选取代的稠合的环(例如，环己烷稠合的环)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(2)的化合物：
Figure 94290DEST_PATH_IMAGE009
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(3)的化合物：
Figure 87654DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐。
提供了组合物，其包括载体和有效量的本文公开的化合物。有效量的该化合物可以增强与该化合物组合施用的抗生素的效果。还提供了包含在载体(例如药学上可接受的载体)中的本文公开的化合物的组合物。
还提供了组合物，其包括与基底共价偶联的本文公开的化合物。在一些实施方案中，基底包括聚合材料。在一些实施方案中，基底包括固体支持物。在一些实施方案中，基底包括排水管、釉料陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯基物质和Formica®牌层压物(The Diller Corporation, Cincinnati, Ohio)。在一些实施方案中，基底包括浴帘或衬里、室内装潢、衣物和地毯。
提供了涂料组合物，包括：(a)成膜树脂；(b)使所述树脂分散的溶剂；(c)有效量的本文公开的化合物或组合物，其中所述有效量的化合物可以增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果；(d)任选的至少一种颜料。在一些实施方案中，化合物与树脂共价偶联。在一些实施方案中，树脂包括聚合材料。
还提供了涂覆有本文公开的涂料组合物的基底。在一些实施方案中，基底包括聚合材料。在一些实施方案中，基底包括固体支持物。在一些实施方案中，基底包括排水管、釉料陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯基物质和Formica®牌层压物。在一些实施方案中，基底包括浴帘或衬里、室内装潢、衣物和地毯。
提供了控制基底上生物膜形成和/或微生物生长的方法，包括使基底与本文公开的化合物和/或组合物接触的步骤，例如以有效增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果的量，从而抑制生物膜形成和/或细菌生长。在一些实施方案中，基底可以包括排水管、釉料陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯基物质和Formica®牌层压物。在一些实施方案中，生物膜包括革兰氏阴性细菌。
提供了在需要其的受试者中治疗细菌感染的方法，包括向所述受试者施用本文公开的化合物和/或组合物。在一些实施方案中，以有效增强与该化合物组合施用的抗生素的效果的量施用所述化合物和/或组合物，从而抑制生物膜组分或抑制所述细菌感染的生长或减少感染的细菌组分。在一些实施方案中，细菌感染对一种或多种抗生素具有抗性。
还提供了医疗器械，包括(a)医疗器械基底；和(b)有效量的本文公开的化合物，其涂覆基底，或掺入基底中，其中所述有效量的化合物可以增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果。在一些实施方案中，医疗器械基底可以包括撑架、紧固件、端口、导管、支架和移植物。在一些实施方案中，化合物共价偶联至所述基底。
还提供了这里教导的化合物和/或组合物，其用于治疗方法中，例如控制生物膜和/或微生物的生长，例如通过增强与化合物组合施用的抗生素的效果来控制。还提供了本文公开的化合物和/或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防细菌或其他微生物感染，例如通过增强与化合物组合施用的抗生素的效果来治疗和/或预防。
实施方案的详细描述
下面进一步描述本发明。本专利申请中提及的所有专利参考文献均通过引用以其整体并入本文至与本文的公开内容相一致的程度。
A.定义
本文使用以下定义。
如本文所用，“活性化合物”是指下文章节B中描述的化合物(2-氨基咪唑-苯基衍生物)的各种实施方案。
“咪唑”是指众所周知的结构：
“H”是指氢原子。“C”是指碳原子。“N”是指氮原子。“O”是指氧原子。“卤素”是指F、Cl、Br或I。本文所用的术语“羟基”是指-OH部分。“Br”是指溴原子。“Cl”是指氯原子。“I”是指碘原子。“F”是指氟原子。
“酰基”旨在表示基团-C(O)-R，其中R是合适的取代基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或烷基苯甲酰基)。
如本文所用，“烷基”是指含有1或2至10或20或更多个碳原子的直链或支链烃(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15等)。在一些实施方案中，烷基可以是低级烷基。“低级烷基”是指具有1至3，或1至5，或1至8个碳原子的直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
如本领域普通技术人员通常所理解，“饱和”是指原子(例如碳)的所有可用价键连接到其他原子上的状态。类似地，“不饱和”是指并非所有可用的价键都连接到其他原子上的状态；在此类化合物中，多余的键通常采用双键或三键的形式(通常与碳键合)。例如，当没有双键或三键沿着链存在或直接与链连接(例如羰基)时，碳链是“饱和的”，而当至少一个双键或三键沿着链存在或直接与链连接(例如羰基)时，碳链是“不饱和的”。此外，本领域普通技术人员将理解，取决于链饱和的取代基的存在或不存在取决于取代基连接的一个或多个原子(例如碳)的化合价要求。
如本文所用，“卤代烷基”是指含有1或2至10或20或更多个碳原子的直链或支链烃(例如，C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15等)，其中至少一个氢原子已经被卤素(例如，F、Cl、Br或I)替代。“卤代烷基”的代表性实例包括但不限于氟烷基(例如，三氟甲基(-CF3))。
如本文所用，“烯基”是指含有2至10或20或更多个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃，所述碳-碳双键在结构上例如通过替代两个氢而形成。“烯基”的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。
如本文所用，“炔基”是指含有2至10或20或更多个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有3至8个或更多碳的饱和环状烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，所述环可以被桥接以形成多环系统。
如本文所用，“杂环”是指单环、双环或三环系统。单环杂环系统的实例有任何含有1、2、3或4个杂原子的5或6元环，所述杂原子独立地选自O、N和S。5元环具有0至2个双键，6元环具有0至3个双键。单环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷、氮杂䓬、氮杂环丙烷、二氮杂䓬、1,3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、亚砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。双环系统的实例有与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或本文定义的另一单环系统稠合的任何上述单环系统。双环系统的代表性实例包括但不限于，例如，苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二噁英、1,3-苯并二氧杂环戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、萘啶、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、酞嗪、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶等。
如本文所用，“芳基”是指具有一个或多个芳族环的环系统。芳基的代表性实例包括薁基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。本发明的芳基可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烯基、烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳氧基、叠氮基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺基、磺酸酯基、-NR'R"(其中，R'和R"独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)和-C(O)NR'R"(其中R'和R"独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)。
“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子(例如，N、O或S)替代的环状芳族烃。如果杂芳基包含多于一个的杂原子，则杂原子可以相同或不同。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基和苯并[b]噻吩基。优选的杂芳基是五元环和六元环，并且含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基，包括每个杂原子，可以是未取代的或被1-4个合适的取代基以化学上可行的方式取代。例如，杂原子S可以被一个或两个氧代基团取代，氧代基团可以表示为=O。
如本文所用，“烷氧基”是指通过如本文定义的氧基附接于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“胺”或“氨基”旨在表示基团-NH2。
如本文所用，“酰胺”是指具有与氮原子(N)连接的羰基(C=O)的有机官能团，或包含该基团的化合物，通常表示为：
或
其中，R和R′可以独立地是任何一个或多个共价连接的原子。
“硫醇”或“巯基”是指-SH基团或其互变异构体=S。
如本文所用，“砜”是指磺酰基官能团，通常描述为：
其中，R可以是任何一个或多个共价连接的原子。
如本文所用，“亚砜”是指亚磺酰基官能团，通常描述为：
Figure 836167DEST_PATH_IMAGE015
其中，R可以是任何一个或多个共价连接的原子。
如本文所用，术语“氧代”是指=O部分。如本文所用，术语“氧基”是指-O-部分。
“硝基”是指有机化合物官能团-NO2。
“羰基”是具有与氧原子双键结合的碳原子的官能团(-C=O)。本文所用的“羧基”是指-COOH官能团，也记作-CO2H或-(C=O)-OH。
如本文所用，“氨基酸侧链”是指与天然存在的氨基酸相关的20种通常已知的基团中的任何一种，或其任何天然或合成同源物。如本领域中通常所描述，“氨基酸”包括侧链基团和氨基、α-碳原子和羧基。氨基酸的实例包括甘氨酸和被本文所述的合适的取代基取代的甘氨酸，所述取代基例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、羰基、羧基等，或其药学上可接受的盐。例如，“组氨酸”是天然存在于蛋白质中的20种最普遍已知的氨基酸之一。它包含咪唑侧链取代基。天然存在的氨基酸的其他实例包括赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸和半胱氨酸。脯氨酸也包括在“氨基酸侧链”和“氨基酸”的定义中，脯氨酸通常包括在氨基酸的定义中，但是在技术上是亚氨基酸。如在本申请中使用的，包括天然存在的L-和非天然D-氨基酸对映体。氨基酸的单字母代码是A (Ala)、C(Cys)、D (Asp)、E (Glu)、F (Phe)、G (Gly)、H (His)、I (Ile)、K (Lys)、L (Leu)、M(Met)、N (Asn)、P (Pro)、Q (Gln)、R (Arg)、S (Ser)、T (Thr)、V (Val)、W (Trp)和Y(Tyr)。“肽”是通常通过酰胺键共价连接在一起的氨基酸的线性链，并且包含1或2至10或20或更多个氨基酸，并且还任选地被取代和/或支化。
本文使用的“稠合的环”是指可以由具有本文提供的式的两个取代基形成的环系统(例如，“环烷基”、“环烯基”、“杂环”、“芳基”或“杂芳基”)。两个取代基的每一个可以一起形成环系统的一部分，如下文例如对于取代基R2和R3所示的稠合的环I或稠合的环II。稠合的环中包括的碳可以被独立地选自O、N和S的杂原子替代。稠合的环系统(包括每个杂原子，当存在时)可以未被取代或被1-4个合适的取代基以化学上可行的方式取代。
Figure 111291DEST_PATH_IMAGE016
稠合的环I 稠合的环II
“药学上可接受的盐”旨在表示保留特定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且不是在生物学上或其他方面所不希望的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
“前药”旨在表示在生理条件下或通过溶剂分解或代谢方式转化为具有药物活性的特定化合物的化合物。详尽的讨论提供在T. Higuchi和V. Stella, Prodrugs as Noveldelivery Systems, Vol. 14，the A.C.S. Symposium Series以及Edward B. Roche编辑,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, 1987，都通过引用将其全部内容并入本文。
在一些实施方案中，如本文中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺基、酰胺基、硫醇基、砜基、亚砜基、羰基和羧基任选地被独立选择的H、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、酰胺、硫醇、砜、亚砜、氧代、氧基、硝基、腈、羰基、羧基、氨基酸侧链、氨基酸和肽等取代(例如，1-3或4次)。
如本领域中所理解，术语“任选地被取代”是指特定的基团是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。被“取代”的“取代基”是在母体有机分子上替代氢原子的原子或基团。
B.活性化合物
下面提供了本发明的活性化合物。在提供的一些实施方案中，活性化合物是2-氨基咪唑-苯基衍生物。如本文所述的活性化合物可如下所示或根据本领域技术人员显而易见的已知方法或其变体来制备。
如本领域技术人员应当理解，本文公开的各种式的活性化合物可包含手性中心，例如，不对称碳原子。因此，本发明涉及以下两者的合成：(i)活性化合物的外消旋混合物，和(ii)活性化合物的对映体形式。外消旋物拆分为对映体形式可以根据本领域已知的方法进行。例如，外消旋物可以用旋光试剂转化为非对映体对，随后将非对映体对分离为对映体形式。
双键等的几何异构体也可以存在于本文公开的化合物中，并且除非另有说明，所有这些稳定的异构体都包括在本发明内。本发明的活性化合物中还包括互变异构体(例如，咪唑的互变异构体)和旋转异构体。除非另有说明，否则由本文的各式所定义的包括三个或更多个碳的所有链可以是饱和或不饱和的。
活性化合物包括式(I)的化合物：
Figure 754762DEST_PATH_IMAGE017
其中：
R1选自H和烷基(例如低级烷基)；
R2选自H、烷基(例如低级烷基)、芳基和杂芳基；
R3选自H、卤素和烷氧基；
或R2和R3一起形成稠合的环；和
R4和R5各自独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，
或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)的化合物：
Figure 401513DEST_PATH_IMAGE018
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自H、卤素、烷基(例如低级烷基)、酰基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如氟烷基如三氟甲基(-CF3))，
或其中D1和D2、D2和D3、D3和D4或D4和D5一起形成任选取代的稠合的环(例如环己烷稠合的环)，
或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是烷基(例如，低级烷基)。在一些实施方案中，D3是烷基(例如，低级烷基如正丙基或正丁基)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(1)的化合物：
Figure 130434DEST_PATH_IMAGE019
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(a)的一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是杂芳基。在一些实施方案中，D2是杂芳基(例如，咪唑)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(2)的化合物：
Figure 209249DEST_PATH_IMAGE020
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(a)的一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，D2和D4各自是卤素(例如Br)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(3)的化合物：
Figure 707226DEST_PATH_IMAGE021
