BR112019018770A2 - derivados de 2-aminoimidazol-fenil úteis para controlar o crescimento microbiano - Google Patents
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Abstract
são fornecidos compostos de derivado de 2-aminoimidazol-fenila de fórmula (i): , cujos compostos são úteis em métodos de controle do crescimento microbiano, tal como por exemplo, realçando os efeitos de um antibiótico administrado em combinação com o composto. composições incluindo estes compostos, dispositivos incluindo estes compostos e métodos de utilização dos mesmos também são fornecidas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE 2-AMINOIMIDAZOL-FENIL ÚTEIS PARA CONTROLAR O CRESCIMENTO MICROBIANO.
DECLARAÇÃO DE APOIO DO GOVERNO [001] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob o número de concessão HHSN272201500010C concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde. O governo dos EUA tem certos direitos a esta invenção.
ANTECEDENTE [002] Biofilmes são comunidades complexas de micro-organismos que são comumente encontrados em uma variedade de substratos ou superfícies QUE SÃO úmidas ou submersas (Musk et al., Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163; Donlan et al., Clin. Microbiol. Rev., 2002, 15, 167). Embora principalmente povoados por bactérias, os biofilmes também podem conter muitos tipos diferentes de micro-organismos, por exemplo, bactérias, arqueias, protozoários e algas. A formação de biofilmes pode ser pensada como um processo de desenvolvimento no qual algumas bactérias de flutuação livre (planctônicas) aderem a uma superfície sólida e, em resposta a sinais apropriados, inicia a formação de uma microcolônia séssil complexa existente como uma comunidade de bactérias e outros organismos. As bactérias nos biofilmes geralmente são incorporadas em uma matriz, que pode consistir em proteínas, polissacarídeos, ácidos nucleicos ou combinações dessas macromoléculas. A matriz é uma característica crítica do biofilme que protege os organismos que habitam de anti-sépticos, microbicidas e células hospedeiras. Estima-se que as bactérias contidas nos biofilmes sejam mais de 1.000 vezes mais resistentes aos antibióticos convencionais (Rasmussen et al., Int. J. Med. Microbiol., 2006, 296, 149).
[003] Os biofilmes desempenham um papel significativo nas doenças infecciosas. Estima-se que os biofilmes representem entre 50
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80% das infecções microbianas no corpo e que o custo dessas infecções exceda $ 1 bilhão anualmente. Por exemplo, infecções persistentes de dispositivos médicos de demora permanecem um problema sério para os pacientes, porque a erradicação dessas infecções é praticamente impossível. Algumas doenças nas quais os biofilmes foram implicados incluem endocardite, otite média, prostatite crônica, doença periodontal, infecções crônicas do trato urinário e fibrose cística. A persistência de populações de biofilme está ligada à sua insensibilidade inerente a anti-sépticos, antibióticos e outros compostos antimicrobianos ou células hospedeiras.
[004] Efeitos deletérios dos biofilmes também são encontrados em ambientes não médicos. Por exemplo, os biofilmes são um grande problema no setor de transporte marítimo. Os biofilmes se formam e promovem a corrosão dos cascos dos navios e também aumentam a rugosidade dos cascos, aumentando a resistência dos navios e, assim, aumentando os custos de combustível.
[005] Dada a amplitude dos efeitos prejudiciais causados pelos biofilmes bacterianos, houve um esforço para desenvolver pequenas moléculas que inibem sua formação (Musk et al., Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163). O princípio subjacente é que, se as bactérias puderem ser mantidas no estado planctônico, elas não se ligam a uma superfície alvo e/ou podem ser mortas por uma dose mais baixa de microbicida.
[006] Apesar da extensão dos problemas causados pelo biofilme, exemplos de arcabouços estruturais que inibem a formação de biofilme são raros (Musk et al., Curr. Med. Chem., 2006, 13, 2163). Os poucos exemplos conhecidos incluem as lactonas de homosserinas (Geske et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 12762), que são moléculas de sinalização bacteriana de ocorrência natural que as bactérias usam na detecção de quorum (Dong et al., J. Microbiol., 2005, 43, 101;
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Nealson et al., J. Bacterial., 1970, 104, 313), furanonas bromadas isoladas da macroalga Delisea pulchra (Hentzer et al., Microbiology-Sgm, 2002, 148, 87) e o triterpenos de urseno da planta Diospyros dendo (Hu et al., J. Nat. Prod., 2006, 69, 118).
[007] Mais recentemente, os derivados de 2-amino imidazol com atividade na inibição de biofilmes e/ou no controle do crescimento microbiano foram explorados. Veja, por exemplo, Melander et al., Patente U.S. Nos. 7.906.544, 7.897.631,8.840.912, 9.005.643, 9.295.257.
[008] As bactérias têm uma capacidade incomparável de superar insultos químicos estranhos. Por exemplo, a resistência à vancomicina, o antibiótico de última instância, tornou-se mais prevalente e as cepas de Staphylococcus aureus resistentes à vancomicina tornaramse um sério risco à saúde. Foi previsto que é apenas uma questão de tempo até que diferentes cepas bacterianas desenvolvam resistência à vancomicina, e a rede de segurança fornecida pela vancomicina por décadas em antibioticoterapia não estará mais disponível.
[009] Portanto, é necessária a identificação de arquiteturas químicas úteis para inibir o desenvolvimento de biofilme e/ou controlar o crescimento microbiano, e especialmente aquelas que podem aumentar a eficácia dos antibióticos.
SUMÁRIO [0010] Os compostos ativos são fornecidos aqui, compostos que são úteis, por exemplo, como adjuvantes antibióticos no controle do crescimento bacteriano. Incluídos são os compostos da Fórmula (I):
em que:
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Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila (por exemplo, alquila inferior);
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila (por exemplo, alquila inferior), arila, e heteroarila;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo e alcóxi;
ou R2 e R3 juntamente formam um anel fundido; e
R4 e Rs são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[0011] Em algumas modalidades, os compostos são compostos de
(I)(a) em que:
R1, R2 e R3 são como definidos acima, e
Di, D2, D3, D4, e D5 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila (por exemplo, alquila inferior), acila, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluorometila (CF3)),
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5/104 ou em que Di e D2, D2 e D3, D3 e D4, ou D4 e D5 juntamente formam um anel fundido (por exemplo, um anel fundido de ciclohexano ou ciclo-hexeno), opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é alquila inferior. Em algumas modalidades, D3 é alquila inferior (por exemplo, n-propila, e n-butila). Em algumas modalidades, D3 é alquila inferior (por exemplo, n-propila, e nbutila), e Di, D2, D4, e D5 são cada qual H. Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(1):
(D(a)(l)
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é heteroarila. Em algumas modalidades, D2 é heteroarila (por exemplo, imidazol). Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(2):
(I)(a)(2)
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é halo. Em algumas modalidades, D2 e
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Ü4 são cada qual halo (por exemplo, Br). Em algumas modalidades, os compostos são compostos de Fórmula (l)(a)(3):
(I)(a)(3) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0015] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é halo, e pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é haloalquila. Em algumas modalidades, D3 é fluoro-alquila (por exemplo, trifluorometila), e D4 é halo (Cl). Em algumas modalidades, R2 é alquila inferior (por exemplo, metila, etila, e n-propila). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(4):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em algumas modalidades, os compostos são compostos de
Fórmula (l)(b):
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7/104 em que:
Ri, R2 e R3 são como definidos acima, e
De, D7, Ds, D9, e D10 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila, acila, alcóxi, arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluorometila (-CF3)), ou em que De e D7, D7 e Ds, Ds e D9, ou D9 e Diojuntamente formam um anel fundido, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[0017] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(b), pelo menos um dentre De, D7, Ds, D9, e D10 é heteroarila. Em algumas modalidades, Ds é heteroarila (por exemplo, 2-amino imidazol). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(b)(1):
(D(b)(l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(b), Ds e D9 juntamente formam um anel fundido (por exemplo, anel fundido de ciclohexano), opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(b)(2):
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8/104 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula (l)(b)(3):
(I)(b)(3) H2N
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] São fornecidas composições, as quais incluem um veículo e uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. A quantidade eficaz do composto pode realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto. Também são fornecidas composições que incluem um composto aqui descrito em um veículo (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[0020] São fornecidas ainda composições que incluem um composto aqui descrito acoplado covalentemente a um substrato. Em algumas modalidades, o substrato inclui um material polimérico. Em algumas modalidades, o substrato inclui um suporte sólido. Em algumas modalidades, o substrato inclui um cano de esgoto, cerâmica esmaltada, porcelana, vidro, metal, madeira, cromo, plástico, vinil e laminado da marca Formica® (The Diller Corporation, Cincinnati, Ohio). Em algumas modalidades, o substrato inclui cortinas ou revestimentos de chuveiro, estofados, roupas e carpetes.
[0021] São fornecidas composições de revestimento, incluindo: (a) uma resina formadora de filme; (b) um solvente que dispersa a referida resina; (c) uma quantidade eficaz dos compostos ou composições aqui descritos, em que a referida quantidade eficaz do composto pode realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto; e (d) opcionalmente, pelo menos um pigmento. Em
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9/104 algumas modalidades, o composto é acoplado covalentemente à resina. Em algumas modalidades, a resina inclui um material polimérico. [0022] Também são fornecidos substratos revestidos com uma composição de revestimento aqui descrita. Em algumas modalidades, o substrato inclui um material polimérico. Em algumas modalidades, o substrato inclui um suporte sólido. Em algumas modalidades, o substrato inclui um cano de esgoto, cerâmica esmaltada, porcelana, vidro, metal, madeira, cromo, plástico, vinil e laminado da marca Formica®. Em algumas modalidades, o substrato inclui cortinas ou revestimentos de chuveiro, estofados, roupas e carpetes.
[0023] Métodos para controlar a formação de biofilme e/ou crescimento microbiano em um substrato são fornecidos, incluindo a etapa de contato do substrato com um composto e/ou composição aqui descrita, por exemplo, em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto, inibindo assim a formação de biofilme e/ou crescimento bacteriano. Em algumas modalidades, o substrato pode incluir um cano de esgoto, cerâmica esmaltada, porcelana, vidro, metal, madeira, cromo, plástico, vinil e laminado da marca Formica®. Em algumas modalidades, o biofilme inclui bactérias Gram-negativas.
[0024] Métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo são fornecidos, incluindo a administração ao referido indivíduo de um composto e/ou composição aqui descrita. Em algumas modalidades, o composto e/ou composição é administrado em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto, inibindo desse modo um componente de biofilme ou inibindo o crescimento da referida infecção bacteriana ou reduzindo um componente bacteriano da infecção. Em algumas modalidades, a infecção bacteriana é resistente a um ou mais antibióticos.
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10/104 [0025] Também são fornecidos dispositivos médicos, incluindo (a) um substrato de dispositivo médico; e (b) uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, revestindo o substrato ou incorporado no substrato, em que a referida quantidade eficaz do composto pode realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto. Em algumas modalidades, o substrato de dispositivo médico pode incluir stents, fixadores, orifícios, cateteres, arcabouços e enxertos. Em algumas modalidades, o composto é acoplado covalentemente ao referido substrato.
[0026] Os compostos e/ou composições conforme ensinadas aqui para uso em um método de tratamento, por exemplo, para controlar um biofilme e/ou crescimento microbiano, por exemplo, realçando os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto, são ainda fornecidos. Também é fornecida a utilização de compostos e/ou composições aqui descritos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção bacteriana ou outra infecção microbiana, por exemplo, realçando os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES [0027] A presente invenção é ainda descrita abaixo. Todas as referências de patentes referidas neste pedido de patente são aqui incorporadas por referência em sua totalidade, na extensão consistente com as descrições aqui contidas.
A. Definições [0028] As seguintes definições são usadas aqui.
[0029] Composto ativo, quando aqui utilizado, refere-se às várias modalidades dos compostos descritos na Seção B (derivados de 2aminoimidazol-fenila) mencionados abaixo.
[0030] Imidazol refere-se à estrutura conhecida:
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Η [0031] Η refere-se a um átomo de hidrogênio. C refere-se a um átomo de carbono. N refere-se a um átomo de nitrogênio. O referese a um átomo de oxigênio. Halo refere-se a F, Cl, Br ou I. O termo hidróxi, quando aqui usado, refere-se a uma porção -OH. Br referese a um átomo de bromo. Cl refere-se a um átomo de cloro. I refere-se a um átomo de iodo. F refere-se a um átomo de flúor.
[0032] Um grupo acila pretende significar um grupo -C(O)-R, onde R é um substituinte adequado (por exemplo, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butiroíla, um grupo benzoíla, ou um grupo alquilbenzoíla).
[0033] Alquila, quando aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 ou 2 a 10 ou 20 ou mais átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Cs, C9, C10, Cu, C12, C13, Cu, C15, etc.). Em algumas modalidades, a alquila pode ser uma alquila inferior. Alquila inferior refere-se à alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 3, ou de 1 a 5, ou de 1 a 8 átomo de carbonos. Exemplos representativos de alquila incluem, porém, não estão limitados as, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, nhexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, noctila, n-nonila, n-decila, e similares.
[0034] Como geralmente entendido por aqueles de experiência ordinária na técnica, saturação refere-se ao estado no qual todas as ligações de valência de um átomo (por exemplo, carbono) são ligadas a outros átomos. Similarmente, insaturação refere-se ao estado no qual nem todas as ligações de valência disponíveis são ligadas a outros átomos; em tais compostos, as ligações extras geralmente assu
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12/104 mem a forma de ligações duplas ou triplas (geralmente com carbono). Por exemplo, uma cadeia de carbono é saturada quando não há ligações duplas ou triplas presentes ao longo da cadeia ou diretamente conectadas à cadeia (por exemplo, uma carbonila), e é insaturada quando pelo menos uma ligação dupla ou tripla está presente ao longo da cadeia ou diretamente conectada à cadeia (por exemplo, uma carbonila). Além disso, a presença ou ausência de um substituinte, dependendo da saturação da cadeia, será entendida por aqueles que de experiência ordinária na técnica como dependente da exigência de valência do átomo ou átomos aos quais o substituinte se liga (por exemplo, carbono).
[0035] Haloalquila, quando aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 ou 2 a 10 ou 20 ou mais átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Cs, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, etc.) em que pelo menos um dentre os átomos de hidrogênio foi substituído por halo (por exemplo, F, Cl, Br ou I). Exemplos representativos de haloalquila incluem, porém, não estão limitados à, fluoroalquila (por exemplo, trifluorometila (-CF3)).
[0036] Alquenila, quando aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 ou 20 ou mais carbonos, e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, formada estruturalmente, por exemplo, pela substituição de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenila incluem, porém, não estão limitados às etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila,
4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, 3-decenila e similares.
[0037] Alquinila, quando aqui usado, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 ou 20 ou mais átomos de carbono, e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, po
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13/104 rém, não estão limitados às acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3butinila, 2-pentinila, 1 -butinila e similares.
[0038] O termo cicloalquila, quando aqui usado, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 carbonos ou mais. Exemplos representativos de cicloalquila incluem, porém, não estão limitados às ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila. Em algumas modalidades, os anéis podem ser em ponte para formar um sistema de anel policíclico.
[0039] Heterociclo, quando aqui usado, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Sistemas de anel heterociclo monocíclico são exemplificados por qualquer anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: O, N, e S. O anel de 5 membros tem de 0 a 2 ligações duplas, e o anel de 6 membros tem de 0 a 3 ligações duplas. Exemplos representativos de sistemas de anel monocíclicos incluem, porém, não estão limitados a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, sulfóxido tiopirano, triazina, triazol, tritiano, e similares. Sistema de anel bicíclicos são exemplificados por quaisquer dos sistemas de anel monocíclicos acima fundidos a um grupo arila como definido aqui, um grupo cicloalquila como definido aqui, ou outro sistema de anel monocíclico como definido aqui. Exemplos representativos de sistemas de anel bicíclicos incluem, porém, não estão limitados a, por exemplo, benzimidazol, benzotiazol,
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14/104 benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, tiopiranopiridina, e similares.
[0040] Arila quando aqui usado refere-se a um sistema de anel tendo um ou mais anéis aromáticos. Exemplos representativos de arila incluem azulenila, indanila, indenila, naftila, fenila, tetra-hidronaftila, e similares. Os grupos arila desta invenção podem ser substituídos com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre alquenila, alquenilóxi, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquiltio, alquinila, arila, arilóxi, azido, arilalcóxi, arilalquila, arilóxi, carbóxi, ciano, formila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidroxi, hidroxialquila, mercapto, nitro, sulfamila, sulfo, sulfonato, -NR’R (em que, R’ e R são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila e formila), e -C(O)NR’R (em que R’ e R são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, e formila).
[0041] Heteroarila significa um hidrocarboneto aromático, cíclico em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos com heteroátomos (por exemplo, N, O ou S). Se o grupo heteroarila contém mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirimidinila, imidazolila, tienila, furila, pirazinila, pirrolila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, indolila, isoindolila, indolizinila, triazolila, piridazinila, indazolila, purinila, quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, isotiazolila, e benzo[b]tienila. Grupos heteroarila preferidos são anéis de cinco e seis membros e contêm de um a
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15/104 três heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: O, N, e S. O grupo heteroarila, incluindo cada heteroátomo, pode ser não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes adequados, como quimicamente viável. Por exemplo, o heteroátomo S pode ser substituído com um ou dois grupos oxo, que pode ser mostrado como =0.
[0042] Alcóxi, quando aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, anexado à fração molecular origem através de um grupo óxi, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém, não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares.
[0043] Uma amina ou amino pretende significar o grupo -NH2. [0044] Uma amida quando aqui usado refere-se a um grupo funcional orgânico tendo um grupo carbonila (C=O) ligado a um átomo de nitrogênio (N), ou um composto que contém este grupo, geralmente representado como:
OU
R em que, R e R’ podem independentemente ser quaisquer átomos ou átomo covalentemente ligados.
[0045] Um tiol ou mercapto refere-se a um grupo --SH ou ao seu tautômero =S.
[0046] Uma sulfona quando aqui usado refere-se a um grupo sulfonila funcional, geralmente descrito como:
em que, R pode ser quaisquer átomos ou átomo covalente ligados. [0047] A sulfoxide quando aqui usado refere-se a umA sulfinila functional group, geralmente descrito como:
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R em que, R pode ser quaisquer átomos ou átomo covalente ligados. [0048] O termo oxo, quando aqui usado, refere-se a uma porção =0. O termo óxi, quando aqui usado, refere-se a uma porção -O-.
[0049] Nitro refere-se ao grupo funcional do composto orgânico NO2.
[0050] Carbonila é um grupo funcional tendo um átomo de carbono ligado duplamente a um átomo de oxigênio (-C=O). Carbóxi quando aqui usado refere-se a um grupo funcional -COOH, da mesma forma escrito como -CO2H ou -(C=O)-OH.
[0051] Cadeia lateral de aminoácido quando aqui usado referese a quaisquer dos 20 grupos comumente conhecidos associados a aminoácidos de ocorrência natural, ou qualquer homólogo natural ou sintético dos mesmos. Um aminoácido inclui 0 grupo de cadeia lateral e 0 grupo amino, grupos alfa-átomo de carbono e carbóxi, como comumente descrito na técnica. Exemplos de aminoácidos incluem glicina, e glicina que é substituída por um substituinte adequado, como descrito aqui, tais como alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, alcóxi, carbonila, carbóxi, etc., ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Por exemplo, Histidina é um dos 20 aminoácidos mais comumente encontrados naturalmente nas proteínas. Contém um substituinte da cadeia lateral do imidazol. Outros exemplos de aminoácidos de ocorrência natural incluem lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, metionina, triptofano e cisteína. Também incluído nas definições de cadeia lateral de aminoácido e aminoácido está a prolina, que geralmente é incluída na definição de um aminoácido, porém, é tecnicamente um iminoácido. Como usado neste pedido, ambos enantiôme
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17/104 ros L-, e D-aminoácidos não naturais de ocorrência natural estão incluídos. O código de uma letra para aminoácidos é A (Ala), C (Cys), D (Asp), E (Glu), F (Phe), G (Gly), H (His), I (He), K (Lys), L (Leu), M (Met), N (Asn), P (Pro), Q (Gin), R (Arg), S (Ser), T (Thr), V (Vai), W (Trp), e Y (Tyr). Um peptídeo é uma cadeia linear de aminoácidos ligados covalentemente juntamente, tipicamente por meio de uma ligação de amida, e contém de 1 a 2 a 10 ou 20 ou mais aminoácidos, e também é opcionalmente substituído e/ou ramificado.
[0052] Anel fundido quando aqui usado refere-se a um sistema de anel (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, ou heteroarila) que pode ser formado por dois substituintes de uma fórmula como fornecido aqui. Cada dentre os dois substituintes podem juntamente formar parte de um sistema de anel, como ilustrado abaixo como anel Fundido I ou anel Fundido II, por exemplo, substituintes R2 e R3. Carbonos incluídos nos anéis fundidos podem ser substituídos por heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: O, N, e S. O sistema de anel fundido, incluindo cada heteroátomo, quando presente, pode ser não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes adequados, como quimicamente viável.
Anel fundido I
Anel fundido II [0053] Um sal farmaceuticamente aceitável pretende significar um sal que mantém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres de um composto especificado e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável. Exemplos de sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bis
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18/104 sulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionates, decanoatos, caprilatos, acrilatos de pró-hidratos de sódio, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propanoatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos de fosfatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinates, suberatos, sebacates, fumarates, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoates, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonates, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citrates, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonates, naftaleno-2sulfonatos e mandelates.
[0054] Um prófármaco pretende significar um composto que é convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise ou metabolicamente em um composto especificado que é farmaceuticamente ativo. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos dos quais são incorporados por referência aqui em sua totalidade. [0055] Em algumas modalidades, grupos alquila, grupos alcenila, grupos alquinila, grupos cicloalquila, grupos heterociclo, grupos arila, grupos heteroarila, grupos alcóxi, grupos amina, grupos amida, grupos amida, grupos tiol, grupos sulfona, grupos sulfóxido, grupos carbonila e grupos carbóxi, conforme descrito aqui são opcionalmente substituídos (por exemplo, de 1 a 3 ou 4 vezes) por H independentemente selecionado, halo, hidróxi, acila, alquila, alquenila, alcinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, alcóxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, óxi, nitro, nitrila, carbonila, carbóxi, cadeia lateral de aminoácido, aminoácido e peptídeo etc.
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19/104 [0056] Como entendido na técnica, o termo opcionalmente substituído indica que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes adequados. Um substituinte que é substituído é um átomo ou grupo que toma o lugar de um átomo de hidrogênio na molécula orgânica origem.
B. Compostos Ativos [0057] Os compostos ativos da presente invenção são fornecidos abaixo. Em algumas das modalidades fornecidas, os compostos ativos são derivados de 2-aminoimidazol-fenil. Os compostos ativos como aqui descritos podem ser preparados como mostrado abaixo ou de acordo com procedimentos conhecidos ou variações dos mesmos que ficarão evidentes para os especialistas na técnica.
[0058] Como será apreciado pelos especialistas na técnica, os compostos ativos das várias fórmulas aqui descritas podem conter centros quirais, por exemplo, átomos de carbono assimétricos. Assim, a presente invenção refere-se à síntese de ambas: (i) misturas racêmicas dos compostos ativos e (ii) formas enantioméricas dos compostos ativos. A resolução de racematos em formas enantioméricas pode ser realizada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, o racemato pode ser convertido com um reagente opticamente ativo em um par diastereomérico, e o par diastereomérico subsequentemente separado nas formas enantioméricas.
[0059] Isômeros geométricos de ligações duplas e similares também podem estar presentes nos compostos aqui descritos, e todos esses isômeros estáveis estão incluídos na presente invenção, a menos que de outra maneira especificado. Também estão incluídos nos compostos ativos da invenção, os tautômeros (por exemplo, tautômeros de imidazol) e rotâmeros. Todas as cadeias definidas pelas fórmulas aqui contidas que incluem três ou mais carbonos podem ser saturadas ou insaturadas, a menos que de outra maneira indicado.
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20/104 [0060] Os compostos ativos incluem os compostos de Fórmula (I):
em que:
Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila (por exemplo, alquila inferior);
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila (por exemplo, alquila inferior), arila, e heteroarila;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo e alcóxi;
ou R2 e R3 juntamente formam um anel fundido; e
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[0061] Em algumas modalidades, os compostos são compostos de
Fórmula (l)(a):
(D(a) em que:
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Ri, R2 e R3 são como definidos acima, e
Di, D2, D3, D4, e D5 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila (por exemplo, alquila inferior), acila, alcóxi (por exemplo, metóxi, e etóxi), arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluorometila (CF3)), ou em que Di e D2, D2 e D3, D3 e D4, ou D4 e D5 juntamente formam um anel fundido (por exemplo, um anel fundido de ciclohexano), opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é alquila (por exemplo, alquila inferior). Em algumas modalidades, D3 é alquila (por exemplo, alquila inferior tal como n-propila ou n-butila). Em algumas modalidades, os compostos são compostos de Fórmula (l)(a)(1):
00(a)(1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é heteroarila. Em algumas modalidades, D2 é heteroarila (por exemplo, imidazol). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(2):
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(I)(a)(2)
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é halo. Em algumas modalidades, D2 e D4 são cada qual halo (por exemplo, Br). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(3):
(D(a)(3)
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(a), pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é halo, e pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é haloalquila. Em algumas modalidades, D3 é fluoroalquila (por exemplo, trifluorometila), e D4 é halo (por exemplo, Cl). Em algumas modalidades, R2 é alquila inferior (por exemplo, metila, etila, ou n-propila). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(a)(4):
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23/104 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Em algumas modalidades, os compostos são compostos de
Fórmula (l)(b):
em que:
Ri, R2 e R3 são como definidos acima, e
De, D7, Ds, D9, e D10 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila, acila, alcóxi, arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluorometila (-CF3)), ou em que De e D7, D7 e Ds, Ds e D9, ou D9 e Diojuntamente formam um anel fundido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades de Fórmula (l)(b), pelo menos um dentre De, D7, Ds, D9, e D10 é heteroarila. Em algumas modalidades, Ds é heteroarila (por exemplo, 2-amino imidazol). Em algumas modalidades, 0 composto é um composto de Fórmula (l)(b)(1):
(I)(b)(1)
J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em algumas modalidades, Ds e D9 juntamente formam um anel fundido (por exemplo, anel fundido de ciclo-hexano), opcional
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24/104 mente substituído. Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula (l)(b)(2):
R (I)(b)(2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula (l)(b)(3):
(I)(b)(3) H2N
J ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
C. Composições [0069] Em algumas modalidades, são fornecidas composições, compreendendo um veículo e uma quantidade eficaz de composto ativo. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de composto ativo pode realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto.