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(a)的一些实施方案中，D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素，并且D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤代烷基。在一些实施方案中，D3是氟烷基(例如，三氟甲基)，并且D4是卤素(例如，Cl)。在一些实施方案中，R2是低级烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(a)(4)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)的化合物：
Figure 491829DEST_PATH_IMAGE023
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D6、D7、D8、D9和D10各自独立地选自H、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如，氟烷基如三氟甲基(-CF3))，
或其中D6和D7、D7和D8、D8和D9或D9和D10一起形成稠合的环，
或其药学上可接受的盐。
在式(I)(b)的一些实施方案中，D6、D7、D8、D9和D10中的至少一个是杂芳基。在一些实施方案中，D8是杂芳基(例如2-氨基咪唑)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(1)的化合物：
Figure 374334DEST_PATH_IMAGE024
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，D8和D9一起形成任选取代的稠合的环(例如环己烷稠合的环)。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(2)的化合物：
Figure 726818DEST_PATH_IMAGE025
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是式(I)(b)(3)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
C.组合物
在一些实施方案中，提供了包含载体和有效量的活性化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量的活性化合物可以增强与该化合物组合施用的抗生素的效果。
在一些实施方案中，提供了生物膜和/或细菌生长抑制组合物，其包含载体、任选的抗生素以及有效量的活性化合物。“生物膜”或“多个生物膜”是指附着在基底上的微生物群落。微生物通常分泌聚合化合物的保护性和粘性基质。它们通常具有结构异质性、遗传多样性和复杂的群落相互作用。“抑制生物膜”、“减少生物膜”、“抗生物膜”、“控制生物膜”或“防污”是指抑制生物膜的建立或生长，或减少附着在基底和/或在基底上生长的生物的量。如本文所用，“基底”可包括任何生命或非生命结构。例如，生物膜通常生长在浸没在水溶液中或暴露于潮湿空气的合成材料上，但它们也可以在液体表面上以浮垫的形式形成，在这种情况下，微生物彼此粘附或粘附于生物膜特有的粘性基质。
抑制、减少或控制“细菌生长”是指抑制生物膜或浮游生物中细菌的生长和/或减少其数量。
在一些实施方案中，载体是药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指这样的载体，当与本发明的活性化合物组合时，促进该活性化合物用于其预期目的应用或给予以增强与该化合物组合施用的抗生素的效果。
可以根据已知技术将活性化合物配制为在药学上可接受的载体中施用。参见，例如，Remington, The Science and Practice of Pharmacy (第9版，1995)。药学上可接受的载体当然也必须是在与组合物中的任何其他成分相容的意义上可接受的。载体可以是固体或液体，或二者兼有，并且优选与化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可以包含0.01％或0.5％至95％或99％重量的活性化合物。一种或多种活性化合物可以包括在本发明的组合物中，该组合物可以通过任何众所周知的药学技术制备，包括混合各组分(任选地包括一种或多种辅助成分)。
通常，可通过将活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后，如果需要，将所得混合物成形来制备组合物。例如，可以通过压制或模制含有活性化合物和任选的一种或多种辅助成分的粉末或颗粒来制备片剂。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的化合物例如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体粘合剂润湿的粉状化合物来制备。
本发明的组合物包括适用于口服、直肠、局部、口腔(例如舌下)、阴道、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、局部(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)和经皮给药的那些，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病况的性质和严重程度以及所用特定活性化合物的性质。肠胃外给药的途径包括鞘内注射、心室内注射和颅内注射。
适用于口服给药的组合物可以以离散单位提供，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，每一种均包含预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液。这样的组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物和合适的载体(其可以包含一种或多种如上所述的辅助成分)结合的步骤。
适用于口腔(舌下)给药的组合物包括锭剂，所述锭剂在调味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性化合物；以及喉片，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所述化合物。
适用于肠胃外给药的本发明的组合物包含所述活性化合物的无菌水性和非水性注射溶液，该制剂优选与预期接受者的血液等渗。这些制剂可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质。水性和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可以在单位/剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下储存，仅需要临使用前添加无菌液体载体例如盐水或注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
例如，在本发明的一个方面，提供了可注射的、稳定的、无菌的组合物，其包含在密封容器中的单位剂型的本文所述的活性化合物或其盐或前药。该化合物或盐以冻干物的形式提供，该冻干物能够用合适的药学上可接受的载体重构以形成适合于将其注射入受试者的液体组合物。单位剂型通常包含约10mg至约10g的所述化合物或盐。当化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足够量的生理上可接受的乳化剂，其量足以使化合物或盐在水性载体中乳化。一种这样的有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
适用于直肠给药的组合物优选以单位剂量栓剂形式提供。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适用于局部施用于皮肤的组合物优选采取软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇(例如，乙醇、异丙醇等)、透皮增强剂及其两种或更多种的组合。
适用于透皮给药的组合物可以作为离散的贴剂提供，所述贴剂适合于与接受者的表皮保持紧密接触一段较长的时间。适于透皮给药的组合物也可以通过离子电渗疗法递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986))，并且通常采取活性化合物的任选缓冲的水溶液的形式。
在一些实施方案中还提供了包含活性化合物和杀生物剂的组合物。如本文所用，“杀生物剂”是指具有杀死微生物(例如细菌、真菌细胞、原生动物等)或抑制其生长的能力的物质，无论是作为消毒剂、杀菌剂还是抗生素，该物质不是活性化合物；参见上文章节B。常见的杀生物剂包括氧化性和非氧化性化学物质。氧化性杀生物剂的实例包括氯、二氧化氯和臭氧。非氧化性杀生物剂的实例包括季铵化合物、甲醛以及阴离子和非阴离子表面活性剂。氯是用于水系统消毒的最常见的杀生物剂。洗必太(例如葡萄糖酸洗必太)是通常用作口腔冲洗液和皮肤清洁剂中的杀菌剂的杀生物剂。碘制剂也通常用作消毒剂。
本文所用的“抗生素”是“杀生物剂”的一种。常见的抗生素包括氨基糖苷类、碳头孢烯类(例如劳拉卡比)、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类(例如替考拉宁和万古霉素)、大环内酯类、单环β-内酰胺类(例如氨曲南)青霉素类、多肽类(例如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B)、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类等。抗生素通过杀死微生物或阻止微生物的生长来治疗感染。许多用于抑制微生物的细胞壁合成或其他重要蛋白质合成。
氨基糖苷类通常用于治疗由革兰氏阴性细菌(如大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)和克雷伯氏菌(Klebsiella)，尤其是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeroginosa))引起的感染。氨基糖苷类的实例包括但不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素和巴龙霉素。
碳青霉烯类是广谱抗生素，包括但不限于厄他培南、多利培南、亚胺培南/cilstatin和美罗培南。
头孢菌素类包括但不限于头孢羟氨苄、头孢唑啉、孢噻吩(噻孢霉素)、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢匹罗和头孢吡普。
大环内酯类包括但不限于阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、替利霉素和壮观霉素。
青霉素类包括但不限于阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、巴卡西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林和替卡西林。
喹诺酮类包括但不限于环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。
磺酰胺类包括但不限于磺胺米隆、偶氮磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶和复方新诺明(甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)。
四环素类包括但不限于地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素。
其他抗生素包括阿散芬胺、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普汀/达福普汀、利福平(利福霉素)、替硝唑等。
在一些实施方案中，提供了包含活性化合物的洁齿剂组合物。“洁齿剂”是用于清洁牙齿的物质。它可以是例如糊剂或粉末的形式。众所周知的洁齿剂包括牙膏、漱口水、口香糖、牙线和牙霜。洁齿剂的其他实例包括牙粉、口腔清洁剂、锭剂、牙齿或牙龈按摩霜、牙条、牙胶和含漱片剂。包括牙膏和漱口水的洁齿剂组合物的实例可见于美国专利6,861,048(Yu等人)；6,231,836 (Takhtalian等人)；和6,331,291 (Glace等人)；它们各自通过引用整体并入本文。
还提供了涂料组合物。如本文所用的“涂料”是众所周知的。可以改变具有或不具有颜料的多种有机和水性涂料组合物中的任何一种，以包含本文所述的抑制生物膜的组合物，包括但不限于美国专利No. 7,109,262、6,964,989、6,835,459、6,677,035、6,528,580、6,235,812等中所述的那些，这些专利均通过引用以其整体并入本文。
通常，涂料包括成膜树脂、将树脂分散的水性或有机溶剂；以及任选的至少一种颜料。如果需要，可以包括其他成分，例如着色剂、辅助颜料、稳定剂等。然而，为了在本发明中使用，组合物还包含一种或多种本文所述的化合物，其可以由溶剂和/或树脂携带或分散在溶剂和/或树脂中，从而使这些化合物分散或分布在涂覆的制品的基底上。树脂可以通过本领域公知的手段通过共价连接来携带化合物。树脂可以包括例如聚合材料。聚合材料是由大分子组成的材料，大分子由通常共价连接的相关的较小重复结构单元制成。聚合材料的常见实例是不饱和聚酯树脂和环氧树脂。
任何合适的制品可以全部或部分用本发明的组合物涂覆。合适的制品包括但不限于汽车和飞机(包括基底例如用于进行空气动力学测试的机翼和螺旋桨表面)、船舰体(包括其内外表面)、压力容器(包括其内外表面)、医学植入物、风车等。可以用任何合适的方式用组合物对制品进行涂覆，例如通过刷涂、喷涂、静电沉积、浸涂、刮刀刮涂等。
D.使用方法
公开了控制基底上生物膜形成和/或细菌生长的方法，包括以下步骤：以有效控制生物膜形成和/或细菌生长(例如增强与该化合物组合施用的抗生素的效果)的量向基底施用活性化合物，从而抑制生物膜形成和/或细菌生长。本文所用的“基底”是生物(例如生物膜中常见的生物)赖以生存的基础。如本文所用，术语“基底”是指在工业或医学环境中的任何基底，其在对象和流体之间提供或可以提供界面，允许对象和流体之间的至少断续性的接触。如本文所理解，基底还提供了其机械结构无进一步处理即可与微生物的粘附相容的平面。与生物膜形成相容的基底可以是天然的或合成的，并且可以是光滑的或不规则的。接触基底的流体可能是停滞或流动的，并且可能会以层流或湍流或混合流的形式间歇或连续流动。生物膜形成于其上的基底可以是干燥的，有时会与零星的流体接触，或者可以具有任何程度的流体暴露，包括完全浸没。与基底的流体接触可通过气溶胶或其他用于空气传送的流体传送的方式进行。
具有健康意义的生物膜形成可能涉及所有与健康相关的环境中的那些基底，包括医学环境中发现的基底以及工业或住宅环境中人类福利所必需的那些功能(例如营养、卫生和疾病预防)涉及的那些基底。在医学环境中发现的基底包括各种仪器和器械的内在和外在方面，无论是一次性的还是打算重复使用的。实例包括适用于医疗用途的所有制品，包括手术刀、针头、剪刀和其他用于侵入性手术、治疗或诊断程序的器械；可植入的医疗器械，包括人造血管、导管和其他用于将流体移出或输送给患者的器械、人造心脏、人造肾脏、矫形针、板和植入物；导管和其他管(包括泌尿管和胆管、气管内管、可外周插入的中央静脉导管、透析导管、长期穿隧的中央静脉导管、外周静脉导管、短期中央静脉导管、动脉导管、肺导管、Swan-Ganz导管、导尿管、腹膜导管)、泌尿器械(包括长期泌尿器械、组织粘结泌尿器械、人工泌尿括约肌、泌尿扩张肌)、分流器(包括心室或动静脉分流器)；假体(包括乳房植入物、阴茎假体、血管移植假体、心脏瓣膜、人工关节、人工喉、耳科植入物)、血管导管端口、伤口引流管、脑积水分流器、起搏器和可植入的除颤器等。对于这些领域的从业人员而言，其他实例将是显而易见的。在医学环境中发现的基底还包括健康护理环境中工作人员佩戴或携带的医疗装置、医疗用具的零件的内部和外部方面。这样的基底可以包括用于医疗程序或用于准备用于呼吸治疗(包括给予氧气、喷雾器中的增溶药物和麻醉剂)的医疗装置、管和罐的区域中的台面和固定装置。还包括在医学环境中意图用作传染性生物的生物屏障的那些基底，例如手套、围裙和面罩。用于生物屏障的常用材料可以是基于胶乳的或非基于胶乳的。乙烯基物质通常用作非胶乳手术手套的材料。其他这样的基底可以包括不预期为无菌的用于医疗或牙科设备的手柄和缆线。另外，这样的基底可以包括在通常遇到血液或体液或其他有害生物材料的区域中发现的管和其他装置的那些非无菌外部基底。
与液体接触的基底特别容易形成生物膜。例如，那些用于向患者输送加湿氧气的容器和管可带有被感染物占据的生物膜。牙科装置水线类似地可以在其基底上承载生物膜，从而为牙科中使用的流动雾化水系统的不断污染提供了储库。喷雾剂、气雾剂和雾化剂在将生物膜碎片散布到潜在宿主或其他环境场所方面非常有效。对于健康而言尤其重要的是要防止在那些基底上形成生物膜，与该基底接触的喷雾剂、气雾剂和雾化剂可将生物膜碎片从该基底带走。
与健康有关的其他基底包括水纯化、水储存和水输送中涉及的那些制品和食品加工中涉及的制品的内部和外部方面。与健康有关的基底还可以包括提供营养、卫生或疾病预防涉及的那些家用制品的内部和外部方面。实例可以包括家用食品加工设备、婴儿护理材料、棉球和马桶。如本文所用，“基底”还指活的基底，例如患者的内耳。
基底可以是光滑或多孔、柔软或坚硬的。基底可以包括排水管、釉料陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯基物质、Formica®牌层压物或可能会定期与在其中可形成并生长生物膜的水溶液接触的任何其他材料。基底可以是通常在居家用品如浴帘或衬垫、室内装潢、衣物和地毯上发现的基底。
抑制其上的生物膜很重要的基底是船体的基底。生物膜，例如太平洋嗜盐单胞菌(Halomonas pacifica)的生物膜，促进船体的腐蚀，并还增加船体的粗糙度，增加对船的阻力，从而增加燃料成本。生物膜还可以促进较大的生物结构(如藤壶)在船体上的附着。燃料可占海运成本的一半，由于生物膜的形成导致的燃料效率的损失是显著的。
如上所述，生物膜可以粘附于其上的基底包括活生物体的基底，活生物体例如患有由于生物膜引起的慢性感染的人类。生物膜还可以形成在食物接触表面的基底上，例如用于加工海鲜的食物接触表面，也可以在食物产品本身上形成。可能被生物膜污染的海鲜产品的实例包括蚝。摄食生蚝引起的人类感染与创伤弧菌有关。弧菌附着在水中的藻类和浮游生物上，并转移到以这些生物为食的蚝和鱼。