[0070] Em algumas modalidades, são fornecidas composições inibidoras de biofilme e/ou crescimento bacteriano, compreendendo um veículo, opcionalmente um antibiótico e uma quantidade eficaz de composto ativo. Biofilme ou biofilmes se referem a comunidades de micro-organismos que estão ligados a um substrato. Os microorganismos costumam excretar uma matriz protetora e adesiva de compostos poliméricos. Eles geralmente têm heterogeneidade estrutu
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25/104 ral, diversidade genética e interações complexas da comunidade. Inibição de biofilme, redução de biofilme, resistente a biofilme, controle de biofilme ou anti-incrustante refere-se à inibição do estabelecimento ou crescimento de um biofilme ou diminuição da quantidade de organismos que se ligam e/ou crescem em um substrato. Quando aqui usado, um substrato pode incluir qualquer estrutura viva ou não viva. Por exemplo, os biofilmes geralmente crescem em materiais sintéticos submersos em uma solução aquosa ou expostos ao ar úmido, porém, eles também podem se formar como tapetes flutuantes em uma superfície líquida; nesse caso, os micro-organismos aderem um ao outro ou às características da matriz adesiva de um biofilme.
[0071] Crescimento bacteriano que inibe, reduz ou controla refere-se à inibição do crescimento e/ou redução no número de bactérias, seja em um biofilme ou planctônico.
[0072] Em algumas modalidades, o veículo é um veículo farmaceuticamente aceitável. Um veículo farmaceuticamente aceitável, quando aqui utilizado, refere-se a um veículo que, quando combinado com um composto ativo da presente invenção, facilita a aplicação ou administração desse composto ativo com a finalidade pretendida de realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto. Os compostos ativos podem ser formulados para administração em um veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com técnicas conhecidas. Veja, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy (9a Ed. 1995). O veículo farmaceuticamente aceitável deve, é claro, também ser aceitável no sentido de ser compatível com quaisquer outros ingredientes na composição. O veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é preferivelmente formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,01 % ou 0,5 % a 95 % ou 99 % em peso do composto ativo. Um ou mais compostos ativos
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26/104 podem ser incluídos nas composições da invenção, que podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas conhecidas de farmácia, compreendendo a mistura dos componentes, incluindo opcionalmente um ou mais ingredientes acessórios.
[0073] Em geral, as composições podem ser preparadas misturando uniformemente e intimamente o composto ativo com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e então, se necessário, moldando a mistura resultante. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado comprimindo ou moldando um pó ou grânulos contendo o composto ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo, em uma máquina adequada, o composto em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) tensoativo(s)/dispersante(s). Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando, em uma máquina adequada, o composto em pó umedecido com um aglutinante líquido inerte.
[0074] As composições da invenção incluem aquelas adequadas para oral, retal, tópica, bucal (por exemplo, sublingual), vaginal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), tópica (isto é, ambas superfícies da pele e da mucosa, incluindo superfícies das vias aéreas) e administração transdérmica, embora a via mais adequada em um determinado caso dependa da natureza e gravidade da condição a ser tratada e da natureza do composto ativo particular que está sendo utilizado. As rotinas de administração parentérica incluem injeção intratecal, injeção intraventricular e injeção intracraniana.
[0075] As composições adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas, tais como cápsulas, selos, pastilhas ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade prede
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27/104 terminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método adequado de farmácia, que inclui a etapa de associar o composto ativo e um veículo adequado (que pode conter um ou mais ingredientes acessórios, como observado acima).
[0076] As composições adequadas para administração bucal (sublingual) incluem pastilhas que compreendem o composto ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o composto em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
[0077] As composições da presente invenção adequadas para administração parentérica compreendem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis do composto ativo, cujas preparações são preferivelmente isotônicas com o sangue do receptor pretendido. Estas preparações podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do recipiente pretendido. As suspensões estéreis aquosas e não aquosas podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de unidade/dose ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada), exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.
[0078] Por exemplo, em um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição estéril injetável, estável, compreendendo um
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28/104 composto ativo como aqui descrito, ou um sal ou profármaco do mesmo, em uma forma de dosagem unitária em um recipiente vedado. O composto ou sal é fornecido na forma de um liofilizado que é capaz de ser reconstituído com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para formar uma composição líquida adequada para injeção do mesmo em um indivíduo. A forma de dosagem unitária compreende tipicamente de cerca de 10 mg a cerca de 10 gramas do composto ou sal. Quando o composto ou sal é substancialmente insolúvel em água, uma quantidade suficiente de agente emulsificante que é fisiologicamente aceitável pode ser empregado em quantidade suficiente para emulsificar o composto ou sal em um veículo aquoso. Um destes agentes emulsificantes úteis é a fosfatidil colina.
[0079] As composições adequadas para administração retal são preferivelmente apresentadas como supositórios de dose unitária. Estes podem ser preparados misturando o composto ativo com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e depois moldando a mistura resultante.
[0080] As composições adequadas para aplicação tópica na pele preferivelmente assumem a forma de unguento, creme, loção, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser utilizados incluem vaselina, lanolina, polietileno glicóis, alcoóis (por exemplo, etanol, isopropanol, etc.), realçadores transdérmicos e combinações de dois ou mais dos mesmos.
[0081] As composições adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos discretos adaptados para permanecer em contato íntimo com a epiderme do receptor por um período prolongado de tempo. As composições adequadas para administração transdérmica também podem ser liberadas por iontoforese (veja, por exemplo, Pharmaceutical Research 3 (6): 318 (1986)) e tipicamente assumem a forma de uma solução aquosa opcionalmente
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29/104 tamponada do composto ativo.
[0082] Também são fornecidas em algumas modalidades, composições que compreendem um composto ativo e um biocida. Um biocida quando aqui utilizado refere-se a uma substância com a capacidade de matar ou inibir o crescimento de micro-organismos (por exemplo, bactérias, células fúngicas, protozoários, etc.), seja como desinfetante, antisséptico ou antibiótico, cuja substância não é um composto ativo; Veja acima na Seção B. Os biocidas comuns incluem produtos químicos oxidantes e não oxidantes. Exemplos de biocidas oxidantes incluem cloro, dióxido de cloro e ozônio. Exemplos de biocidas não oxidantes incluem compostos de amônio quaternário, formaldeído e agentes de superfície aniônicos e não aniônicos. O cloro é o biocida mais comum usado na higienização de sistemas de água. A clorexidina (por exemplo, gliconato de clorexidina) é um biocida comumente usado como um antisséptico em enxaguantes orais e produtos de limpeza da pele. Preparações de iodo também são comumente usadas como desinfetantes.
[0083] Um antibiótico quando aqui utilizado é um tipo de biocida. Os antibióticos comuns incluem aminoglicosídeos, carbacefenas (por exemplo, loracarbef), carbapenens, cefalosporinas, glicopeptídeos (por exemplo, teicoplanina e vancomicina), macrolídeos, monobactanas (por exemplo, aztreonam) penicilinas, polipeptídeos (por exemplo, bacitracina, colistina, polimixina B), sulfonamidas, tetraciclinas, etc. Os antibióticos tratam infecções matando ou impedindo o crescimento de micro-organismos. Muitos agem para inibir a síntese da parede celular ou outra síntese proteica vital dos micro-organismos.
[0084] Os aminoglicosídeos são comumente usados para tratar infecções causadas por bactérias Gram-negativas, tais como Escherichia coli e Klebsiella, principalmente Pseudomonas aeroginosa. Exemplos de aminoglicosídeos incluem, porém, não estão limitados às ami
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30/104 cacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina e paromomicina.
[0085] Os carbapenêmicos são antibióticos de amplo espectro e incluem, porém, não estão limitados a, ertapenem, doripenem, imipenem/cilstatina e meropenem.
[0086] As cefalosporinas incluem, porém, não estão limitadas a, cefadroxila, cefazolina, cefalotina (cefalotina), cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozila, loracarbef, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, cefpirome e ceftobiprol.
[0087] Macrolídeos incluem, porém, não estão limitados às, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina e espectinomicina.
[0088] As penicilinas incluem, porém, não estão limitadas às, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafililina, oxacilina, penicilina, piperacilina e ticarcilina.
[0089] As quinolonas incluem, porém, não estão limitadas a, ciprofloxacino, enoxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino e trovafloxacino.
[0090] As sulfonamidas incluem, porém, não estão limitadas a, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfassalazina, sulfissoxazol, trimetoprim e co-trimoxazol (trimetoprimsulfametoxazol).
[0091] As tetraciclinas incluem, porém, não estão limitadas às, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina e tetraciclina.
[0092] Outros antibióticos incluem arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina (ri
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31/104 fampicina), tinidsazol, etc.
[0093] Em algumas modalidades, uma composição de dentifrício é fornecida compreendendo os compostos ativos. Um dentifrício é uma substância usada para limpar os dentes. Pode estar na forma de, por exemplo, uma pasta ou pó. Dentifrícios comumente conhecidos incluem pasta de dente, enxaguatório bucal, goma de mascar, fio dental e creme dental. Outros exemplos de dentifrícios incluem pó para dentes, detergente para a boca, trociscos, creme de massagem dental ou gengival, tiras dentárias, géis dentários e comprimidos para gargarejo. Exemplos de composições de dentifrício compreendendo pasta de dente e enxaguatório bucal são encontrados nas Patentes U.S. 6.861.048 (Yu et al.); 6.231.836 (Takhtalian et al.); e 6.331.291 (Glace et al.); cada qual incorporado por referência aqui em sua totalidade.
[0094] Uma composição de revestimento também é fornecida. Um revestimento quando aqui utilizado é geralmente conhecido. Qualquer uma de uma variedade de composições de revestimento orgânicas e aquosas, com ou sem pigmentos, pode ser modificada para conter composições inibidoras de biofilme, como aqui descrito, incluindo porém, não limitadas às descritas na Patente U.S. 7.109.262, 6.964.989, 6.835.459, 6.677.035, 6.528.580, 6.235.812, etc., cada qual incorporada por referência aqui em sua totalidade.
[0095] Em geral, os revestimentos compreendem uma resina formadora de filme, um solvente aquoso ou orgânico que dispersa a resina; e, opcionalmente, pelo menos um pigmento. Outros ingredientes, tais como corantes, pigmentos secundários, estabilizadores e similares, podem ser incluídos, se desejado. No entanto, para uso na presente invenção, as composições compreendem ainda um ou mais compostos, como descrito aqui, que podem ser transportados ou dispersos no solvente e/ou resina, de modo que os compostos sejam dispersos ou distribuídos sobre o substrato de um artigo revestido. Uma
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32/104 resina pode transportar os compostos através de ligação covalente através de meios bem conhecidos na técnica. A resina pode compreender, por exemplo, um material polimérico. Um material polimérico é um material que é composto de grandes moléculas feitas a partir de unidades estruturais de repetição menores associadas, frequentemente ligadas covalentemente. Exemplos comuns de materiais poliméricos são resinas de poliéster insaturadas e resinas epóxi.
[0096] Qualquer artigo adequado pode ser revestido, no todo ou em parte, com uma composição da invenção. Os artigos adequados incluem, entre outros, automóveis e aviões (incluindo substratos, tais como superfícies de asas e hélices para testes aerodinâmicos), cascos de embarcações para barcos (incluindo superfícies internas e externas destes), vasos de pressão (incluindo superfícies internas e externas destes) implantes médicos, moinhos de vento, etc. O revestimento do artigo com a composição pode ser realizado por qualquer meio adequado, tal como escovação, pulverização, deposição eletrostática, revestimento por imersão, lâminas médicas, etc.
D. Métodos de Uso [0097] Métodos para controlar a formação de biofilme e/ou crescimento bacteriano em um substrato são descritos, compreendendo a etapa de administrar um composto ativo a um substrato em uma quantidade eficaz para controlar a formação de biofilme e/ou crescimento bacteriano, por exemplo, para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto, inibindo assim a formação de biofilme e/ou crescimento bacteriano. Um substrato, quando aqui utilizado, é uma base na qual um organismo, tais como aqueles comumente encontrados em biofilmes, pode viver. O termo substrato, quando aqui utilizado, refere-se a qualquer substrato, seja em um ambiente industrial ou médico, que fornece ou pode fornecer uma interface entre um objeto e um fluido, permitindo pelo menos contato
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33/104 intermitente entre o objeto e o fluido. Um substrato, como aqui entendido, fornece ainda um plano cuja estrutura mecânica, sem outro tratamento, é compatível com a adesão de micro-organismos. Os substratos compatíveis com a formação de biofilme podem ser naturais ou sintéticos e podem ser lisos ou irregulares. Os fluidos que entram em contato com os substratos podem estar estagnados ou fluindo e podem fluir intermitentemente ou continuamente, com fluxos laminares ou turbulentos ou mistos. Um substrato sobre o qual um biofilme se forma, por vezes, pode ser seco com contato esporádico com fluido ou pode ter qualquer grau de exposição a fluido, incluindo imersão total. O contato do fluido com o substrato pode ocorrer através de aerossóis ou outros meios para a transmissão de fluidos pelo ar.