可在其上粘附生物膜的基底或器械的其他实例可在美国专利No. 5,814,668和7,087,661以及美国专利申请公开No. 2006/0228384和2006/0018945中发现，其每一个均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，公开了增强杀生物剂(例如抗生素)效果的方法，包括与杀生物剂组合施用活性化合物的步骤，所述活性化合物以有效增强杀生物剂效果的量施用。
本文所用的“施用”或“给予”活性化合物和/或杀生物剂包括接触、施用等(例如，与水溶液接触，与表面(例如医院表面如桌子、仪器等)接触)，以及提供给受试者(例如，提供给需要治疗微生物感染的人类受试者)。
通过与杀生物剂组合施用活性化合物来“增强”杀生物剂(例如抗生素)的效果是指增加杀生物剂的效力，使得在一定浓度的与活性化合物组合施用的杀生物剂下微生物杀死和/或生长抑制作用比不使用活性化合物时更高。在一些实施方案中，细菌或其他微生物的杀生物剂效果“被敏化”，使得在施用活性化合物之前对杀生物剂具有抗性的所述细菌或其他微生物(例如，施用时很少至没有，或小于20％、10％、5％或1％被杀死)在施用所述活性化合物之时或之后变得对该杀生物剂脆弱(例如大于20、30、40、50、60、70、80、90或95%或更多被杀死)。在一些实施方案中，通过与抗生素组合施用活性化合物来“增强”抗生素的效果是指降低抗生素的最小抑制浓度(MIC)。
如本文所用，两种或更多种化合物(包括活性化合物和杀生物剂)的“组合”施用是指这两种化合物在时间上足够紧密地施用，使得一种化合物的施用或存在改变另一种化合物的生物学效果。这两种化合物可以同时(并存)或依次施用。
化合物的同时施用可以如下来进行：通过在施用前混合化合物，或者通过在相同的时间点但在不同的解剖部位或使用不同的施用途径来施用化合物，或在足够接近的时间施用，使得所观察到的结果与在相同时间点施用化合物时所获得的那些结果不能区别。
可以通过在施用杀生物剂之前的某个时间点施用例如活性化合物来进行化合物的顺序施用，使得活性化合物的先前施用增强杀生物剂的效果(例如，杀死的微生物的百分比和/或减慢微生物的生长)。在一些实施方案中，在最初施用杀生物剂之前的某个时间点施用活性化合物。或者，杀生物剂可以在施用活性化合物之前的某个时间点施用，并且任选地，在施用活性化合物之后的某个时间点再次施用。
还公开了控制生物膜形成的方法，其中所述生物膜包含革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌。
“革兰氏阴性”细菌是指在革兰氏染色法中经酒精洗涤后不保留结晶紫染料的细菌，而“革兰氏阳性”细菌是指在革兰氏染色法中经酒精洗涤后染成深蓝色或紫色的细菌。这是由于细菌细胞壁中的结构特性。革兰氏阳性细菌由于细胞壁中存在大量肽聚糖而保留了结晶紫颜色。
革兰氏阴性细菌可包括但不限于以下属的细菌：不动杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、奈瑟菌属、螺杆菌属、布氏杆菌属、军团菌属、弯曲杆菌属、弗朗西丝菌属、巴斯德菌属、耶尔森菌属、巴尔通体属、拟杆菌属、链杆菌属、螺菌属、莫拉菌属、志贺氏菌属、沙门菌属、弧形菌属和螺杆菌属。
革兰氏阳性细菌可包括但不限于以下属的细菌：利斯特菌属、葡萄球菌属、链球菌属、杆菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、消化链球菌属和梭菌属。
革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的许多属和种是致病性的。受本发明活性化合物影响的细菌属的实例包括但不限于不动杆菌属、埃希氏菌属和克雷伯菌属。能够形成受本发明活性化合物影响的生物膜的细菌种的实例包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌和大肠埃希氏杆菌。
其中本文公开的化合物可用于控制生物膜的其他细菌属包括但不限于放线菌属、丙酸杆菌属、诺卡氏菌属和链霉菌属。放线菌属是革兰氏阳性菌属，其包括人和动物中(例如口腔中)的机会病原体，并且可以引起放线菌病(例如由以色列放线菌引起)。痤疮丙酸杆菌是革兰氏阳性菌种，可引起痤疮和慢性睑缘炎和眼内炎(例如，眼内手术后)。诺卡氏菌属是革兰氏阳性菌属，包括机会病原菌种，引起例如缓慢进行性肺炎、脑炎等。链霉菌属是革兰氏阳性菌属，偶尔在人类感染中发现，例如足菌肿(由例如索马里链霉菌和S.sudanensis引起)。
公开了在有此需要的受试者中治疗慢性细菌感染的方法，该方法包括向所述受试者施用活性化合物，例如施用的量有效增强与所述活性化合物组合施用的抗生素的效果，从而抑制、减少或去除所述慢性细菌感染的生物膜成分。如本文所用，“治疗”是指赋予患有疾病的患者益处的任何类型的活动，包括改善患者的病况(例如，一种或多种症状)、延缓疾病的进展、延缓疾病的发作等。本发明主要涉及人类受试者的治疗，但是本发明也可以对动物受试者、特别是哺乳动物受试者(例如，小鼠、大鼠、狗、猫、兔和马)、禽类受试者(例如，鹦鹉、鹅、鹌鹑、野鸡)、牲畜(例如猪、绵羊、山羊、奶牛、鸡、火鸡、鸭、鸵鸟、鸸鹋)、爬行动物和两栖动物受试者进行，用于兽医目的或畜牧业，以及用于药物筛选和药物开发目的。
“慢性细菌感染”是持续长时间或经常复发的细菌感染。例如，当咽鼓管由于变态反应、多次感染、耳外伤或腺样体肿胀而反复阻塞时，可能会发生慢性中耳感染或中耳炎。“持续长时间”的定义将取决于特定的感染。例如，在慢性中耳感染的情况下，可能持续数周至数月。其他已知的慢性细菌感染包括泌尿道感染(最常见由大肠埃希氏杆菌和/或腐生葡萄球菌引起)、胃炎(最常见由幽门螺杆菌引起)、呼吸道感染(例如那些通常使患者患有囊性纤维化的感染，最常见由铜绿假单胞菌引起)、膀胱炎(最常见由大肠埃希氏杆菌引起)、肾盂肾炎(最常见由变形杆菌种、大肠埃希氏杆菌和/或假单胞菌种引起)、骨髓炎(最常见由金黄色葡萄球菌引起，但也由大肠埃希氏杆菌引起)、菌血症、皮肤感染、酒渣鼻、痤疮、慢性伤口感染、传染性肾结石(可能由奇异变形杆菌引起)、细菌性心内膜炎和鼻窦感染。猪患有的常见感染是萎缩性鼻炎(由Bordatella菌种引起，例如Bordatella bronchiseptica、Bordatella rhinitis等)。
重症监护病房中特别普遍的各种医院感染涉及不动杆菌属，如鲍曼不动杆菌和鲁氏不动杆菌。鲍曼不动杆菌是引起医院内肺炎的常见原因，也可引起皮肤和伤口感染以及菌血症。鲁氏不动杆菌引起脑膜炎。不动杆菌种对许多种类的抗生素具有抗性。CDC报告，与鲍曼不动杆菌有关的血液感染在伊拉克和阿富汗的军事行动期间受伤的军人中越来越普遍。
还提供了本文所述的化合物或其农业上可接受的盐在农业应用中的用途。参见，例如，Melander等人的美国专利申请公开No. 2009/0143230，其通过引用整体并入本文。例如，可以将活性化合物(例如与抗生素组合)施用至植物或其植物部分，以控制、抑制或减少其上的微生物感染(例如细菌或真菌感染)。
E.器械
还公开了包括基底和有效量的活性化合物的医疗器械。如本文所用，“医疗器械”是指被插入或植入受试者体内或施加至受试者表面的物体。医疗器械的常见实例包括撑架、紧固件、端口、导管、支架和移植物。“医疗器械基底”可以由多种生物相容性材料制成，包括但不限于金属、陶瓷、聚合物、凝胶和通常在人体中不存在的流体。可用于制造医疗器械的聚合物的实例包括诸如有机硅、橡胶、胶乳、塑料、聚酸酐、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、聚丙烯腈、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的聚合物。医疗器械也可以使用天然存在的材料制造或用天然存在的材料处理。医疗器械可以包括人造材料的任何组合，例如，由于组件的特定特性而选择的组合。医疗器械可预期短期或长期停留在它们放置的位置。例如，髋关节植入物打算使用数十年。相比之下，组织扩张器可能仅需要几个月的时间，然后将其移除。
医疗器械的一些实例见于美国专利7,081,133 (Chinn等人); 6,562,295(Neuberger)；和6,387,363 (Gruskin)；每个都通过引用整体并入本文。
F.活性化合物的共价偶联
在一些实施方案中，本文所述的活性化合物共价偶联至基底。基底的实例包括固体载体和聚合物。聚合物，通常是有机聚合物，可以是固体形式、液体形式、分散或溶解在溶剂中(例如以形成如上所述的涂料组合物)等。固体载体可包括如上所述的待用本发明的活性化合物涂覆或处理的基底实例。
共价偶联可以通过任何合适的技术进行。本发明的活性化合物可以通过醛缩合、胺键、酰胺或肽键、碳-碳键或本领域中通常使用的任何合适的技术附接到基底上。也参见Melander等人的美国专利申请公开No. 2008/0181923，其通过引用并入本文。根据一些实施方案的优选方法是胺或酰胺键的形成。这些类型的反应的更多实例和说明可见于专利No. 6,136,157 (Lindeberg等人)和专利No. 7,115,653 (Baxter等人)，在此通过引用将其全部内容并入本文。
各种偶联反应可用于将本发明的活性化合物共价连接至基底。可以使用的偶联反应的实例包括但不限于Hiyama、Suzuki、Sonogashira、Heck、Stille、Negishi、Kumada、Wurtz、Ullmann、Cadiot-Chodkiewicz、Buchwald-Hartwig和Grignard反应。例如，被卤素(例如溴或氯)取代的活性化合物可以通过Heck反应与基底偶联。
在以下非限制性实施例中更详细地描述了本发明的一些方面。
实施例1：化合物的合成
为了合成以下化合物，典型的起始原料是2-溴-(3'-硝基)-苯乙酮，它可以商购，或使用多种常见的溴化剂中的任何一种(例如溴或N-溴琥珀酰亚胺)由酮制得(方案1)。
Figure 107301DEST_PATH_IMAGE027
关键中间体(X)的形成是通过用合适的胍或胍等同物处理起始的溴苯乙酮来完成的。与Boc-胍缩合得到单保护的2-氨基咪唑，通过用Boc-酸酐和DMAP处理进一步保护。使用催化氢化条件还原硝基，得到所需化合物(方案2)。
或者，可将溴苯乙酮与2-氨基嘧啶缩合以提供咪唑并[1,2-a]嘧啶。该化合物的肼解反应产生所需的2-氨基咪唑衍生物，将其用Boc-酸酐充分保护，然后在催化氢化条件下还原硝基，得到所需的化合物(方案3)。
该合成如下来完成：通过将关键中间体(X)与异氰酸酯缩合，然后对保护基进行脱保护(方案4)：
Figure 926986DEST_PATH_IMAGE030
或通过关键中间体(X)与试剂如三光气原位生成异氰酸酯，然后与苯胺反应并将保护基脱保护(方案5)。
Figure 852217DEST_PATH_IMAGE031
合成关键中间体A：5-(3-氨基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1H-咪唑-1-叔丁氧基羰基
步骤1：合成2-氨基-5-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure 138022DEST_PATH_IMAGE033
将2-溴-3'-硝基苯乙酮(50g，1eq)溶解在THF中。向其中加入Boc-胍(65.2g，2eq)，并将反应物在56℃下搅拌直至原料耗尽(约2小时)。将反应冷却至0℃，并搅拌1小时。将固体收集在过滤器上，用THF洗涤，然后用乙醚洗涤两次，并干燥以提供期望的材料，为亮黄色粉末。
步骤2：合成5-(3-硝基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 484689DEST_PATH_IMAGE034
将来自步骤1的产物(26.2g，1eq)溶解在THF中，并用(Boc)2O (56.3g, 3eq)处理。然后将混合物用DMAP(2.1g，0.2eq)处理并在40℃下搅拌过夜。将得到的均匀溶液浓缩成油。将该油溶解在乙醚中，并采用加热将其再浓缩，以升华过量的Boc-酸酐。将残余物溶解在乙醚中，产生沉淀。将固体溶解在乙醚中，并用声处理和刮刀破碎。将固体收集在过滤器上，用乙醚洗涤并风干以获得灰白色粉末。通过硅胶色谱法纯化该粉末，获得灰白色固体，将其用乙醚研磨。将固体收集在过滤器上并风干，以获得所需的白色粉末状物质。
步骤3：合成5-(3-氨基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
将来自步骤2的产物(1质量)溶解于MeOH中，并置于氮气气氛下。向其中加入10％Pd/C(0.1质量)，并且将氮气气氛替换为氢气气氛。将反应物在室温搅拌，直到原料耗尽(约2小时)。反应物用等体积的EtOAc稀释，搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干并溶于乙醚。通过部分浓缩溶液而无需外部加热来诱发沉淀。将混合物在室温搅拌1小时，然后声处理，将固体收集在过滤器上。用乙醚洗涤固体并风干，得到所需产物，为灰白色固体。
合成关键中间体B：4-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 925215DEST_PATH_IMAGE036
步骤1：2-溴-1-(3-硝基苯基)-丙-1-酮
Figure 106798DEST_PATH_IMAGE037
将1-(3-硝基苯基)-丙-1-酮 (1eq)溶解在THF中，并逐滴添加溴(1.1eq)。在室温搅拌直到通过TLC检测原料被耗尽。用乙醚稀释反应物，并用碳酸氢钠稀溶液洗涤有机物。用硫酸钠干燥有机物；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干，得到标题化合物。
步骤2：3-甲基-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐
将2-溴-1-(3-硝基苯基)-丙-1-酮 (1.1eq)溶解在THF中。向其中加入2-氨基嘧啶(2eq)，并将反应物加热至65℃历时五天。冷却至室温；在过滤器上收集固体；用THF洗涤固体并风干，得到标题化合物，为棕褐色粉末。
步骤3：4-(3-硝基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-胺
Figure 507878DEST_PATH_IMAGE039
在EtOH中溶解3-甲基-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐 (1eq)，并加入肼一水合物(7eq)。将反应物加热至温和回流2小时。浓缩除去EtOH；将残余物溶解于稀碳酸氢钠溶液中，并用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干。将残余物在DCM中研磨；在过滤器上收集固体，并风干以获得标题化合物。
步骤4：4-(3-硝基苯基)-5-甲基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 73988DEST_PATH_IMAGE040
将4-(3-硝基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-胺 (1eq)溶解在THF中，并加入Boc-酸酐(4eq)和DMAP(0.1eq)。将反应物在室温搅拌过夜。在热水浴中浓缩反应物以除去溶剂和一些过量的Boc-酸酐。将残余物溶解在DCM中，并加载到硅胶垫上。用20％EtOAc/己烷洗脱所需产物。将所需级分浓缩至干，得到标题化合物。
步骤5：4-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 375657DEST_PATH_IMAGE041
将4-(3-硝基苯基)-5-甲基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑(1质量)溶解在THF中，并置于氮气气氛下。向其中加入10％Pd/C(10质量％)，并用氢气气氛代替氮气气氛。将反应物在室温搅拌直到原料被耗尽。通过硅藻土过滤反应物。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化。将所需的级分浓缩至黄色油，将其与乙醚和己烷的混合物一起研磨。将所得固体收集在过滤器上，并风干，得到标题化合物，为白色粉末。
合成关键中间体C：5-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 736231DEST_PATH_IMAGE042
步骤1：2-溴-1-(3-硝基-4-氟苯基)-乙-1-酮
Figure 123350DEST_PATH_IMAGE043
将1-(3-硝基-4-氟苯基)-乙-1-酮 (1eq)溶于THF，并逐滴添加溴(1.1eq)。在室温搅拌直到通过TLC检测原料被耗尽(约2小时)。用乙醚稀释反应物，并用碳酸氢钠稀溶液洗涤有机物。用硫酸钠干燥有机物；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干，得到标题化合物，为黄色油。
步骤2：合成2-氨基-5-(3-硝基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure 555468DEST_PATH_IMAGE044
在THF中溶解2-溴-3'-硝基-4-氟苯乙酮 (1eq)。向其中加入Boc-胍(2eq)，并将反应物在56℃下搅拌直至原料耗尽(约2小时)。反应用乙醚和水稀释。收集有机层，用硫酸钠干燥，并通过过滤除去干燥盐。将滤液浓缩至干，并将残余物在乙酸乙酯中研磨。将固体收集在过滤器上，用乙醚洗涤并干燥以提供所需的材料，为黄橙色粉末。
步骤3：合成5-(3-硝基-4-氟苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 446064DEST_PATH_IMAGE045
将2-氨基-5-(3-硝基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯 (1eq)溶于THF，并用(Boc)2O (56.3g, 3eq)处理。然后将混合物用DMAP(2.1g，0.2eq)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩至干，并通过硅胶色谱纯化残余物，得到期望的产物，为黄色油。
步骤4：合成5-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 243119DEST_PATH_IMAGE046