[0098] A formação de biofilme com implicações na saúde pode envolver esses substratos em todos os ambientes relacionados à saúde, incluindo substratos encontrados em ambientes médicos e aqueles substratos em ambientes industriais ou residenciais que são envolvidos nestas funções essenciais ao bem-estar humano, por exemplo, nutrição, saneamento e higiene e a prevenção de doenças. Os substratos encontrados em ambientes médicos incluem os aspectos interno e externo de vários instrumentos e dispositivos, descartáveis ou destinados a usos repetidos. Os exemplos incluem todo o espectro de artigos adaptados para uso médico, incluindo bisturis, agulhas, tesouras e outros dispositivos utilizados em procedimentos cirúrgicos, terapêuticos ou de diagnóstico invasivos; dispositivos médicos implantáveis, incluindo vasos sanguíneos artificiais, cateteres e outros dispositivos para a remoção ou liberação de fluidos a pacientes, corações artificiais, rins artificiais, pinos, placas e implantes ortopédicos; cateteres e outros tubos (incluindo tubos urológicos e biliares, tubos endotraqueais, cateteres venosos centrais de inserção periférica, cateteres de diálise, cateteres venosos centrais tunelados a longo prazo, cateteres ve
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34/104 nosos periféricos, cateteres venosos centrais de curto prazo, cateteres arteriais, cateteres pulmonares, cateteres Swan-Ganz, cateteres urinários, cateteres peritoneais), dispositivos urinários (incluindo dispositivos urinários de longo prazo, dispositivos urinários de ligação de tecidos, esfíncteres urinários artificiais, dilatadores urinários), desvios (incluindo derivações desvios ventriculares ou arteriovenosos); próteses (incluindo implantes mamários, próteses penianas, próteses vasculares de enxerto, válvulas cardíacas, articulações artificiais, laringes artificiais, implantes otológicos), orifícios para cateteres vasculares, tubos de drenagem de feridas, desvios de hidrocefalia, marcapassos e desfibriladores implantáveis e similares. Outros exemplos ficarão facilmente evidentes para os praticantes dessas técnicas. Os substratos encontrados no ambiente médico também incluem os aspectos internos e externos de peças de equipamento médico, equipamentos médicos usados ou transportados por pessoal na área de saúde. Tais substratos podem incluir balcões e acessórios em áreas usadas para procedimentos médicos ou para preparar aparelhos médicos, tubos e vasilhas usadas em tratamentos respiratórios, incluindo a administração de oxigênio, de fármacos solubilizados em nebulizadores e de agentes anestésicos. Também estão incluídos os substratos destinados como barreiras biológicas para organismos infecciosos em ambientes médicos, tais como luvas, aventais e protetores faciais. Os materiais comumente usados para barreiras biológicas podem ser baseados em látex ou não em látex. O vinil é comumente usado como material para luvas cirúrgicas sem látex. Outros substratos podem incluir alças e cabos para equipamentos médicos ou odontológicos que não devem ser estéreis. Além disso, esses substratos podem incluir os substratos externos não estéreis de tubos e outros aparelhos encontrados em áreas onde sangue ou fluidos corporais ou outros biomateriais perigosos são comumente encontrados.
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35/104 [0099] Os substratos em contato com líquidos são particularmente propensos à formação de biofilme. Como um exemplo, os reservatórios e tubos usados para liberar o oxigênio umidificado aos pacientes podem suportar biofilmes habitados por agentes infecciosos. As linhas de água das unidades dentárias podem suportar biofilmes em seus substratos, fornecendo um reservatório para a contínua contaminação do sistema de água aerossolizada fluente usado em odontologia. Sprays, aerossóis e nebulizadores são altamente eficazes na disseminação de fragmentos de biofilme para um potencial hospedeiro ou outro local ambiental. É especialmente importante para a saúde impedir a formação de biofilme nos substratos de onde os fragmentos de biofilme podem ser levados por sprays, aerossóis ou nebulizadores que entram em contato com o substrato.
[00100] Outros substratos relacionados à saúde incluem os aspectos internos e externos dos artigos envolvidos na purificação da água, armazenamento de água e fornecimento de água e artigos envolvidos no processamento de alimentos. Os substratos relacionados à saúde também podem incluir os aspectos internos e externos dos artigos domésticos envolvidos no fornecimento de nutrição, saneamento ou prevenção de doenças. Os exemplos podem incluir equipamentos de processamento de alimentos para uso doméstico, materiais para cuidados infantis, tampões e vasos sanitários. Substrato, quando aqui utilizado, também se refere a um substrato vivo, tal como a ouvido interno de um paciente.
[00101] Os substratos podem ser lisos ou porosos, macios ou duros. Os substratos podem incluir um cano de esgoto, esmalte cerâmico, porcelana, vidro, metal, madeira, cromo, plástico, vinil, laminado da marca Formica® ou qualquer outro material que possa entrar em contato regularmente com uma solução aquosa na qual os biofilmes podem se formar e crescer. O substrato pode ser um substrato comu
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36/104 mente encontrado em itens domésticos, tais como cortinas ou revestimentos de chuveiro, estofados, roupas e carpetes.
[00102] Um substrato no qual a inibição de biofilme é importante é o de um casco de navio. Biofilmes, tais como os de Halomonas pacifica, promovem a corrosão do casco dos navios e também aumentam a rugosidade do casco, aumentando o atrito no navio e, assim, aumentando os custos de combustível. O biofilme também pode promover a fixação de estruturas vivas maiores, tais como cracas no casco do navio. O combustível pode representar metade do custo do transporte marítimo, e a perda na eficiência do combustível devido à formação de biofilme é substancial.
[00103] Os substratos nos quais os biofilmes podem aderir incluem os organismos vivos, como no caso de humanos com infecções crônicas causadas por biofilmes, conforme discutido acima. Os biofilmes também podem se formar nos substratos das superfícies de contato com os alimentos, tais como os utilizados para o processamento de frutos do mar, e também nos próprios produtos alimentícios. Exemplos de produtos de frutos do mar que podem ter contaminação por biofilme incluem ostras. Infecções humanas causadas pela ingestão de ostras cruas têm sido associadas à bactéria Vibrio vulnificus. As bactérias Vibrio aderem às algas e plâncton na água e transferem para as ostras e peixes que se alimentam destes organismos.
[00104] Outros exemplos de substratos ou dispositivos nos quais os biofilmes podem aderir podem ser encontrados na Pat. U.S. Nos. 5.814.668 e 7.087.661; e Publicação de Pedido de Pat. U.S. Nos. 2006/0228384 e 2006/0018945, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[00105] Em algumas modalidades, métodos para realçar os efeitos de um biocida (por exemplo, antibiótico) são descritos, compreendendo a etapa de administrar um composto ativo em combinação com um
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37/104 biocida, sendo o composto ativo administrado em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos do biocida.
[00106] Administrando ou administração de um composto ativo e/ou biocida quando aqui utilizado inclui o contato, a aplicação etc. (por exemplo, contato com uma solução aquosa, contato com uma superfície (por exemplo, uma superfície hospitalar tal como uma mesa) , instrumentação etc.)), além de fornecer a um indivíduo (por exemplo, a um indivíduo humano que precisa de tratamento para uma infecção microbiana).
[00107] Realçar os efeitos de um biocida (por exemplo, antibiótico) através da administração de um composto ativo em combinação com o biocida refere-se a aumentar a eficácia do biocida, de modo que a morte de micro-organismos e/ou inibição de crescimento seja maior a uma certa concentração de biocida administrado em combinação com o composto ativo do que sem. Em algumas modalidades, uma bactéria ou outro micro-organismo é sensibilizada aos efeitos de um biocida, de modo que a bactéria ou outro micro-organismo que era resistente ao biocida antes da administração do composto ativo (por exemplo, pouco ou nenhum, ou menos de 20 , 10, 5 ou 1 % são mortos na aplicação) fique vulnerável a esse biocida em ou após a administração do composto ativo (por exemplo, maior que 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95 % ou mais são mortos). Em algumas modalidades, realçar os efeitos de um antibiótico pela administração de um composto ativo em combinação com o antibiótico refere-se a diminuição de uma concentração inibitória mínima (MIC) do antibiótico.
[00108] Quando aqui utilizado, a administração de dois ou mais compostos (inclusive compostos ativos e biocidas) em combinação significa que os dois compostos são administrados suficientemente próximos ao tempo em que a administração ou a presença de um altera os efeitos biológicos do outro. Os dois compostos podem ser admi
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38/104 nistrados simultaneamente (simultaneamente) ou sequencialmente. [00109] A administração simultânea dos compostos pode ser realizada misturando os compostos antes da administração, ou administrando os compostos no mesmo momento, porém, em diferentes locais anatômicos ou usando diferentes rotinas de administração, ou administrados às vezes suficientemente perto dos resultados observados são indistinguíveis dos alcançados quando os compostos são administrados no mesmo ponto no tempo.
[00110] A administração sequencial dos compostos pode ser realizada pela administração, por exemplo, de um composto ativo em algum momento antes da administração de um biocida, de modo que a administração anterior do composto ativo realce os efeitos do biocida (por exemplo, porcentagem de micro-organismos mortos e/ou retardando o crescimento de micro-organismos). Em algumas modalidades, um composto ativo é administrado em algum momento antes da administração inicial de um biocida. Alternativamente, o biocida pode ser administrado em algum momento antes da administração de um composto ativo e, opcionalmente, administrado novamente em algum momento após a administração de um composto ativo.
[00111] Também é descrito um método para controlar a formação de biofilme, em que o biofilme compreende bactérias Gram-negativas ou Gram-positivas.
[00112] Bactérias Gram-negativas são aquelas que não mantêm o corante violeta de cristal após uma lavagem com álcool no protocolo de coloração Gram, enquanto as bactérias Gram-negativas são aquelas que são coradas em azul-escuro ou violeta após uma lavagem com álcool no protocolo de coloração Gram. Isto é devido às propriedades estruturais nas paredes celulares das bactérias. As bactérias gram-positivas mantêm a cor violeta de cristal devido a uma alta quantidade de peptidoglicano na parede celular.
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39/104 [00113] As bactérias Gram-negativas podem incluir, porém, não estão limitadas a, bactérias do gênero Acinetobacter, Escherichia, Klebsiella Proteus, Neisseria, Helicobacter, Brucella, Legionella, Campylobacter, Francisella, Pasteurella, Yersinia, Bartonella, Bacteroides, Streptobacillus, Spirillum, Moraxella, Shigella,Salmonella, Vibrio, e Helicobacter.
[00114] As bactérias gram-positivas podem incluir, entre outras, bactérias dos gêneros Listeria, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Corynebacterium, Enterococcus, Peptostreptococcus e Clostridium.
[00115] Muitos gêneros e espécies de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas são patogênicos. Exemplos de gêneros de bactérias afetadas por compostos ativos desta invenção incluem, porém, não estão limitados a, Acinetobacter, Escherichia e Klebsiella. Exemplos de espécies de bactérias capazes de formar biofilmes que são afetados por compostos ativos da presente invenção incluem Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli.
[00116] Gêneros de bactérias adicionais nos quais os compostos aqui descritos podem ser úteis no controle de biofilmes incluem, porém, não estão limitados a, Actinomyces, Propionibacterium, Nocardia e Streptomyces. Actinomyces é um gênero Gram-positivo que inclui patógenos oportunistas em humanos e animais, por exemplo, na cavidade oral, e pode causar actinomicose (causada por, por exemplo, Actinomyces israelii). Propionibacterium acnes é uma espécie Grampositiva que pode causar acne e blefarite crônica e endoftalmite (por exemplo, após cirurgia intraocular). Nocardia é um gênero Grampositivo que inclui espécies patogênicas oportunistas que causam, por exemplo, pneumonia lentamente progressiva, encefalite, etc. Streptomyces é um gênero Gram-positivo que ocasionalmente é encontrado em infecções humanas, tal como micetoma (causado por, por exem
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40/104 pio, S. som aliensis e S. sudanensis).
[00117] Um método para o tratamento de uma infecção bacteriana crônica em um indivíduo em necessidade do mesmo é descrito, compreendendo a administração de composto ativo ao referido indivíduo, por exemplo, em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto ativo, desse modo inibindo, reduzindo ou removendo um componente de biofilme da referida infecção bacteriana crônica. Tratando, quando aqui usado, refere-se a qualquer tipo de atividade que conceda um benefício a um paciente afetado por uma doença, incluindo melhoria na condição do paciente (por exemplo, em um ou mais sintomas), atraso na progressão da doença, atraso no início da doença, etc. A presente invenção refere-se principalmente ao tratamento de seres humanos, porém, a invenção também pode ser realizada em animais, particularmente mamíferos (por exemplo, camundongos, ratos, cães, gatos, coelhos, e cavalos), aves (por exemplo, papagaios, gansos, codornas, faisões), pecuária (por exemplo, porcos, ovelhas, cabras, vacas, galinhas, peru, pato, avestruz, ema), répteis e anfíbios, para fins veterinários ou criação de animais e para rastreamento e desenvolvimento de fármacos.
[00118] Uma infecção bacteriana crônica é uma infecção bacteriana de longa duração ou recorrência frequente. Por exemplo, uma infecção crônica do ouvido médio, ou otite média, pode ocorrer quando a trompa de Eustáquio fica bloqueada repetidamente devido a alergias, infecções múltiplas, trauma no ouvido ou inchaço das adenoides. A definição de longa duração dependerá da infecção específica. Por exemplo, no caso de uma infecção crônica do ouvido médio, pode durar semanas a meses. Outras infecções bacterianas crônicas conhecidas incluem infecção do trato urinário (mais comumente causada por Escherichia coli e/ou Staphylococcus saprophyticus), gastrite (mais
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41/104 comumente causada por Helicobacter pylori), infecção respiratória (tais como aquelas que comumente afetam pacientes com fibrose cística, mais comumente causada por Pseudomonas aeuroginosa), cistite (mais comumente causada por Escherichia coli), pielonefrite (mais comumente causada por espécies de Proteus, espécies de Escherichia coli e/ou Pseudomonas), osteomielite (mais comumente causada por Staphylococcus aureus, porém, também por Escherichia coli), bacteremia, infecção de pele, rosácea, acne, infecção crônica de feridas, cálculos renais infecciosos (podem ser causados por Proteus mirabilis), endocardite bacteriana e infecção sinusal. Uma infecção comum que afeta os porcos é a rinite atrófica (causada por espécies de Bordatella, por exemplo, Bordatella bronchiseptica, Bordatella rhinitis, etc.). [00119] Várias infecções nosocomiais especialmente prevalentes em unidades de terapia intensiva implicam as espécies de Acinetobacter tais como Acinetobacter baumannii e Acinetobacter Iwoffí. Acinetobacter baumanni é uma causa frequente de pneumonia nosocomial e também pode causar infecções de pele e feridas e bacteremia. Acinetobacter Iwoffí causa meningite. As espécies de Acinetobacter são resistentes a muitas classes de antibióticos. O CDC informou que as infecções da corrente sanguínea que implicam a Acinetobacter baumanni estavam se tornando mais prevalentes entre os membros em serviço feridos durante a ação militar no Iraque e no Afeganistão.