将5-(3-硝基-4-氟苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑溶解在乙酸乙酯中，并置于氮气气氛下。向其中加入10％Pd/C(0.1质量)，并用氢气气氛代替氮气气氛。将反应物在室温搅拌直到原料耗尽(约2小时)。将反应物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩至干；溶于乙醚，再浓缩。将残余物溶于最少量乙醚中，放置过夜。将所得晶体收集在过滤器上，以提供期望的产物，为灰白色固体。
合成关键中间体D：
步骤1：2-溴-1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-乙-1-酮
Figure 25447DEST_PATH_IMAGE048
将1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-乙-1-酮 (1eq)溶解在THF中，并逐滴添加溴(1.1eq)。在室温搅拌直到通过TLC检测原料被耗尽(约2小时)。用乙醚稀释反应物，并用碳酸氢钠稀溶液洗涤有机物。用硫酸钠干燥有机物；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干，得到标题化合物，为黄色油。
步骤2：2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐
Figure 849178DEST_PATH_IMAGE049
将2-溴-1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-乙-1-酮 (1.1eq)溶解在THF中。向其中加入2-氨基嘧啶(2eq)，并将反应物在微波中于150℃加热1小时。在过滤器上收集得到的固体；用THF洗涤固体并风干，得到标题化合物，为棕褐色粉末。
步骤3：4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 817134DEST_PATH_IMAGE050
将原料(1eq)溶解在EtOH中，并加入肼一水合物(7eq)。将反应物加热至温和回流2小时。浓缩反应物以除去溶剂，并将残余物溶解在水中。用乙酸乙酯萃取水层。萃取液用硫酸钠干燥；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干。将残余物溶解在THF中，并加入Boc-酸酐(4eq)和DMAP(0.1eq)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物，得到所需化合物。
步骤4：4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 913266DEST_PATH_IMAGE051
将4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑(1质量)溶解在THF中，并置于氮气气氛下。向其中加入10％Pd/C(10质量％)，并用氢气气氛代替氮气气氛。将反应物在室温搅拌直到原料耗尽。通过硅藻土过滤反应物。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。
合成关键中间体E：4-(3-氨基苯基)-5-苯基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 624870DEST_PATH_IMAGE052
步骤1：4-(3-硝基苯基)-5-溴-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 490057DEST_PATH_IMAGE053
将5-(3-硝基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑(1eq,如前述制备)溶解在THF中，并添加固体碳酸钠(2eq)和N-溴琥珀酰亚胺(2eq)。将反应物在65℃加热过夜。冷却至室温，用水稀释反应物并剧烈搅拌5分钟。用乙醚稀释混合物，并收集有机层。用硫酸钠干燥有机物；通过过滤除去干燥剂，并将滤液浓缩至干，得到期望的化合物，为黄色液体，其在静置时固化。
步骤2：4-(3-硝基苯基)-5-苯基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 628915DEST_PATH_IMAGE054
在微波小瓶中合并4-(3-硝基苯基)-5-溴-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑 (1eq)、苯基硼酸(1.5eq)、碳酸钾(4eq)和PdCl2(dppf)2二氯甲烷复合物(0.2eq)/二噁烷。加入10％体积的水，并将混合物声处理1分钟。将反应物在微波反应器中于140℃加热10分钟。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取水层。通过硅藻土过滤混合物；收集有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干。将粗物质溶解在THF中，并加入Boc-酸酐(5eq)和DMAP(0.5eq)。在室温下将反应搅拌过夜；将反应物浓缩至干并通过硅胶色谱纯化残余物。浓缩所需的级分以获得黄色油状的标题化合物。
步骤3：4-(3-氨基苯基)-5-苯基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 274660DEST_PATH_IMAGE055
将4-(3-硝基苯基)-5-苯基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑(1质量)溶解在乙酸乙酯中，并置于氮气气氛下。添加20质量％的10％Pd/C。用氢气代替氮气气氛，并将反应物加热至45℃历时4小时。用氮气置换氢气气氛，然后通过硅藻土过滤；用乙酸乙酯洗涤过滤器，并将滤液浓缩至干。从乙醚再浓缩，得到所需化合物，为黄色泡沫。
合成关键中间体F：5-(4-氨基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
步骤1：2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐
Figure 509649DEST_PATH_IMAGE057
在CH3CN中溶解2-溴-4'-硝基苯乙酮 (1.1eq)。向其中加入2-氨基嘧啶(1eq)，并将反应物在室温搅拌直至均匀。加入DMAP(0.1eq)并加热至温和回流5小时。冷却至室温；在过滤器上收集固体；用CH3CN洗涤固体并风干，得到标题化合物，为棕褐色粉末。
步骤2：5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-胺
Figure 819408DEST_PATH_IMAGE058
在EtOH中溶解原料(1eq)，并加入肼一水合物(7eq)。将反应物加热至温和回流6小时。冷却至室温，并在过滤器上收集固体。浓缩滤液至干；将残余物溶解于稀碳酸氢钠溶液中，用5％MeOH/乙酸乙酯溶液萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物；通过过滤除去干燥盐，并将滤液浓缩至干。在乙醚中研磨；在过滤器上收集固体，并将其与较早收集的固体合并，以提供所需的材料。
步骤3：5-(4-硝基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 890132DEST_PATH_IMAGE059
将5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-胺 (1eq)溶解在THF中，并加入Boc-酸酐(4eq)和DMAP(0.1eq)。将反应物在室温搅拌过夜。在热水浴中浓缩反应物以除去溶剂和一些过量的Boc-酸酐。使残余物在室温下放置过夜，这时形成固体。将残余物在6％THF的己烷溶液中研磨。将固体收集在过滤器上并风干，以获得棕褐色粉末形式的标题化合物。
步骤4：5-(4-氨基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑
Figure 943538DEST_PATH_IMAGE060
将5-(4-硝基苯基)-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑 (1质量)溶解在THF中，并置于氮气气氛下。向其中加入10％Pd/C(10质量％)，并用氢气气氛代替氮气气氛。将反应物在室温搅拌直到原料耗尽。通过硅藻土过滤反应物。将滤液浓缩至干并溶于乙醚。通过部分浓缩溶液而无需外部加热来诱发沉淀。将混合物在室温搅拌1小时，然后声处理，将固体收集在过滤器上。用乙醚洗涤固体并风干，得到所需产物，为灰白色固体。
合成关键中间体G和H：
关键中间体G：8-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 94903DEST_PATH_IMAGE061
关键中间体H：8-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 575563DEST_PATH_IMAGE062
步骤1：2-溴-7-硝基-1-四氢萘酮
Figure 868004DEST_PATH_IMAGE063
将7-硝基-1-四氢萘酮 (1eq)溶解在THF中，并添加溴(1.1eq)。在室温搅拌约2小时。用乙醚稀释，并用碳酸氢钠稀溶液洗涤。收集有机物，用硫酸钠干燥；通过过滤除去干燥剂，并将滤液浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物，得到所需物质，为棕褐色粉末。
步骤2：2-硝基-5,6-二氢萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐
Figure 725101DEST_PATH_IMAGE064
将2-溴-7-硝基-1-四氢萘酮 (1g, 3.7mmol)和2-氨基嘧啶 (1wt)溶于CH3CN。在145℃在微波中加热7小时。声处理，然后在室温搅拌1小时。在过滤器上收集固体，并用CH3CN洗涤。风干，得到标题化合物，为深黄色粉末。
步骤3：8-硝基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 419388DEST_PATH_IMAGE065
在EtOH中溶解2-硝基-5,6-二氢萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐(1eq)。加入肼一水合物(7eq)，并在微波中于100℃加热30分钟。浓缩除去EtOH，并将残余物溶解于水中。用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥萃取物；通过过滤除去干燥盐并将滤液浓缩至干。将残余物溶解在THF中，并加入Boc2O (4eq)和DMAP (1eq)。在室温搅拌过夜。浓缩至干，将残余物溶解在DCM中，并通过硅胶色谱法纯化。将所需级分浓缩至干并将残余物在乙醚中研磨。在过滤器上收集固体，得到标题化合物，为黄色粉末。
步骤4：8-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
和
8-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
和
Figure 178582DEST_PATH_IMAGE067
将8-硝基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑溶解在1:1 EtOAc/MeOH中(用热和声处理实现溶解)。将溶液置于氮气气氛下，并添加10％Pd/C(1质量)。用氢气代替氮气气氛，并在室温搅拌1小时。过滤除去Pd，并将滤液浓缩至干。这导致亮蓝色的较低极性斑点和较深的较大极性斑点。较深的斑点为关键中间体G。较低极性的浅蓝色斑点为关键中间体H。通过硅胶色谱法纯化残余物，以分离化合物，化合物分离为Boc-保护的咪唑氮的区域异构体混合物。
合成关键中间体J：6-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 573792DEST_PATH_IMAGE068
步骤1：2-溴-5-硝基-1-四氢萘酮
Figure 122585DEST_PATH_IMAGE069
将5-硝基-1-四氢萘酮 (1eq)溶解在THF中，并添加溴(1.1eq)。在室温搅拌约2小时。用乙醚稀释，并用碳酸氢钠稀溶液洗涤。收集有机物，用硫酸钠干燥；通过过滤除去干燥剂，并将滤液浓缩至干。使残余物静置过夜以固化。将固体用乙醚覆盖，并用玻璃棒将固体压碎。将所得粉末收集在过滤器上，以得到棕褐色粉末状的所需产物。
步骤2：4-硝基-5,6-二氢萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐
Figure 23676DEST_PATH_IMAGE070
将2-溴-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮 (1g, 3.7mmol)和2-氨基嘧啶 (5eq)溶于乙腈。在150℃在微波中加热3小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并在室温搅拌过夜。在过滤器上收集固体，并用乙酸乙酯洗涤。风干，得到棕褐色粉末的标题化合物。
步骤3：6-硝基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 290709DEST_PATH_IMAGE071
在EtOH中溶解4-硝基-5,6-二氢萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐(1eq)。加入肼一水合物(7eq)，并在微波中于100℃加热10分钟。浓缩除去EtOH，并将残余物溶解于水中。用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥萃取物；通过过滤除去干燥盐并将滤液浓缩至干。将残余物溶解在THF中，并加入Boc2O (4eq)和DMAP (1eq)。在室温搅拌过夜。浓缩至干，将残余物溶解在DCM中，并通过硅胶色谱法纯化。将所需级分浓缩至干并将残余物在乙醚中研磨。在过滤器上收集固体，得到标题化合物，为黄色粉末。
步骤4：6-氨基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑
Figure 489609DEST_PATH_IMAGE072
将6-硝基-2-(N,N-双-叔丁氧基羰基氨基)-4,5-二氢-1-叔丁氧基羰基-1H-萘并[1,2-d]咪唑溶解在1:1 EtOAc/MeOH中(用热和声处理实现溶解)。将溶液置于氮气气氛下，并添加10％Pd/C(1质量)。用氢气代替氮气气氛，并在室温搅拌1小时。过滤除去Pd，并将滤液浓缩至干。通过色谱法纯化残余物，并浓缩所需的级分，得到标题化合物，为灰白色粉末。
制备1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-苯基脲的通用程序
方法A：从关键中间体和苯基异氰酸酯
将关键中间体(1eq)溶解在THF中，加入苯基异氰酸酯(1.2eq)的THF溶液。在室温搅拌直到耗尽关键中间体。浓缩反应物以除去THF，并将残余物溶解在DCM中。加入等体积的TFA并在室温搅拌3小时。浓缩至干并从DCM/MeOH中再浓缩。将残余物在适当的溶剂中研磨，并在过滤器上收集固体，以获得所需的产物，为TFA盐。如果研磨未产生固体，则将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH/NH3混合物洗脱产物，提供所需的物质，为游离碱。
从关键中间体A和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物13：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.65ppm (br s, 1H), 12.17ppm (br s, 1H), 9.24ppm (s, 1H), 9.10ppm (s,1H), 7.89-7.77ppm (m, 2H), 7.50ppm (s, 2H), 7.42-7.22ppm (m, 5H)
化合物30：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.72 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 9.16 ppm (s, 1H), 9.03 ppm (s,1H), 7.79 ppm (s, 1H), 7.51 ppm (t, J=6 Hz, 4H), 7.40-7.20 (m, 6H)
化合物89：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-己基脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.44ppm (br s, 1H), 8.56 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.50 ppm (s, 2H), 7.34-7.09 ppm (m, 4H), 6.32 ppm (t, J=6 Hz, 1H), 3.08 ppm (dd, J=6, 12 Hz, 2H),1.46-1.22 ppm (m, 8H), 0.87 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物1：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-丁基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.67ppm (br s, 1H), 12.10ppm (br s, 1H), 8.80ppm (s, 1H), 8.77ppm (s,1H), 7.71ppm (s, 1H), 7.44ppm (s, 2H), 7.34-7.19ppm (m, 5H), 7.14ppm (d, J=6Hz, 1H), 7.02ppm (d, J=9 Hz, 2H), 2.48-2.39ppm (m, 2H), 1.53-1.36ppm (m, 2H),1.30-1.13ppm (m, 2H), 0.83ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物3：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.60ppm (br s, 1H), 12.15ppm (br s, 1H), 9.37ppm (s, 1H), 9.15ppm (s,1H), 7.87ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.45ppm (m, 3H), 7.35-7.13ppm(m, 5H)
化合物42：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-(叔丁基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：9.22 ppm (s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.34-7.10 ppm (m,12H), 1.18 ppm (s, 9H)
化合物4：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.64ppm (br s, 1H), 12.07ppm (br s, 1H), 9.47ppm (s, 1H),9.13ppm (s, 1H), 8.10ppm (s, 1H), 7.74ppm (s, 1H), 7.55ppm (s, 2H), 7.41ppm(s, 2H), 7.41-7.18pmm (m, 4H)
化合物47：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-硝基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.20 ppm (br s, 2H), 9.65 ppm(s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 8.305 ppm(d, J=3 Hz, 1H), 7.76 ppm(s, 1H), 7.65-7.50 ppm (m, 2H), 7.42 ppm (s, 2H),7.35-7.15 ppm (m, 5H)
化合物48：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-甲基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.37 ppm (br s, 1H), 8.995 ppm (d, J=2 Hz, 2H), 7.74 ppm (t, J=3Hz, 1H), 7.665 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.41 ppm (s, 2H), 7.33-7.06 ppm (m, 6H),2.18 ppm (s, 3H)
化合物52：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.69 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.76 ppm (s, 1H), 8.71ppm (s, 1H), 7.70 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 2H), 7.34-7.10 ppm (m, 5H), 6.81ppm (d, J=3 Hz, 2H), 3.66 ppm (s, 3H), 3.62 ppm (s, 3H)
化合物41：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.63 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.72 ppm (d, J=36 Hz, 2H),7.72 ppm (s, 1H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.32-7.05 ppm (m, 6H), 6.945 ppm (d, J=9Hz, 1H), 2.12 ppm (s, 3H), 2.08 ppm (s, 3H)
化合物53：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.57 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1 H), 8.80 ppm(s, 1H), 8.76 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (s, 2H), 7.32-7.07 ppm(m, 5H), 6.80-6.65 ppm (m, 2H), 5.89 ppm (s, 2H)
化合物54：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：13.03-11.40 ppm (br s, 2H), 8.73 ppm (s, 1H),8.64 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (s, 1H), 7.40 ppm (br s, 2H), 7.31-7.08 ppm (m,4H), 7.02 ppm (s, 1H), 6.80-6.63 ppm (m, 2H), 4.12 ppm (m, 4H)
化合物33：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.36 ppm (br s, 2H), 9.46 ppm (s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 7.76 ppm (s,1H), 7.50 ppm (t, J=3 Hz, 2H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.35-7.15 ppm (m, 4H), 7.11-7.07 ppm (m, 1H)
化合物34：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二溴苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.62 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 9.30 ppm (s, 1H), 9.11 (s,1H), 8.02 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.56 ppm (d, J=9 Hz, 1H),7.42 ppm (br s, 2H), 7.33-7.14 ppm (br s, 5H)
化合物35：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.66 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 9.05 ppm (s, 1H), 8.97ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.67 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 ppm (br s, 2H),7.31-7.09 ppm (m, 6H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物36：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.37 ppm (br s, 2H), 9.22 ppm (s, 1H), 9.03 ppm (s, 1H), 7.91ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 3H), 7.31-7.11 ppm (m, 5H), 2.31ppm (s, 3H)
化合物39：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-乙基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.47 ppm (br s, 1H), 9.44 ppm (s, 1H), 9.38 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (s,1H), 7.38-7.09 ppm (m, 7H), 7.025 ppm (d, J=9 Hz, 3H), 2.48 ppm (q, J=6Hz,2H), 1.08 ppm (t, J=6, 3H)
化合物40：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-苄基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 8.80 ppm (d, J=6 Hz, 2H),7.70 ppm (s, 1H), 7.43 ppm(s, 2H), 7.35-7.02 ppm (m, 13H), 3.80 ppm (s, 2H)
化合物43：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2,4-二甲基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.70 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 9.02 ppm (s, 1H), 7.92 ppm(s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.57 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 ppm (br s, 2H),7.32-7.11 ppm (m, 4H), 6.89 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.16 ppm (s, 3H), 2.12 ppm(s, 3H)
化合物44：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-均三甲苯基脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 8.78 ppm (br s, 1H), 7.75 ppm (s,1H), 7.67 ppm (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.30-7.06 ppm (m, 4H), 6.81 ppm (s,2H), 2.15 ppm (br s, 3H), 2.09 ppm (br s, 6H)
化合物45：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.63 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 9.03 ppm (s, 1H), 8.92ppm (s, 1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.55-6.80 ppm (m, 9H), 2.14 ppm (s, 3H)
化合物46：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.69 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.42 ppm (s, 1H), 9.20 ppm (s,1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (s, 1H), 7.42-7.14 ppm (m, 7H)
化合物25：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-丁基-2-甲基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.68 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.02 ppm (s, 1H), 7.91ppm (s, 1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.57 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.44 ppm (br s, 2H),7.32-7.10 ppm (m, 4H), 6.98-6.82 ppm (m, 2H), 5.27 ppm (br s, 2H), 2.44 ppm(t, J=9 Hz, 2H), 2.13 ppm (s, 3H), 1.45 ppm (m, 2H), 1.22 ppm (m, 2H), 0.81ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物2：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-丙基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.65ppm (br s, 1H), 12.07ppm (br s, 1H), 8.78ppm (s, 1H), 8.73ppm (s,1H), 7.71ppm (s, 1H), 7.42ppm (s, 2H), 7.34-7.19ppm (m, 5H), 7.14ppm (d, J=6Hz, 1H), 7.02ppm (d, J=9 Hz, 2H), 2.42ppm (t, J=9Hz, 2H), 1.48 ppm (m, 2H),0.81ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物38：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(对甲苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.68 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 8.79 ppm (d, J=18 Hz, 2H), 7.71 ppm (s,1H), 7.44 ppm (s, 2H), 7.34-6.96 ppm (m, 8H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物7：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,5-二溴苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.55ppm (br s, 1H), 12.11ppm (br s, 1H), 9.33ppm (s, 1H), 9.16ppm (s,1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.67ppm (d, J=1 Hz,2H), 7.40ppm (s, 2H), 7.35-7.23ppm(m, 3H), 7.19ppm (d, J=9 Hz, 2H)
化合物90：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-环己基脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.62 ppm (s, 1H), 12.06 ppm (s, 1H), 8.36 ppm (s, 1H), 7.63 ppm (s, 1H),7.41 ppm (s, 2H), 7.32-7.02 ppm (m, 4H), 6.18 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 1.78-0.96ppm (m, 11H)
化合物15：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-溴-3,5-二氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.66ppm (br s, 1H), 12.09ppm (br s, 1H), 9.54ppm (s, 1H), 9.31ppm(s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.70ppm (s, 1H), 7.41ppm (d, J=15 Hz, 2H), 7.34-7.15ppm (m, 5H)
化合物91：(该化合物在相同条件下从异硫氰酸酯制备) 1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)硫脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm(br s, 1H), 10.10 ppm (s, 2H), 7.83 ppm (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.45 ppm(m, 3H), 7.44-7.28 ppm (m, 4H), 7.23 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H)
化合物32：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.60 ppm (s, 1H), 12.05 ppm (s, 1H), 9.67 ppm (s, 1H), 9.23ppm (s, 1H), 8.09 ppm (s, 2H), 7.77 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.57 ppm (s, 1H),7.39 ppm (s, 2H), 7.34-7.17 ppm (m, 4H)