[00120] É ainda fornecida a utilização dos compostos aqui descritos, ou um sal agriculturalmente aceitável dos mesmos, em aplicações agrícolas. Veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2009/0143230 de Melander et al., que é incorporada por referência aqui em sua totalidade. Por exemplo, um composto ativo pode ser aplicado a uma planta ou parte da planta da mesma, para controlar, inibir ou reduzir uma infecção microbiana nesta (por exemplo, uma infecção bacteriana ou fúngica), por exemplo, em combinação com um
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42/104 antibiótico.
E. Dispositivos [00121] Dispositivos médicos compreendendo um substrato e uma quantidade eficaz de composto ativo também são descritos. Dispositivo médico, quando aqui utilizado, refere-se a um objeto que é inserido ou implantado em um indivíduo ou aplicado a uma superfície de um indivíduo. Exemplos comuns de dispositivos médicos incluem stents, fixadores, orifícios, cateteres, arcabouços e enxertos. Um substrato de dispositivo médico pode ser feito de uma variedade de materiais biocompatíveis, incluindo, entre outros, metais, cerâmica, polímeros, géis e fluidos que normalmente não são encontrados no corpo humano. Exemplos de polímeros úteis na fabricação de dispositivos médicos incluem polímeros como silicones, borrachas, látex, plásticos, polianidretos, poliésteres, poliortoésteres, poliamidas, poliacrilonitrila, poliuretanos, polietileno, politetrafluoroetileno, polietilenotetraftalato, etc. Dispositivos médicos também podem ser fabricados usando materiais de ocorrência natural ou tratados com materiais de ocorrência natural. Os dispositivos médicos podem incluir qualquer combinação de materiais artificiais, por exemplo, combinações selecionadas devido às características particulares dos componentes. Os dispositivos médicos podem ser destinados a residências de curto ou longo prazo, onde estão posicionados. Um implante de quadril é destinado a várias décadas de uso, por exemplo. Por outro lado, um expansor de tecido pode ser necessário apenas por alguns meses e é removido a partir de então.
[00122] Alguns exemplos de dispositivos médicos são encontrados nas Patentes U.S. 7.081.133 (Chinn et al.); 6.562.295 (Neuberger); e 6.387.363 (Gruskin); cada qual incorporada por referência aqui em sua totalidade.
F. Acoplamento Covalente de Compostos Ativos
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43/104 [00123] Em algumas modalidades, os compostos ativos como aqui descritos são acoplados covalentemente aos substratos. Exemplos de substratos incluem suportes e polímeros sólidos. Os polímeros, tipicamente polímeros orgânicos, podem estar na forma sólida, líquida, dispersa ou solubilizada em um solvente (por exemplo, para formar uma composição de revestimento como descrito acima), etc. O suporte sólido pode incluir os exemplos de substrato, como descrito acima, para ser revestido com ou tratado com compostos ativos da invenção.
[00124] O acoplamento covalente pode ser realizado por qualquer técnica adequada. Os compostos ativos da presente invenção podem ser anexados a um substrato via condensação de aldeído, ligação de amina, ligação de amida ou peptídeo, ligação carbono-carbono ou qualquer técnica adequada comumente usada na técnica. Veja também a Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2008/0181923 de Melander et al., que é aqui incorporada por referência. Um método preferido de acordo com algumas modalidades é a formação de ligação de amina ou amida. Outros exemplos e explicações destes tipos de reações podem ser encontrados na Patente No. 6.136.157 (Lindeberg et al.) e Patente No. 7.115.653 (Baxter et al.), que são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00125] Várias reações de acoplamento podem ser usadas para ligar covalentemente os compostos ativos da presente invenção a um substrato. Exemplos de reações de acoplamento que podem ser usadas incluem, porém, não estão limitados a, reações de Hiyama, Suzuki, Sonogashira, Heck, Stille, Negishi, Kumada, Wurtz, Ullmann, Cadiot-Chodkiewicz, Buchwald-Hartwig e Grignard. Por exemplo, um composto ativo que é substituído por um haleto (por exemplo, bromo ou cloro) pode ser acoplado a um substrato por meio de uma reação de Heck.
[00126] Alguns aspectos da presente invenção são descritos em
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44/104 mais detalhes nos seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLO 1: Síntese dos Compostos [00127] Para a síntese dos seguintes compostos, o material de partida típico foi um 2-bromo-(3'-nitro)-acetofenona, que pode estar comercialmente disponível ou preparado a partir de uma cetona usando qualquer um de vários agentes de bromação comuns, como o bromo ou N-bromossuccinimida (Esquema 1).
Esquema 1
[00128] A formação dos intermediários chave (X) foi realizada por tratamento da bromoacetofenona inicial com uma guanidina ou equivalente de guanidina adequado. A condensação com Boc-guanidina fornece um 2-aminoimidazol monoprotegido que foi ainda protegido por tratamento com Boc-anidrido e DMAP. A redução do grupo nitro usando condições de hidrogenação catalítica forneceu os compostos desejados (Esquema 2).
Esquema 2
NO2
[00129] Alternativamente, as bromoacetofenonas podem ser condensadas com 2-aminopirimidina para fornecer as imidazopirimidinas. A hidrazinólise deste composto resulta nos derivados de 2-aminoimidazol desejados que foram totalmente protegidos com BocPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 71/142
45/104 anidrido e depois o grupo nitro foi reduzido em condições de hidrogenação catalítica para produzir os compostos desejados (Esquema 3).
Esquema 3
(X) [00130] A síntese foi realizada pela condensação de um intermediá rio chave (X) com um isocianato, seguida pela desproteção dos grupos de proteção (Esquema 4):
Esquema 4
PG = Grupo de proteção
ou pela geração in situ do isocianato de um intermediário chave (X) com um reagente como o trifosgênio seguido de reação com uma anilina e desproteção dos grupos de proteção (Esquema 5).
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Síntese do Intermediário Chave A: 5-(3-aminofenil)-2-(/V,/\/-bis-tercbutoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-ferc-butoxicarbonila
Etapa 1: Síntese do terc-butil-2-amino-5-(3-nitrofenil)-1/-/-imidazol-1carboxilato
[00131] Em THF foi dissolvido 2-bromo-3'-nitroacetofenona (50 g, 1 eq). A isto foi adicionado Boc-guanidina (65,2 g, 2 eq) e a reação foi agitada a 56°C até o material inicial ser consumido (cerca de 2 horas). A reação foi resfriada a 0 °C e agitada durante 1 hora. Os sólidos foram coletados em um filtro, lavados com THF e depois lavados duas vezes com dietil éter e secados para proporcionar o material desejado como um pó amarelo-brilhante.
Etapa 2: Síntese do 5-(3-nitrofenil)-2-(N,N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
[00132] O produto da Etapa 1 (26,2 g, 1 eq) foi coletado em THF e tratado com (Boc)2O (56,3 g, 3 eq). A mistura foi então tratada com DMAP (2,1 g, 0,2 eq) e agitada durante a noite a 40 °C. A solução homogênea resultante foi concentrada em um óleo. O óleo foi dissolvido em dietil éter e reconcentrado usando calor para sublimar o excesso de Boc-anidrido. O resíduo foi apreendido em dietil éter que resultou em um precipitado. Os sólidos foram coletados em dietil éter e separados com sonicação e uma espátula. Os sólidos foram coletados em
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47/104 filtro, lavados com dietil éter e secados ao ar para obter um pó esbranquiçado. Este pó foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter um sólido esbranquiçado que foi triturado em dietil éter. Os sólidos foram coletados em um filtro e secados ao ar para obter o material desejado como um pó branco.
Etapa 3: Síntese do 5-(3-aminofenil)-2-(/\/,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
[00133] O produto da Etapa 2 (1 massa) foi dissolvido em MeOH e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado Pd/C a 10% (0,1 massa) e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em t.a. até o material inicial ser consumido (cerca de 2 horas). A reação foi diluída com um volume igual de EtOAc; agitada por 10 min. e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e dissolvido em dietil éter. A precipitação foi induzida concentrando parcialmente a solução sem calor externo. A mistura foi deixada agitar em t.a. por 1 hora, depois sonicado, e os sólidos foram coletados em filtro. Os sólidos foram lavados com dietil éter e secados ao ar para obter o produto desejado como um sólido esbranquiçado.
Síntese do Intermediário Chave B: 4-(3-aminofenil)-5-metil-2-(/\/,/\/-bisterc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
Etapa 1: 2-bromo-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona
o [00134] Dissolveu-se 1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona (1 eq) em THF e
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48/104 adicionou-se bromo (1,1 eq) gota a gota. Agitou-se em t.a. até o material inicial ser consumido por TLC. A reação foi diluída com éter e os orgânicos foram lavados com uma solução diluída de bicarbonate de sódio. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura para obter o composto do título.
Etapa 2: sal de bromidrato de 3-metil-2-(3-nitrofenil)imidazopirimidina
[00135] Em THF foi dissolvido 2-bromo-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona (1,1 eq). A isto foi adicionada 2-aminopirimidina (2 eq) e a reação foi aquecida a 65 °C por cinco dias. Resfriada em temperatura ambiente; os sólidos foram coletados no filtro; os sólidos foram lavados com THF e secados ao ar para obter o composto do título como um pó castanho.
Etapa 3: 4-(3-nitrofenil)-5-metil-1H-imidazol-2-amina
[00136] Absorveu-se o sal de bromidrato de 3-metil-2-(3-nitrofenil)imidazopiridina (1 eq) em EtOH e adicionou-se monohidrato de hidrazina (7 eq). A reação foi aquecida a um leve refluxo por 2 horas. Concentrada para remover EtOH; apreendido o resíduo em uma solução diluída de bicarbonate de sódio e extraído com um EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi triturado em DCM; os sólidos foram coletados em filtro e secados ao ar para obter o composto do título.
Etapa 4: 4-(3-nitrofenil)-5-metil-2-(A/,/V-bis-terc-butoxicarbonilamino)Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 75/142
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1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
[00137] Dissolveu-se 4-(3-nitrofenil)-5-metil-1H-imidazol-2-amina (1 eq) em THF e adicionou-se Boc-anidrido (4 eq) e DMAP (0,1 eq). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi concentrada em um banho de água quente para remover o solvente e parte do Boc-hidreto em excesso. O resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em uma almofada de sílica-gel. O produto desejado foi eluído com 20 % de EtOAc em hexanos. As frações desejadas foram concentradas até a secura para obter o composto do título.
Etapa 5: 4-(3-aminofenil)-5-metil-2-(/\/,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
[00138] 4-(3-Nitrofenil)-5-metil-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila foi dissolvido (1 massa) em THF e colocado sob atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado Pd/C a 10 % (10 % em massa) e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em t.a. até o material inicial ser consumido. A reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia em sílica-gel. As frações desejadas foram concentradas em um óleo amarelo que foi triturado com uma mistura de dietil éter e hexanos. Os sólidos resultantes foram coletados em filtro e secados ao ar para proporcionar o composto do título como um pó branco.
[00139] Síntese do Intermediário Chave C: 5-(3-amino-4fluorofenil)-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-1-tercPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 76/142
50/104 butoxicarbonila
Boc
Boc
NH2
Etapa 1: 2-bromo-1-(3-nitro-4-fluorofenil)-etan-1-ona
F
Br
NO2
O [00140] 1-(3-nitro-4-fluorofenil)-etan-1-ona (1 eq) foi dissolvido em THF e bromo (1,1 eq) adicionado gota a gota. Agitou-se em t.a. até o material inicial ser consumido por TLC (cerca de 2 horas). A reação foi diluída com éter e os orgânicos foram lavados com uma solução diluída de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado até a secura para obter o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: Síntese do terc-butil-2-amino-5-(3-nitro-4-fluorofenil)-1/-/imidazol-1-carboxilato
[00141] Em THF foi dissolvido 2-bromo-3'-nitro-4-fluoroacetofenona (1 eq). A isto foi adicionado Boc-guanidina (2 eq) e a reação foi agitada a 56 °C até o material de partida ser consumido (cerca de 2 horas). A reação foi diluída com dietil éter e água. A camada orgânica foi coletada; secada sobre sulfato de sódio e os sais de secagem foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo triturado em acetato de etila. Os sólidos foram coletados em um filtro, lavados com dietil éter e secados para fornecer o material desejado como um pó laranja amarelado.
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51/104
Etapa 3: Síntese do 5-(3-nitro-4-fluorofenil)-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
Boc _ / IJ
Boc n — [00142] Terc-butil-2-amino-5-(3-nitro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-1carboxilato (1 eq) foi dissolvido em THF e tratado com (Boc)2O (56,3 g, 3 eq). A mistura foi então tratada com DMAP (2,1 g, 0,2 eq) e agitada durante a noite em t.a. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter o produto desejado como um óleo amarelo.
Etapa 4: Síntese do 5-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(/\/,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
Boc
Boc [00143] 5-(3-nitro-4-fluorofenil)-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila foi dissolvido em acetato de etila e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado Pd/C a 10 % (0,1 massa) e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em t.a. até o material inicial ser consumido (cerca de 2 horas). A reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado até a secura; dissolvido em dietil éter e reconcentrado. O resíduo foi dissolvido em dietil éter mínimo e deixado repousar durante a noite. Os cristais resultantes foram coletados em filtro para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado.
[00144] Síntese do Intermediário Chave D:4-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
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52/104
Boc
Boc
NH2
OMe
Etapa 1: 2-bromo-1-(3-nitro-4-metoxifenil)-etan-1-ona
OMe
Br
NO2
O [00145] 1-(3-nitro-4-metoxifenil)-etan-1-ona (1 eq) foi dissolvido em THF e bromo (1,1 eq) adicionado gota a gota. Agitou-se em t.a. até o material inicial ser consumido por TLC (cerca de 2 horas). A reação foi diluída com éter, e os orgânicos foram lavados com uma solução diluída de bicarbonate de sódio. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura para obter o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: sal de bromidrato de 2-(3-nitro-4-metoxifenil)imidazopirimidina
OMe [00146] Em THF foi dissolvido 2-bromo-1-(3-nitro-4-metoxifenil)etan-1-ona (1,1 eq). A isto foi adicionado 2-aminopirimidina (2 eq), e a reação foi aquecida em microondas a 150°C por 1 hora. Os sólidos resultantes foram coletados no filtro; os sólidos foram lavados com THF e secados ao ar para obter o composto do título como um pó castanho.
Etapa 3: 4-(3-nitro-4-metoxifenil)-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
OMe
Boc
NO·
Boc
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53/104 [00147] O material de partida (1 eq) foi apreendido em EtOH e adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (7 eq). A reação foi aquecida a um leve refluxo por 2 horas. A reação para foi concentrada remover solventes, e o resíduo absorvido em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF e adicionou-se Boc-anidrido (4 eq) e DMAP (0,1 eq). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter o composto desejado.
Etapa 4: 4-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(/\/,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
OMe
Boc
Boc [00148] 4-(3-nitro-4-metoxifenil)-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila foi dissolvido (1 massa) em THF e colocado sob atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado Pd/C a 10 % (10 % em massa) e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em t.a. até o material inicial ser consumido. A reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o composto do título.
[00149] Síntese do Intermediário Chave E: 4-(3-aminofenil)-5fenil-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
Boc
Boc
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Etapa 1: 4-(3-nitrofenil)-5-bromo-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
[00150] 5-(3-nitrofenil)-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1 H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila (1 eq, preparação descrita anteriormente) em THF e adicionado carbonato de sódio sólido (2 eq); N-bromossuccinimida (2 eq). A reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. Resfriou-se em t.a., diluiu-se a reação com água e agitou-se vigorosamente por 5 min. A mistura foi diluída com dietil éter e coletada a camada orgânica. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura para obter o composto desejado como um líquido amarelo que solidificou em repouso.
Etapa 2: 4-(3-nitrofenil)-5-fenil-2-(/V,/\/-bis-terc-butoxicarbonilarnino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
[00151] Em um frasconete para micro-ondas foi combinado 4-(3nitrofenil)-5-bromo-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-
3-terc-butoxicarbonila (1eq), ácido fenil borônico (1,5 eq), complexo de carbonato de potássio (4 eq) e PdCI2(dppf)2 diclorometano (0,2 eq) em dioxano. Adicionou-se água a 10% em volume e sonicou-se a mistura por 1 minuto. A reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C por 10 min. A reação foi diluída com água e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de Celite; coletada a camada orgânica e secada sobre sulfato de sódio. Os
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55/104 sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado concentrado até a secura. O material cru foi dissolvido em THF e foram adicionados
Boc-anidrido (5 eq) e DMAP (0,5 eq). A reação foi agitada em t.a. durante a noite; a reação concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel. As frações desejadas foram concentradas para obter o composto do título como um óleo amarelo. Etapa 3: 4-(3-aminofenil)-5-fenil-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila
[00152] 4-(3-Nitrofenil)-5-fenil-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)1H-imidazol-3-terc-butoxicarbonila (1 massa) foi dissolvido em acetato de etila e colocado sob atmosfera de nitrogênio. Foram adicionados 20 % em massa de Pd/C a 10 %. Substituiu-se a atmosfera de nitrogênio por hidrogênio e a reação foi aquecida a 45 °C por 4 horas. Deslocouse a atmosfera de hidrogênio com nitrogênio e depois filtrou-se através de Celite; lavou-se o filtro com acetato de etila e o filtrado foi concentrado até a secura. Reconcentrou-se a partir de dietil éter para obter o composto desejado como uma espuma amarela.
[00153] Síntese do Intermediário Chave F: 5-(4-aminofenil)-2(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1/-/-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
Etapa 1: sal de bromidrato de 2-(4-nitrofenil)imidazopirimidina
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56/104 [00154] Em ChhCN foi dissolvido 2-bromo-4'-nitroacetofenona (1,1 eq). A isto foi adicionado 2-aminopirimidina (1 eq) e a reação foi agitada em temperatura ambiente até homogênea. Adicionou-se DMAP (0,1 eq) e aqueceu-se a um refluxo suave por 5 horas. Resfriou-se em temperatura ambiente; os sólidos foram coletados no filtro; os sólidos foram lavados com CH3CN e secados ao ar para obter o composto do título como um pó castanho.
Etapa 2: 5-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-amina ^NO2 [00155] O material de partida (1 eq) foi apreendido em EtOH e adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (7 eq). A reação foi aquecida a um leve refluxo por 6 horas. Resfriou-se em temperatura ambiente e os sólidos foram coletados no filtro. Concentrou-se o filtrado até a secura; o resíduo foi apreendido em uma solução diluída de bicarbonato de sódio e extraído com uma solução de MeOH a 5 % em acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. Triturado em dietil éter; os sólidos foram coletados no filtro e combinados com os sólidos coletados anteriormente para fornecer o material desejado.
Etapa 3: 5-(4-nitrofenil)-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1 /-/-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
Boc
Boc [00156] Dissolveu-se 5-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-amina (1 eq) em THF e foram adicionados Boc-anidrido (4 eq) e DMAP (0,1 eq). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi
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57/104 concentrada em um banho de água quente para remover o solvente e parte do Boc-hidreto em excesso. O resíduo foi permitido repousar durante a noite em temperatura ambiente, altura em que os sólidos se formaram. Triturou-se o resíduo em uma solução de THF a 6 % em hexanos. Os sólidos foram coletados no filtro e secados ao ar para obter o composto do título como um pó castanho.
Etapa 4: 5-(4-aminofenil)-2-(A/,/V-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1 /-/-imidazol-1-terc-butoxicarbonila
[00157] Dissolveu-se 5-(4-nitrofenil)-2-(N, N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-imidazol-1-terc-butoxicarbonila (1 massa) em THF e foi colocado em atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado Pd/C a 10% (10% em massa) e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em t.a. até o material inicial ser consumido. A reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e dissolvido em dietil éter. A precipitação foi induzida concentrando parcialmente a solução sem calor externo. A mistura foi deixada agitar em t.a. por 1 hora, depois sonicada, e os sólidos foram coletados em filtro. Os sólidos foram lavados com dietil éter e secados ao ar para obter o produto desejado como um sólido esbranquiçado.
Síntese dos Intermediários Chave G e H:
[00158] Intermediário Chave G: 8-amino-2-(/V,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1/-/-naftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
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58/104 [00159] Intermediário Chave H: 8-amino-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-naftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
Etapa 1: 2-bromo-7-nitro-1-tetralona
[00160] 7-nitro-1-tetralona foi dissolvido (1 eq) em THF e bromo adicionado (1,1 eq). Agitou-se em t.a. por cerca de 2 horas. Diluído-se com dietil éter e lavou-se com uma solução diluída de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram coletados e secados sobre sulfato de sódio; o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter o material desejado como um pó castanho.
Etapa 2: sal de bromidrato de 2-nitro-5,6-di-hidronafto [T,2':4,5]imidazopirimidina
[00161] 2-bromo-7-nitro-1-tetralona (1g, 3,7 mmol) e 2-aminopirimidina (1 % em peso) foram dissolvidos em CH3CN. Aquecidos no microondas a 145 °C por 7 horas. Sonicados, depois agitados em t.a. por 1 hora. Os sólidos foram coletados no filtro e lavados com CH3CN. Secados ao ar para obter o composto do título como um pó amarelo escuro.
Etapa 3: 8-nitro-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1 Hnaftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
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[00162] Absorveu-se o sal de bromidrato de 2-nitro-5,6-di-hidronafto[T,2’:4,5]imidazopirimidina (1eq) em EtOH. Adicionou-se monohidrato de hidrazina (7 eq) e aqueceu-se no micro-ondas a 100 °C por 30 min. Concou-se para remover EtOH e o resíduo foi apreendido em água. Extraiu-se com EtOAc. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF e foram adicionados Boc2O (4 eq) e DMAP (1 eq). Foram agitados em temperatura ambiente durante a noite. Concentrados até a secura e o resíduo apreendido em DCM e purificado por cromatografia em sílica-gel. As frações desejadas foram concentradas até a secura e o resíduo triturado em dietil éter. Os sólidos foram coletados no filtro para obter o composto do título como um pó amarelo.
Etapa 4: 8-amino-2-(N,N-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1 Hnaftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila e [00163] 8-amino-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-1H-naftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
[00164] 8-Nitro-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro1H-naftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila foi apreendido em 1:1 EtOAc/ MeOH (usado calor e sonicação para efetuar a dissolução). A solução foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e adicionou-se Pd/C a
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60/104 % (1 massa). A atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio e agitada em t.a. por 1 hora. Filtrada para remover Pd e o filtrado foi concentrado até a secura. Isso resultou em um ponto azul menos polar brilhante e em um ponto polar mais escuro. O ponto mais escuro é o Intermediário Chave G. O ponto azul-claro menos polar é o Intermediário Chave Η. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel para separar os compostos que foram isolados como misturas regioisoméricas de nitrogênios de imidazol protegidos por Boc.
[00165] Síntese do Intermediário Chave J: 6-amino-2-(/V,/\/-bisterc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1/-/-naftoimidazol-1-tercbutoxicarbonila
Boc \ BOC' n
Boc N
Etapa 1: 2-bromo-5-nitro-1-tetralona
no2
o [00166] 5-nitro-1-tetralona foi dissolvido (1 eq) em THF e bromo foi adicionado (1,1 eq). Foram agitados em t.a. por cerca de 2 horas. Diluídos com dietil éter e lavados com uma solução diluída de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram coletados e secados sobre sulfato de sódio; o agente de secagem foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi permitido repousar durante a noite para solidificar. Os sólidos foram cobertos em dietil éter e os sólidos triturados com uma haste de vidro. Coletou-se o pó resultante no filtro para obter o produto desejado como um pó castanho.
Etapa 2: sal de bromidrato de 4-nitro-5,6-di-hidronafto[T,2':4,5]imidazopirimidina
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[00167] 2-bromo-5-nitro-3,4-di-hidronaftalen-1 (2H)-ona (1g, 3,7 mmol) e 2-aminopirimidina (5 eq) foram dissolvidos em acetonitrila. Aquecidos no microondas a 150 °C por 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e agitada em t.a. durante a noite. Os sólidos foram coletados no filtro e lavados com acetato de etila. Secados ao ar para obter o composto do título na forma de um pó castanho.
Etapa 3: 6-nitro-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1 Hnaftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
[00168] O sal de bromidrato de 4-nitro-5,6-di-hidronafto[1’,2’:4,5]imidazopirimidina (1eq) foi apreendido em EtOH. Adicionou-se monohidrato de hidrazina (7 eq) e aqueceu-se no micro-ondas a 100 °C por 10 min. Concentrou-se para remover EtOH, e o resíduo foi apreendido em água. Extraído com EtOAc. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio; os sais de secagem foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF e foram adicionados Boc2O (4 eq) e DMAP (1 eq). Foram agitados em temperatura ambiente durante a noite. Concentrados até a secura, e o resíduo apreendido em DCM e purificado por cromatografia em sílicagel. As frações desejadas foram concentradas até a secura e o resíduo triturado em dietil éter. Os sólidos foram coletados no filtro para obter o composto do título como um pó amarelo.
Etapa 4: 6-amino-2-(A/,A/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro-1 Hnaftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila
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[00169] 6-Nitro-2-(/V,/\/-bis-terc-butoxicarbonilamino)-4,5-di-hidro
1H-naftoimidazol-1-terc-butoxicarbonila foi apreendido em 1:1 EtOAc/ MeOH (usado calor e sonicação para efetuar a dissolução). A solução foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e adicionou-se Pd/C a 10 % (1 massa). A atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio e agitada em t.a. por 1 hora. Filtrada para remover Pd, e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia e as as frações desejadas concentradas para obter o composto do título como um pó esbranquiçado.