化合物50：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.62 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.11 ppm(s, 1H), 7.95 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.59 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.53-7.11 ppm (m, 7H), 1.30 ppm (d, J=3 Hz, 1H)
化合物51：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氰基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.62 ppm (s, 1H), 9.51 ppm(s, 1H), 9.16 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.70-7.52 ppm (m, 4H), 7.43 ppm(br s, 2H), 7.35-7.15 ppm (m, 3H)
化合物23：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.66 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.37 ppm (s, 1H), 9.06ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.59 ppm (q, J=6, 9 Hz, 4H), 7.43 ppm (s, 2H),7.34-7.15 ppm (m, 4H)
化合物24：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.05ppm (s, 1H), 8.01 ppm (s, 1H), 7.77 ppm (s, 1H), 7.53-7.36 ppm (m, 4H), 7.34-7.14 ppm (m, 5H)
化合物59：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.49 ppm (br s, 2H), 9.20 ppm (s, 1H), 8.43 ppm (s, 1H),7.66 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (br s, 2H), 7.36-7.12 ppm (m, 4H), 6.81 ppm (s,1H), 2.23 ppm (s, 3H)
化合物60：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.33 ppm (br s, 2H), 10.03 ppm (s, 1H), 9.55 ppm (s, 1H), 7.74 ppm(s, 1H), 7.50 ppm (s, 2H), 7.40 ppm (s, 2H), 7.34-7.14 ppm (m, 4H)
化合物49：4-(3-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯：1H NMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.39 ppm (s, 1H), 9.09 ppm (s,1H), 7.82 ppm (d, J=6 Hz, 2H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.55 ppm (d, J=12 Hz, 2H),7.43 ppm (s, 2H), 7.34-7.13 ppm (m, 4H), 3.74 ppm (s, 3H)
化合物55：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(苯并[b]噻吩-5-基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.69 ppm, (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.00 ppm (s, 1H), 8.92 ppm(s, 1H), 8.06 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.79 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 7.66 ppm (d, J=6Hz, 1H) 7.44 ppm (br s, 2H), 7.34-7.20 ppm (m, 5H), 7.16 ppm (d, J=6 Hz, 1H)
化合物29：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.43 ppm (br s, 2H), 8.78 ppm (s, 1H), 8.70 ppm (s, 1H), 7.72 ppm(s, 1H), 7.41 ppm (s, 2H), 7.33 ppm (s, 1H), 7.31-7.00 ppm (m, 6H), 2.87-2.56ppm (m, 4H), 2.00-1.82 ppm (m, 2H)
化合物31：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-苯基脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.66ppm (br s, 1H), 12.12 ppm (br s, 1H), 8.88 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.72 ppm (s,1H), 7.55-7.12 ppm (m, 10H), 6.90 ppm (t, J=9 Hz, 1H)
从关键中间体B和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物61：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.26 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (s, 1H), 9.29 ppm (s, 1H), 9.18 ppm(s, 1H), 7.82 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (s, 1H), 7.42ppm (s, 1H), 7.39-7.19 ppm (m, 4H), 6.99 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.17 ppm (s,3H)
化合物62：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.30 ppm (s, 1H), 12.18 ppm (s, 1H), 9.10 ppm (d, J=3 Hz, 2H),7.64 ppm (s, 1H), 7.53-7.21ppm (m, 8H), 6.98 ppm (dd, J=3, 12.0 Hz, 1H), 2.16ppm (s, 3H)
化合物63：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.38 ppm (s, 1H), 12.19 ppm (s, 1H), 9.71 ppm (s, 1H),8.62 ppm (s, 1H), 8.38 ppm (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.79 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H),7.62 ppm (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.45-7.29 ppm (m, 4H), 7.25 ppm (d, J=7.3Hz, 1H),7.03 ppm (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物64：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.31 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 9.28 ppm (s, 1H),9.19 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.42-7.19 (m,6H), 6.98 ppm (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物65：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.29 ppm (s, 1H), 12.17 ppm (s, 1H), 9.43 ppm (s, 1H), 9.38 ppm(s, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.47 ppm (d, J=2.3 Hz, 2H); 7.41-7.22 ppm (m, 3H),7.07 ppm (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 ppm (dd, J=2.3, 7.7 Hz, 1H), 2.17 ppm (s,3H)
从关键中间体C和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物79：1-(5-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.61 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 9.42 ppm (br s, 1H),8.67 ppm (s, 1H), 8.21 ppm (dd, J=3,9 Hz, 1H), 7.89 ppm (d, J=3 Hz, 1H),7.56-7.38 ppm (m, 3H), 7.34-7.15 ppm (m, 4H)
化合物80：1-(5-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-丁基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 8.99 ppm (s, 1H), 8.58ppm (s, 1H), 8.28 ppm (d, J=6 Hz, 1 H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.33-7.11 ppm(m, 5H), 7.03 ppm (d, J=6 Hz, 2H), 2.40 ppm (t, J=6Hz, 2H), 1.45 ppm (m, 2H),1.22 ppm (m, 2H), 0.81 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
从关键中间体D和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物81：1-(5-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.29 ppm (br s, 1H), 10.29 ppm (s, 1H), 8.53 ppm (s, 1H), 8.22ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.89 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.50-6.95 ppm (m, 7H), 3.80ppm (s, 3H)
从关键中间体E和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物72：1-(3-(2-氨基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：1H NMR (d6-DMSO)：12.69 ppm (br s, 2H), 9.29 ppm (s, 1H), 9.18 ppm(s, 1H), 7.81 ppm (s, 1H), 7.51-7.15 ppm (m, 12H), 6.90 ppm (d, J=9 Hz, 1H)
化合物73：1-(3-(2-氨基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.69 ppm (br s, 2H), 9.55 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H),8.98 ppm (s, 1H), 7.84 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.56 ppm (s,1H), 7.50-7.18 ppm (m, 8H), 6.92 ppm (d, J=9 Hz, 2H)
从关键中间体G和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物69：1-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (s, 1H), 12.20 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.95ppm (s, 1H), 7.88 ppm (t, J=3 Hz, 1H), 7.58 ppm (s, 1H), 7.51 ppm (s, 1H),7.44 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 2H), 7.28-7.20 ppm (m, 1H), 7.06 ppm (d, J=6 Hz,1H), 6.97 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz,2H)
从关键中间体J和适当的异氰酸酯制备以下化合物：
化合物74：1-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.72 ppm (br s, 1H), 12.22 ppm (br s, 1H), 9.29 ppm (s, 1H),8.32 ppm (s, 1H), 7.82 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.62 ppm (br s, 2H), 7.43 ppm (d,J=9 Hz, 1H), 7.37 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.24 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.17ppm (s, 1H), 7.13 ppm (t, J=6 Hz, 1H), 2.86 ppm (t, J=9 Hz, 2H) 2.67 ppm (t,J=9 Hz, 2H)
方法B：从关键中间体和苯胺
将关键中间体(1eq)溶解在DCM中，并加入等体积的碳酸钠(1.3eq)水溶液。开始剧烈搅拌，然后加入三光气(0.3eq)的DCM溶液，并在室温下继续搅拌2小时。将苯胺(1.1eq)溶解在DCM中，并加入到反应混合物中；放慢搅拌，使有机层和水层区分开，并在室温再搅拌2小时或过夜(如果需要)。收集有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并将滤液浓缩至干。将残余物溶解在DCM中，并加入等体积的TFA。在室温搅拌直到完成脱保护。浓缩至干，然后从DCM/MeOH中再浓缩。从DCM中再浓缩几次，然后将残余物在适当的溶剂中研磨，得到所需的产物，为TFA盐。如果研磨未产生固体，则将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH/NH3混合物洗脱产物，得到所需的物质，为游离碱。
从关键中间体A和适当的苯胺制备以下化合物：
化合物56：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.73 ppm (br s, 1H), 12.12 ppm (br s, 1H), 9.92 ppm (s, 1H), 9.55 ppm(s, 1H), 8.25 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.63 ppm (t,J=9 Hz, 2H), 7.47 ppm (br s, 2H), 7.40-7.13 ppm (m, 4H)
化合物18：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.69ppm (br s, 1H), 12.11ppm (br s, 1H), 9.07ppm (s, 1H),8.97ppm (s, 1H), 7.82ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.74ppm (s, 1H), 7.51-7.40ppm (m,3H), 7.36-7.07ppm (m, 5H), 4.04ppm (q, J=6 Hz, 2H), (t, J=6 Hz, 3H)