Procedimento Geral para a Preparação de 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il) fenil)-3-fenilureias
Método A: De um Intermediário Chave e um Fenilisocianato [00170] Dissolveu-se o Intermediário Chave (1 eq) em THF e adicionou-se uma solução de THF do fenilisocianato (1,2 eq). Foi agitada em t.a. até que o Intermediário Chave tenha sido consumido. A reação para foi concentrada para remover THF, e o resíduo absorvido em DCM. Adicionou-se um volume igual de TFA e agitou-se em t.a. por 3 horas. Concentrou-se até a secura e reconcentrou-se a partir de DCM/ MeOH. O resíduo foi triturado em um solvente apropriado, e os sólidos foram coletados em filtro para obter o produto desejado como um sal de TFA. Se a trituração não produziu um sólido, então o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma mistura de DCM/MeOH/NHs para eluir o produto, fornecendo o material desejado como base livre.
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Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave A e do isocianato apropriado:
Composto 13:1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,65 ppm (brs, 1 H), 12,17 ppm (br s, 1 H), 9,24 ppm (s, 1 H), 9,10 ppm (s, 1 H), 7,89 - 7,77 ppm (m, 2 H), 7,50 ppm (s, 2 H), 7,42 - 7,22 ppm (m, 5H)
Composto 30: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4clorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,72 ppm (brs, 1 H), 12,16 ppm (br s, 1 H), 9,16 ppm (s, 1 H), 9,03 ppm (s, 1 H), 7,79 ppm (s, 1 H), 7,51 ppm (t, J = 6 Hz, 4 H), 7,40 - 7,20 (m, 6H)
Composto 89: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3hexilureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,44 ppm (br s, 1 H), 8,56 ppm (s, 1 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,50 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,09 ppm (m, 4 H), 6,32 ppm (t, J = 6 Hz, 1 H), 3,08 ppm (dd, J = 6, 12 Hz, 2 H), 1,46-1,22 ppm (m, 8 H), 0,87 ppm (t, J = 6 Hz, 3H)
Composto 1: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4butilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,67 ppm (brs, 1 H), 12,10 ppm (br s, 1 H), 8,80 ppm (s, 1 H), 8,77 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (s, 1 H),
7,44 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,19 ppm (m, 5 H), 7,14 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,02 ppm (d, J = 9 Hz, 2 H), 2,48-2,39 ppm (m, 2 H), 1,53-1,36 ppm (m, 2 H), 1,30-1,13 ppm (m, 2 H), 0,83 ppm (t, J = 9 Hz, 3H)
Composto 3: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,60 ppm (br s, 1 H), 12,15 ppm (br s, 1 H), 9,37 ppm (s, 1 H), 9,15 ppm (s, 1 H), 7,87 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,45 ppm (m, 3 H), 7,35 - 7,13 ppm (m, 5H)
Composto 42: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4(terc-butila)fenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 9,22 ppm (s, 1 H), 9,18 ppm (s, 1 H), 7,66 ppm (s, 1 H), 7,34 - 7,10 ppm (m, 12 H), 1,18 ppm (s, 9H)
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Composto 4:1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,64 ppm (br s, 1 H), 12,07 ppm (br s, 1 H), 9,47 ppm (s, 1 H), 9,13 ppm (s, 1 H), 8,10 ppm (s, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,55 ppm (s, 2 H), 7,41 ppm (s, 2 H), 7,41 - 7,18pmm (m, 4H)
Composto 47: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4cloro-3-nitrofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,20 ppm (br s, 2 H),
9,65 ppm (s, 1 H), 9,25 ppm (s, 1 H), 8,305 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,76 ppm (s, 1 H), 7,65 - 7,50 ppm (m, 2 H), 7,42 ppm (s, 2 H), 7,35 7,15 ppm (m, 5H)
Composto 48: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4cloro-3-metilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,37 ppm (br s, 1 H), 8,995 ppm (d, J = 2 Hz, 2 H), 7,74 ppm (t, J = 3 Hz, 1 H), 7,665 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,41 ppm (s, 2 H), 7,33 - 7,06 ppm (m, 6 H), 2,18 ppm (s, 3H)
Composto 52: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4dimetoxifenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,69 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 8,76 ppm (s, 1 H), 8,71 ppm (s, 1 H), 7,70 ppm (s, 1 H), 7,44 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,10 ppm (m, 5 H), 6,81 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 3,66 ppm (s, 3 H), 3,62 ppm (s, 3H)
Composto 41: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4dimetilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,63 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 8,72 ppm (d, J = 36 Hz, 2 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,32 - 7,05 ppm (m, 6 H), 6,945 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,12 ppm (s, 3 H), 2,08 ppm (s, 3H)
Composto 53: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(benzodioxol-5-il)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,57 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 8,80 ppm (s, 1 H), 8,76 ppm (s, 1 H), 7,69 ppm (s, 1 H), 7,42 ppm (s, 2 H), 7,32 - 7,07 ppm (m, 5 H), 6,80 - 6,65 ppm (m, 2 H), 5,89 ppm (s, 2H)
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Composto 54: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2,3di-hidrobenzodioxin-6-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 13,03-11,40 ppm (br s, 2 H), 8,73 ppm (s, 1 H), 8,64 ppm (s, 1 H), 7,69 ppm (s, 1 H), 7,40 ppm (br s, 2 H), 7,31 - 7,08 ppm (m, 4 H), 7,02 ppm (s, 1 H), 6,80 - 6,63 ppm (m, 2 H), 4,12 ppm (m, 4H)
Composto 33: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,5diclorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,36 ppm (brs, 2 H), 9,46 ppm (s, 1 H), 9,25 ppm (s, 1 H), 7,76 ppm (s, 1 H), 7,50 ppm (t, J = 3 Hz, 2 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,35 - 7,15 ppm (m, 4 H), 7,11 - 7,07 ppm (m, 1H)
Composto 34: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4dibromofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,62 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 9,30 ppm (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,02 ppm (d, J = 3 Hz,
H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,56 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,42 ppm (br s, 2 H), 7,33-7,14 ppm (brs, 5H)
Composto 35: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cloro-4-metilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,66 ppm (br s, 1 H),
12,10 ppm (br s, 1 H), 9,05 ppm (s, 1 H), 8,97 ppm (s, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,67 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,43 ppm (br s, 2 H), 7,31 - 7,09 ppm (m, 6 H), 2,18 ppm (s, 3H)
Composto 36: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4metil-3-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,37 ppm (br s,
H), 9,22 ppm (s, 1 H), 9,03 ppm (s, 1 H), 7,91 ppm (s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,44 ppm (s, 3 H), 7,31 - 7,11 ppm (m, 5 H), 2,31 ppm (s, 3H)
Composto 39: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4etilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,47 ppm (brs, 1 H), 9,44 ppm (s, 1 H), 9,38 ppm (s, 1 H), 7,66 ppm (s, 1 H), 7,38 - 7,09 ppm (m, 7 H), 7,025 ppm (d, J = 9 Hz, 3 H), 2,48 ppm (q, J = 6Hz, 2 H), 1,08 ppm (t, J = θ, 3H)
Composto 40: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4
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66/104 benzilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,67 ppm (br s, 1 H), 12,16 ppm (br s, 1 H), 8,80 ppm (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,70 ppm (s, 1 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,35 - 7,02 ppm (m, 13 H), 3,80 ppm (s, 2H)
Composto 43: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2,4dimetilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,70 ppm (br s, 1 H), 12,10 ppm (br s, 1 H), 9,02 ppm (s, 1 H), 7,92 ppm (s, 1 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,57 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,45 ppm (br s, 2 H), 7,32 - 7,11 ppm (m, 4 H), 6,89 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,16 ppm (s, 3 H), 2,12 ppm (s, 3H)
Composto 44: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-mesitilureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,13 ppm (br s, 1 H), 8,78 ppm (br s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,67 ppm (s, 1 H), 7,42 (br s, 2 H), 7,30 - 7,06 ppm (m, 4 H), 6,81 ppm (s, 2 H), 2,15 ppm (br s, 3 H), 2,09 ppm (brs, 6H)
Composto 45: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3fluoro-4-metilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,63 ppm (br s, 1 H), 12,09 ppm (br s, 1 H), 9,03 ppm (s, 1 H), 8,92 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (s, 1 H), 7,55 - 6,80 ppm (m, 9 H), 2,14 ppm (s, 3H)
Composto 46: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4,
5-trifluorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,69 ppm (s, 1 H), 12,10 ppm (s, 1 H), 9,42 ppm (s, 1 H), 9,20 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (s, 1 H),
7,45 ppm (s, 1 H), 7,42 - 7,14 ppm (m, 7H)
Composto 25: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4butil-2-metilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,68 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,02 ppm (s, 1 H), 7,91 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (s, 1 H), 7,57 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,44 ppm (br s, 2 H), 7,32 - 7,10 ppm (m, 4 H), 6,98 - 6,82 ppm (m, 2 H), 5,27 ppm (br s, 2 H), 2,44 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,13 ppm (s, 3 H), 1,45 ppm (m, 2 H), 1,22 ppm (m, 2 H), 0,81 ppm (t, J = 9 Hz, 3H)
Composto 2: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4-pro
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67/104 pilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,65 ppm (brs, 1 H), 12,07 ppm (br s, 1 H), 8,78 ppm (s, 1 H), 8,73 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (s, 1 H), 7,42 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,19 ppm (m, 5 H), 7,14 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,02 ppm (d, J = 9 Hz, 2 H), 2,42 ppm (t, J = 9Hz, 2 H), 1,48 ppm (m, 2 H), 0,81 ppm (t, J = 9 Hz, 3H)
Composto 38: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(ptolil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,68 ppm (s, 1 H), 12,10 ppm (s, 1 H), 8,79 ppm (d, J = 18 Hz, 2 H), 7,71 ppm (s, 1 H), 7,44 ppm (s, 2 H), 7,34 - 6,96 ppm (m, 8 H), 2,17 ppm (s, 3H)
Composto 7: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,5dibromofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,55 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 9,33 ppm (s, 1 H), 9,16 ppm (s, 1 H), 7,76 ppm (s, 1 H), 7,67 ppm (d, J = 1 Hz, 2 H), 7,40 ppm (s, 2 H), 7,35 - 7,23 ppm (m, 3 H), 7,19 ppm (d, J = 9 Hz, 2H)
Composto 90: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-ciclohexilureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,62 ppm (s, 1 H), 12,06 ppm (s, 1 H), 8,36 ppm (s, 1 H), 7,63 ppm (s, 1 H), 7,41 ppm (s, 2 H), 7,32 - 7,02 ppm (m, 4 H), 6,18 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 1,78-0,96 ppm (m, 11H)
Composto 15: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4bromo-3,5-diclorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,66 ppm (br s, 1 H), 12,09 ppm (br s, 1 H), 9,54 ppm (s, 1 H), 9,31 ppm (s, 1 H), 7,76 ppm (s, 1 H), 7,70 ppm (s, 1 H), 7,41 ppm (d, J = 15 Hz, 2 H), 7,34 7,15 ppm (m, 5H)
Composto 91: (Este composto foi preparado a partir de um isotiocianato sob as mesmas condições) 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5il)fenil)-3-(3,4-diclorofenil)tioureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,67 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (br s, 1 H), 10,10 ppm (s, 2 H), 7,83 ppm (s, 1 H),
7,65 (s, 1 H), 7,56 - 7,45 ppm (m, 3 H), 7,44 - 7,28 ppm (m, 4 H), 7,23 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1H)
Composto 32: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,5
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68/104 bis(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (ck-DMSO): 12,60 ppm (s, 1 H), 12,05 ppm (s, 1 H), 9,67 ppm (s, 1 H), 9,23 ppm (s, 1 H), 8,09 ppm (s, 2 H), 7,77 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,57 ppm (s, 1 H), 7,39 ppm (s, 2 H), 7,34-7,17 ppm (m, 4H)
Composto 50: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cianofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,62 ppm (brs, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,32 ppm (s, 1 H), 9,11 ppm (s, 1 H), 7,95 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,75 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,59 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 7,53
- 7,11 ppm (m, 7 H), 1,30 ppm (d, J = 3 Hz, 1H)
Composto 51: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4cianofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,67 ppm (brs, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,62 ppm (s, 1 H), 9,51 ppm (s, 1 H), 9,16 ppm (s, 1 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,70 - 7,52 ppm (m, 4 H), 7,43 ppm (br s, 2 H), 7,35
- 7,15 ppm (m, 3H)
Composto 23: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,66 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,37 ppm (s, 1 H), 9,06 ppm (s, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,59 ppm (q, J = 6, 9 Hz, 4 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,15 ppm (m, 4H)
Composto 24: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,32 ppm (s, 1 H), 9,05 ppm (s, 1 H), 8,01 ppm (s, 1 H), 7,77 ppm (s, 1 H), 7,53 - 7,36 ppm (m, 4 H), 7,34 - 7,14 ppm (m, 5H)
Composto 59: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(5metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,49 ppm (br s, 2 H), 9,20 ppm (s, 1 H), 8,43 ppm (s, 1 H), 7,66 ppm (s, 1 H),
7,45 ppm (br s, 2 H), 7,36 - 7,12 ppm (m, 4 H), 6,81 ppm (s, 1 H), 2,23 ppm (s, 3H)
Composto 60: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2,6
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69/104 dicloropiridin-4-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,33 ppm (br s, 2 H), 10,03 ppm (s, 1 H), 9,55 ppm (s, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,50 ppm (s, 2 H), 7,40 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,14 ppm (m, 4H)