化合物19：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-溴-4-丙基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.64ppm (br s, 1H), 12.09ppm (br s, 1H), 9.02ppm (s, 1H), 8.95ppm(s, 1H), 7.84ppm (s, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.43ppm (s, 2H), 7.34-7.10ppm (m,6H), 2.52ppm (t, J=6 Hz, 2H), 1.48 ppm (m, 2H), 0.84ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物20：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.64 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 8.89 ppm (d, J=3 Hz,2H), 7.73 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.64 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H),7.32-7.12 ppm (m, 5H), 7.04-6.95 ppm (m, 1H), 4.05-3.91 ppm (q, J=6Hz, 2H),1.26 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物21：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-丙氧基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.62 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 8.87 ppm (br s, 1H),7.74 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.63 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.41 ppm (br s, 2H),7.34-7.11 ppm (m, 6H), 7.00 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 3.88 ppm (t, J=9 ppm, 2H),1.66 ppm (m, 2H), 0.92 ppm (t, J=9 ppm, 3H)
化合物14：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-溴-3-氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.61ppm (s, 1H), 12.06ppm (s, 1H), 9.26ppm (s, 1H), 9.05ppm (s, 1H),7.87ppm (s, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.57ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.41ppm (s, 2H),7.33-7.10ppm (m, 5H)
化合物8：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.65ppm (s, 1H), 12.09ppm (s, 1H), 9.64ppm (s, 1H), 9.24ppm(s, 1H), 7.91ppm (s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.68ppm (d, J=12 Hz, 1H), 7.43ppm(s, 2H), 7.37-7.16ppm (m, 5H)
化合物17：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-乙氧基苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.63ppm (br s, 1H), 12.06ppm (br s, 1H), 8.74ppm (s, 1H), 8.63ppm (s,1H), 7.70ppm (s, 1H), 7.42ppm (s, 2H), 7.32-7.08ppm (m, 6H), 6.78ppm (d, J=6Hz, 2H), 3.89 ppm (q, J=6Hz, 2H), 1.20 ppm (t, J=6Hz, 3H)
化合物16：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4,5-三氯苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.63 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.50 ppm (d, J=9 Hz, 1H),9.28 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.71 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.42ppm (br s, 2H), 7.34-7.12 ppm (m, 4H)
化合物10：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.75ppm (s, 1H), 12.10ppm (s, 1H), 9.72ppm (s, 1H), 9.28 ppm(s, 1H), 7.80-7.65ppm (m, 2H), 7.60-7.10ppm (t, J=4 Hz, 1H), 7.45ppm (s, 2H),7.37-7.15ppm (m, 5H)
化合物11：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.65ppm (s, 1H), 12.05ppm (s, 1H), 9.58ppm (s, 1H), 9.18 ppm(s, 1H), 8.10 ppm (s, 1H), 7.78 ppm (s, 1H), ), 7.68ppm (d, J=8 Hz, 1H),7.50-7.35ppm (m, 3H), 7.35-7.15ppm (m, 4H)
化合物9：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-双(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.25ppm (br s, 2H), 9.84ppm (s, 1H), 9.28ppm (s, 1H), 8.26ppm (s,1H), 7.88ppm (d, J=4 Hz, 1H), 7.75ppm (s, 2H), 7.40ppm (s, 2H), 7.35-7.15ppm(m, 4H)
化合物12：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.65ppm (br s, 1H), 12.05ppm (s, 1H), 9.88ppm (s, 1H), 9.38ppm(s, 1H), 7.73ppm (s, 1H), 7.55-7.15ppm (m, 8H)
化合物57：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.67 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.61 ppm (s, 1H),9.23 ppm (s, 1H), 8.70 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 ppm (dd, J=2.4, 9 Hz, 1H),7.76 ppm (d, J=9 Hz, 2H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.36-7.14 ppm (m, 4H)
化合物58：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(5,6-二氯吡啶-3-基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.41 ppm (br s, 1H), 10.33 ppm (s, 1H), 9.65 ppm (s, 1H), 8.32 ppm(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 ppm (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.52-6.91ppm (m, 5H)
化合物84：3-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 8.45 ppm (s, 1H), 7.65ppm (s, 1H), 7.59 ppm (t, J=3 Hz, 1H), 7.55 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 2H),7.31-7.14 ppm (m, 5H), 3.22 ppm (s, 3H)
化合物28：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.32 ppm (br s, 2H), 8.75 ppm (s, 1H), 8.63 ppm (s, 1H), 7.73 ppm(s, 1H), 7.39 ppm (br s, 2H), 7.30-7.09 ppm (m, 4H), 7.05 ppm (dd, J=3, 6 Hz,2H), 6.87 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.59 ppm (m, 4H), 1.64 ppm (m, 4H)
化合物85：3-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-苯基脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.70 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.18 ppm (s, 1H),7.66 (d, J=18 Hz, 2H), 7.47 (d, J=18 Hz, 2H), 7.40-7.05 ppm (m, 9H), 6.97 ppm(s, 1H), 6.91 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 2.15 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (s, 3H)
化合物26：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.36 ppm (s, 2H), 8.93 ppm (s, 1H), 8.88 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (s,1H), 7.65 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 ppm (s, 2H), 7.33-7.01 ppm (m, 6H),3.65 ppm (m, 4H), 2.83 ppm (m, 4H)
化合物27：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 9.71 ppm (s, 1H), 8.83ppm (s, 1H), 8.74 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.55 ppm (d, J=3 Hz, 1H),7.42 ppm (br s, 2H), 7.36-7.09 ppm (m, 4H), 7.00 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H),6.81 ppm (d, J=6 Hz, 1H)
化合物22：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-溴-4-甲基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.64 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.01 ppm (s, 1H), 8.95ppm (s, 1H), 7.85 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.32-7.10 ppm (m, 6H), 2.20 ppm (s, 3H)
化合物5：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-丙基-3-(三氟甲基)苯基)脲：1HNMR (d6-DMSO)：12.65 ppm (br s, 1H), 12.04 ppm (br s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H),8.98 ppm (s, 1H), 7.90 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.36-7.48 ppm (m, 3H),7.14-7.33 ppm (m, 5H), 2.56 ppm (t, J=7hz, 2H), 1.48 ppm (pent, J=7Hz, 2H),0.86 ppm (t, J=7Hz, 3H)
化合物6：1-(4-烯丙基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.62 ppm (br s, 1H), 12.06 ppm (br s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H),8.99 ppm (s, 1H), 7.94 ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.38-7.50 ppm (m, 3H),7.14-7.30 ppm (m, 5H), 5.85 ppm (m, 1H), 4.97 ppm (m, 2H), 3.37 ppm (m, 2H)
化合物92：1,3-双(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.76 ppm(s, 2H), 12.10 ppm (s, 2H), 9.58 ppm (s, 2H), 7.65 ppm (s, 2H), 7.40-7.12 ppm(m, 12H)
从关键中间体B和适当的苯胺制备以下化合物：
化合物66：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-丙基苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.30 (br s, 1H), 12.14 ppm (br s, 1H), 8.91 ppm (s, 1H), 8.76 ppm(s, 1H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.41-7.17 ppm (m, 6H), 7.06-6.92 ppm (m, 3H), 3.29ppm (t, J=9Hz, 2H), 2.18 ppm (s, 3H), 1.58-1.37 ppm (m, 2H), 0.80 ppm (t, J=9Hz, 3H)
化合物67：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,5-二溴苯基)脲：1H NMR(d6-DMSO)：12.26 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 9.37 ppm (s, 1H), 9.30ppm (s, 1H), 7.65 ppm (t, J=3 Hz, 3H), 7.44-7.22 ppm (m, 5H), 7.01 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物68：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.28 ppm (br s, 1H), 12.15 ppm (br s, 1H), 9.77 ppm (s,1H), 9.39 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 ppm (d, J=9 Hz, 2H),7.46-7.24 ppm (m, 5H), 7.02 ppm (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物75：1-(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(3,4-双(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.31 ppm (br s, 1H), 12.15 ppm (br s, 1H), 9.90 ppm (s,1H), 9.45 ppm (s, 1H), 8.19 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 2H), 7.66ppm (s, 1H), 7.45-7.26 ppm (m, 4H), 7.03 ppm (dd, J=3Hz, 6Hz, 1H), 2.19 ppm(d, J=3 Hz, 3H)
化合物94：1,3-双(3-(2-氨基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.36 ppm (br s, 2H), 12.20 ppm (br s, 2H), 9.66 ppm (s, 2H), 7.58 ppm (s,2H), 7.40-7.17 ppm (m, 8H), 7.07-6.96 ppm (m, 2H), 2.18 ppm (s, 6H)
从关键中间体C和适当的苯胺制备以下化合物：
化合物82：1-(5-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.22 ppm (br s, 1H), 10.59 ppm (s, 1H), 9.14 ppm (s, 1H),8.22 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.91 ppm (s, 1H), 7.68 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.41(d, J=9 Hz, 1H), 7.37-7.08 ppm (m, 6H)
从关键中间体G和适当的苯胺制备以下化合物：
化合物70：1-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.44 ppm (br s, 2H), 9.50 ppm (s, 1H), 9.04 ppm (s,1H), 7.92 ppm (s, 1H), 7.67 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.60 ppm (s, 1H), 7.49 ppm(br s, 2H), 7.40 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.09 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 6.99 ppm (d,J=9 Hz, 1H), 2.86 ppm (t, J=6 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=6 Hz, 2H)
化合物71：1-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)-3-(3,5-二溴苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.66 ppm (s, 1H), 12.19 ppm (s, 1H), 9.26 ppm (s, 1H), 9.02ppm (s, 1H), 7.66 ppm (t, J=3 Hz, 2H), 7.60 ppm (s, 1H), 5.51 ppm (br s, 2H),7.35-7.27 ppm (m, 1H), 7.07 ppm (d, J=3, 9 Hz, 1H), 6.99-6.92 ppm (m, 1H),2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
从关键中间体F制备以下化合物：
化合物93：1,3-双(4-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.69 ppm(s, 2H), 11.95 ppm (s, 2H), 9.56 ppm (s, 2H), 7.47 ppm (dd, J=6, 18 Hz, 10H),7.32 ppm (s, 2H), 7.19 ppm (s, 2H)
从关键中间体A和关键中间体F制备以下化合物：
化合物95：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(4-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.71 ppm (s, 2H), 12.01 ppm (d, J=30 Hz, 2H), 9.65 ppm(s, 1H), 9.43 ppm (s, 1H), 7.68-7.00 ppm (m, 14H)
从关键中间体A和关键中间体G制备以下化合物：
化合物96：1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.76 ppm (s, 2H), 12.21 ppm (d, J=36 Hz, 2H),8.92 ppm (d, J=24 Hz, 2H), 7.68-7.43 ppm (m, 6H), 7.37-7.02 ppm (m, 6H), 2.85ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
从关键中间体F和关键中间体G制备以下化合物：
化合物97：1-(4-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2-氨基-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：12.75 ppm (s, 2H), 12.25 ppm (s, 1H), 12.02ppm (s, 1H), 9.06 ppm (s, 1H), 8.88 ppm (s, 1H), 7.59-7.41 ppm (m, 10H), 7.18ppm (s, 1H), 7.06 ppm (s, 1H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz,2H)
从关键中间体K和关键中间体H制备以下化合物：
化合物98：1-(4-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-(2-氨基-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)脲：1H NMR (d6-DMSO)：13.58 ppm (br s, 1H), 12.80 ppm (br s, 1H), 12.78 ppm(br s, 1H), 12.02 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 8.39ppm (s, 1H), 8.15 ppm (br s, 2H), 7.88 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.63 ppm (d, J=9Hz, 1H), 7.45-7.56 ppm (m, 5H), 7.36-7.40 ppm (m, 3H), 7.20 ppm (s, 1H)
实施例2：化合物的测试
表1中提供了在存在和不存在2-氨基咪唑化合物的情况下，亚胺培南(I)；美罗培南(M)和多利培南(D)的最小抑制浓度(MIC)值。括号中显示了在MIC测定中使用的每种化合物以μM为单位的浓度。
Figure 151852DEST_PATH_IMAGE074
Figure 228895DEST_PATH_IMAGE077
Figure 658739DEST_PATH_IMAGE078
Figure 634786DEST_PATH_IMAGE079
Figure 175488DEST_PATH_IMAGE080
Figure 130544DEST_PATH_IMAGE081
Figure 465710DEST_PATH_IMAGE082
Figure 194632DEST_PATH_IMAGE083
Figure 273446DEST_PATH_IMAGE084
Figure 771424DEST_PATH_IMAGE085
Figure 339808DEST_PATH_IMAGE086
Figure 556026DEST_PATH_IMAGE087
Figure 438531DEST_PATH_IMAGE088
Figure 791015DEST_PATH_IMAGE089
Figure 733564DEST_PATH_IMAGE090
Figure 405164DEST_PATH_IMAGE092
Figure 877734DEST_PATH_IMAGE093
Figure 725604DEST_PATH_IMAGE094
Figure 650835DEST_PATH_IMAGE095
Figure 937460DEST_PATH_IMAGE096
实施例2：评估了六种化合物与美罗培南组合对抗从Center for DiseaseControl (CDC)获得的鲍曼不动杆菌(Ab)、肺炎克雷伯氏杆菌(Kp)和大肠埃希氏杆菌的耐碳青霉烯类菌株的活性。AR# -CDC分配的AR-BANK号。
Figure 264536DEST_PATH_IMAGE097
Figure 548887DEST_PATH_IMAGE098
前述内容是对本发明的说明，并且不应解释是对本发明的限制。本发明由后面的权利要求书限定，其中包括与权利要求书等同的内容。

Claims (49)

1.式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1选自H和低级烷基；
R2选自H、低级烷基、芳基和杂芳基；
R3选自H、卤素和烷氧基；
或R2和R3一起形成稠合的环；和
R4和R5各自独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，
或其药学上可接受的盐或前药。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I)(a)的化合物：
Figure 403225DEST_PATH_IMAGE002
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自H、卤素、烷基(例如低级烷基)、酰基、烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如氟烷基，例如三氟甲基(-CF3))，
或其中D1和D2、D2和D3、D3和D4或D4和D5一起形成任选取代的稠合的环(例如，环己烷或环己烯稠合的环)，
或其药学上可接受的盐或前药。
3.权利要求2的化合物，其中D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是低级烷基，
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求2的化合物，其中D3是低级烷基，
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其中D3是正丙基或正丁基，
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是式(I)(a)(1)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求2的化合物，其中D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求2的化合物，其中D2是杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，其中D2是2-氨基咪唑，
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物是式(I)(a)(2)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求2的化合物，其中D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素，
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求2的化合物，其中D2和D4各自是卤素，
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的化合物，其中D2和D4各自是Br，
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物是式(I)(a)(3)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求2的化合物，其中：
D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤素；和
D1、D2、D3、D4和D5中的至少一个是卤代烷基，
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的化合物，其中D3是氟烷基，且D4是卤素，
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求16的化合物，其中D3是三氟甲基，且D4是Cl，
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的化合物，其中R2是低级烷基(例如，甲基、乙基和正丙基)，
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物是式(I)(a)(4)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I)(b)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中：
R1、R2和R3如上所定义，并且
D6、D7、D8、D9和D10各自独立地选自H、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、硫醇、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基(例如，氟烷基如三氟甲基(-CF3))，
或其中D6和D7、D7和D8、D8和D9或D9和D10一起形成稠合的环，
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的化合物，其中D6、D7、D8、D9和D10中的至少一个是杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的化合物，其中D8是杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的化合物，其中D8是2-氨基咪唑，
或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物是式(I)(b)(1)的化合物：
Figure 432995DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐。
25.权利要求20的化合物，其中D8和D9一起形成任选取代的稠合的环，
或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的化合物，其中D8和D9形成任选取代的环己烷或环己烯稠合的环，
或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26的化合物，其中所述化合物是式(I)(b)(2)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的化合物，所述化合物是式(I)(b)(3)的化合物：
Figure 185050DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐。
29.包含载体和有效量的权利要求1-28中任一项的化合物的组合物。
30.权利要求29的组合物，其中所述组合物被配制成用于局部使用。
31.权利要求29或权利要求30的组合物，其中所述组合物是软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
32.包含与基底共价偶联的权利要求1-28中任一项的化合物的组合物。
33.涂料组合物，其包含：
(a)成膜树脂；
(b)使所述树脂分散的溶剂；
(c)有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，其中所述有效量的所述化合物增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果(例如降低抗生素的最小抑制浓度(MIC))；和
(d)任选的至少一种颜料。
34.权利要求33的涂料组合物，其中所述化合物与所述树脂共价偶联。
35.权利要求33或权利要求34的涂料组合物，其中所述树脂包括聚合材料。
36.用权利要求33的涂料组合物涂覆的基底。
37.减少基底上微生物生长的方法，包括使权利要求1-28中任一项的化合物与所述基底接触的步骤，所述化合物的量有效增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果(例如降低抗生素的最小抑制浓度(MIC))。
38.权利要求37的方法，其中所述微生物生长是革兰氏阴性细菌生长。
39.权利要求38的方法，其中所述细菌生长是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌或大肠埃希氏杆菌。
40.权利要求38的方法，其中细菌生长是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌或大肠埃希氏杆菌的耐碳青霉烯类菌株。
41.用于在有此需要的受试者中治疗细菌感染的方法，包括向所述受试者施用权利要求1-28中任一项的化合物，所述化合物的量有效增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果(例如降低抗生素的最小抑制浓度(MIC))。
42.权利要求41的方法，其中所述细菌感染包含革兰氏阴性细菌。
43.权利要求41的方法，其中所述细菌感染包含鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌或大肠埃希氏杆菌。
44.权利要求41的方法，其中细菌感染包含鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌或大肠埃希氏杆菌的耐碳青霉烯类菌株。
45.权利要求41-44中任一项的方法，其中将杀生物剂(例如抗生素)与所述化合物组合施用于所述受试者。
46.权利要求45的方法，其中将所述化合物以有效增强所述杀生物剂效果的量施用于所述受试者。
47.医疗器械，包括：
(a)医疗器械基底；和
(b)有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，所述化合物涂覆基底或掺入基底中，其中所述有效量的所述化合物增强与所述化合物组合施用的抗生素的效果(例如降低抗生素的最小抑制浓度(MIC))。
48.权利要求47的医疗器械，其中所述医疗器械基底选自撑架、紧固件、端口、导管、支架和移植物。
49.权利要求47或权利要求48的医疗器械，其中所述化合物共价偶联至所述基底。
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