Composto 49: metil-4-(3-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil) ureido)benzoato: 1H RMN (de-DMSO): 12,67 ppm (s, 1 H), 12,10 ppm (s, 1 H), 9,39 ppm (s, 1 H), 9,09 ppm (s, 1 H), 7,82 ppm (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,55 ppm (d, J = 12 Hz, 2 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,13 ppm (m, 4 H), 3,74 ppm (s, 3H)
Composto 55: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3(benzo [b]tiofen-5-il)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,69 ppm, (s, 1 H),
12.10 ppm (s, 1 H), 9,00 ppm (s, 1 H), 8,92 ppm (s, 1 H), 8,06 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,79 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 7,66 ppm (d, J = 6 Hz, 1H) 7,44 ppm (br s, 2 H), 7,34 - 7,20 ppm (m, 5 H), 7,16 ppm (d, J = 6 Hz, 1H)
Composto 29: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2,3di-hidro-1H-inden-5-il)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,43 ppm (br s, 2 H), 8,78 ppm (s, 1 H), 8,70 ppm (s, 1 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,41 ppm (s, 2 H), 7,33 ppm (s, 1 H), 7,31 - 7,00 ppm (m, 6 H), 2,87-2,56 ppm (m, 4 H), 2,00-1,82 ppm (m, 2H)
Composto 31: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-fenilureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,66 ppm (br s, 1 H), 12,12 ppm (br s, 1 H), 8,88 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,55 - 7,12 ppm (m, 10 H), 6,90 ppm (t, J = 9 Hz, 1H)
Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave B e do isocianato apropriado:
Composto 61: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,26 ppm (br s, 1 H),
12.11 ppm (s, 1 H), 9,29 ppm (s, 1 H), 9,18 ppm (s, 1 H), 7,82 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,64 ppm (s, 1 H), 7,45 ppm (s, 1 H), 7,42 ppm (s, 1 H), 7,39 - 7,19 ppm (m, 4 H), 6,99 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,17 ppm (s, 3H)
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Composto 62: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(4-clorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,30 ppm (s, 1 H), 12,18 ppm (s, 1 H), 9,10 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,64 ppm (s, 1 H), 7,53 -
7,21 ppm (m, 8 H), 6,98 ppm (dd, J = 3, 12,0 Hz, 1 H), 2,16 ppm (s, 3H)
Composto 63: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,38 ppm (s, 1 H), 12,19 ppm (s, 1 H), 9,71 ppm (s, 1 H), 8,62 ppm (s, 1 H), 8,38 ppm (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,79 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,62 ppm (t, J =
7.3 Hz, 2 H), 7,45 - 7,29 ppm (m, 4 H), 7,25 ppm (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,03 ppm (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,17 ppm (s, 3H)
Composto 64: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3-cloro-4-fluorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,31 ppm (br s, 1 H), 12,16 ppm (br s, 1 H), 9,28 ppm (s, 1 H), 9,19 ppm (s, 1 H), 7,73 ppm (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,64 ppm (s, 1 H), 7,42 - 7,19 (m, 6 H), 6,98 ppm (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,17 ppm (s, 3H)
Composto 65: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3,5-diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,29 ppm (s, 1 H), 12,17 ppm (s, 1 H), 9,43 ppm (s, 1 H), 9,38 ppm (s, 1 H), 7,64 ppm (s, 1 H), 7,47 ppm (d, J = 2,3 Hz, 2H); 7,41 - 7,22 ppm (m, 3 H), 7,07 ppm (t, J =
2.3 Hz, 1 H), 7,00 ppm (dd, J = 2,3, 7,7 Hz, 1 H), 2,17 ppm (s, 3H)
Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave C e do isocianato apropriado:
Composto 79: 1-(5-(2-amino-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,61 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (brs, 1 H), 9,42 ppm (brs, 1 H), 8,67 ppm (s, 1 H), 8,21 ppm (dd, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,89 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,56 - 7,38 ppm (m, 3 H), 7,34 - 7,15 ppm (m, 4H)
Composto 80: 1-(5-(2-amino-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenil)-3-(4-butilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H),
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12,10 ppm (br s, 1 Η), 8,99 ppm (s, 1 H), 8,58 ppm (s, 1 H), 8,28 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,43 ppm (br s, 2 H), 7,33 - 7,11 ppm (m, 5 H), 7,03 ppm (d, J = 6 Hz, 2 H), 2,40 ppm (t, J = 6Hz, 2 H), 1,45 ppm (m, 2 H),
1,22 ppm (m, 2 H), 0,81 ppm (t, J = 6 Hz, 3H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave D e do isocianato apropriado:
Composto 81: 1-(5-(2-amino-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,29 ppm (br s, 1 H), 10,29 ppm (s, 1 H), 8,53 ppm (s, 1 H), 8,22 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,89 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,50 - 6,95 ppm (m, 7 H), 3,80 ppm (s, 3H) Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave E e do isocianato apropriado:
Composto 72: 1-(3-(2-amino-4-fenil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 1H RMN (d6-DMSO): 12,69 ppm (br s, 2 H), 9,29 ppm (s, 1 H), 9,18 ppm (s, 1 H), 7,81 ppm (s, 1 H), 7,51 - 7,15 ppm (m, 12 H), 6,90 ppm (d, J = 9 Hz, 1H)
Composto 73: 1-(3-(2-amino-4-fenil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,69 ppm (br s, 2 H), 9,55 ppm (s, 1 H), 9,23 ppm (s, 1 H), 8,98 ppm (s, 1 H), 7,84 ppm (s, 1 H), 7,66 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,56 ppm (s, 1 H), 7,50 - 7,18 ppm (m, 8 H), 6,92 ppm (d, J = 9 Hz, 2H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave G e do isocianato apropriado:
Composto 69: 1-(2-amino-4,5-di-hidro-1 H-naftoimidazol-8il)-3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,67 ppm (s, 1 H), 12,20 ppm (s, 1 H), 9,23 ppm (s, 1 H), 8,95 ppm (s, 1 H), 7,88 ppm (t, J = 3 Hz, 1 H), 7,58 ppm (s, 1 H), 7,51 ppm (s, 1 H), 7,44 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,20 ppm (m, 1 H), 7,06 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,97 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 2,85 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,62 ppm (t, J = 9 Hz, 2H)
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O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave J e do isocianato apropriado:
Composto 74: 1-(2-amino-4,5-di-hidro-1 H-naftoimidazol-6il)-3-(3,4-diclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,72 ppm (br s, 1 H),
12,22 ppm (br s, 1 H), 9,29 ppm (s, 1 H), 8,32 ppm (s, 1 H), 7,82 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,62 ppm (br s, 2 H), 7,43 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,37 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 7,24 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 7,17 ppm (s, 1 H), 7,13 ppm (t, J = 6 Hz, 1 H), 2,86 ppm (t, J = 9 Hz, 2H) 2,67 ppm (t, J = 9 Hz, 2H)
Método B: A partir de um Intermediário Chave e uma Anilina [00171] Dissolveu-se o Intermediário Chave (1 eq) em DCM e adicionou-se um volume igual de uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,3 eq). Uma agitação vigorosa foi iniciada, adicionou-se então uma solução de DCM de trifosgênio (0,3 eq) e a agitação continuou em t.a. por 2 horas. Dissolveu-se a anilina (1,1 eq) em DCM e adicionou-se à mistura de reação; diminuiu-se a agitação para que houvesse distinção entre a camada orgânica e aquosa e agitou-se em t.a. por mais 2 horas ou durante a noite, se necessário. Coletou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o agente de secagem por filtração e concentrou-se o filtrado até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM e adicionou-se um volume igual de TFA. Foi agitado em t.a. até a desproteção estar completa. Concentrou-se até a secura e depois reconcentrou-se a partir de DCM/ MeOH. Reconcentrou-se a partir do DCM várias vezes e triturou-se o resíduo em um solvente apropriado para obter o produto desejado como um sal de TFA. Se a trituração não produziu um sólido, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma mistura de DCM/ MeOH/ NH3 para eluir 0 produto, fornecendo 0 material desejado como base livre.
Os seguintes compostos foram preparados a partir do IntermediáPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 99/142
73/104 rio Chave A e da anilina apropriada:
Composto 56: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(5cloropiridin-2-il)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,73 ppm (brs, 1 H), 12,12 ppm (br s, 1 H), 9,92 ppm (s, 1 H), 9,55 ppm (s, 1 H), 8,25 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,80 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 7,63 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 7,47 ppm (br s, 2 H), 7,40 - 7,13 ppm (m, 4H)
Composto 18: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4etoxi-3-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,69 ppm (br s, 1 H), 12,11 ppm (brs, 1 H), 9,07 ppm (s, 1 H), 8,97 ppm (s, 1 H), 7,82 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,51 - 7,40 ppm (m, 3 H), 7,36 - 7,07 ppm (m, 5 H), 4,04 ppm (q, J = 6 Hz, 2 H), (t, J = 6 Hz, 3H)
Composto 19: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3bromo-4-propilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,64 ppm (br s, 1 H), 12,09 ppm (br s, 1 H), 9,02 ppm (s, 1 H), 8,95 ppm (s, 1 H), 7,84 ppm (s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,34 - 7,10 ppm (m, 6 H), 2,52 ppm (t, J = 6 Hz, 2 H), 1,48 ppm (m, 2 H), 0,84 ppm (t, J = 6 Hz, 3H)
Composto 20: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cloro-4-etoxifenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,64 ppm (br s, 1 H), 12,09 ppm (br s, 1 H), 8,89 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,73 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,64 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,42 ppm (br s, 2 H), 7,32 - 7,12 ppm (m, 5 H), 7,04 - 6,95 ppm (m, 1 H), 4,05-3,91 ppm (q, J = 6Hz, 2 H), 1,26 ppm (t, J = 6 Hz, 3H)
Composto 21: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cloro-4-propoxifenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,62 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 8,87 ppm (br s, 1 H), 7,74 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,63 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,41 ppm (br s, 2 H), 7,34 - 7,11 ppm (m, 6 H), 7,00 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,88 ppm (t, J = 9 ppm, 2 H),
1,66 ppm (m, 2 H), 0,92 ppm (t, J = 9 ppm, 3H)
Composto 14: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4
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74/104 bromo-3-clorofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,61 ppm (s, 1 H), 12,06 ppm (s, 1 H), 9,26 ppm (s, 1 H), 9,05 ppm (s, 1 H), 7,87 ppm (s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,57 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,41 ppm (s, 2 H), 7,33-7,10 ppm (m, 5H)
Composto 8: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (s, 1 H), 12,09 ppm (s, 1 H), 9,64 ppm (s, 1 H), 9,24 ppm (s, 1 H), 7,91 ppm (s, 1 H), 7,76 ppm (s, 1 H), 7,68 ppm (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,43 ppm (s, 2 H), 7,37-7,16 ppm (m, 5H)
Composto 17: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4etoxifenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,63 ppm (br s, 1 H), 12,06 ppm (br s, 1 H), 8,74 ppm (s, 1 H), 8,63 ppm (s, 1 H), 7,70 ppm (s, 1 H), 7,42 ppm (s, 2 H), 7,32 - 7,08 ppm (m, 6 H), 6,78 ppm (d, J = 6 Hz, 2 H), 3,89 ppm (q, J = 6Hz, 2 H), 1,20 ppm (t, J = 6Hz, 3H)
Composto 16: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4, 5-triclorofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,63 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,50 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 9,28 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,71 ppm (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,42 ppm (br s, 2 H), 7,34-7,12 ppm (m, 4H)
Composto 10: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,75 ppm (s, 1 H), 12,10 ppm (s, 1 H), 9,72 ppm (s, 1 H), 9,28 ppm (s, 1 H), 7,80 7,65 ppm (m, 2 H), 7,60 - 7,10 ppm (t, J = 4 Hz, 1 H), 7,45 ppm (s, 2 H), 7,37-7,15 ppm (m, 5H)
Composto 11: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3bromo-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (s, 1 H), 12,05 ppm (s, 1 H), 9,58 ppm (s, 1 H), 9,18 ppm (s, 1 H), 8,10 ppm (s, 1 H), 7,78 ppm (s, 1 H), ), 7,68 ppm (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,50 - 7,35 ppm (m, 3 H), 7,35 - 7,15 ppm (m, 4H)
Composto 9: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3,4
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75/104 bis(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (ck-DMSO): 12,25 ppm (brs, 2 H), 9,84 ppm (s, 1 H), 9,28 ppm (s, 1 H), 8,26 ppm (s, 1 H), 7,88 ppm (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,75 ppm (s, 2 H), 7,40 ppm (s, 2 H), 7,35 - 7,15 ppm (m, 4H)
Composto 12: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2,6difluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,05 ppm (s, 1 H), 9,88 ppm (s, 1 H), 9,38 ppm (s, 1 H), 7,73 ppm (s, 1 H), 7,55 - 7,15 ppm (m, 8H)
Composto 57: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(6(trifluorometil)piridin-3-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,67 ppm (brs, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,61 ppm (s, 1 H), 9,23 ppm (s, 1 H), 8,70 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12 ppm (dd, J = 2,4, 9 Hz, 1 H), 7,76 ppm (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,43 ppm (br s, 2 H), 7,36 - 7,14 ppm (m, 4H)
Composto 58: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(5,6dicloropiridin-3-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,41 ppm (br s, 1 H), 10,33 ppm (s, 1 H), 9,65 ppm (s, 1 H), 8,32 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,23 ppm (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,64 ppm (s, 1 H), 7,52 - 6,91 ppm (m, 5H)
Composto 84: 3-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-1-(3,4diclorofenil)-1-metilureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,13 ppm (br s, 1 H), 8,45 ppm (s, 1 H), 7,65 ppm (s, 1 H), 7,59 ppm (t, J = 3 Hz, 1 H), 7,55 ppm (s, 1 H), 7,44 ppm (s, 2 H), 7,31 - 7,14 ppm (m, 5 H), 3,22 ppm (s, 3H)
Composto 28: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,32 ppm (br s, 2 H), 8,75 ppm (s, 1 H), 8,63 ppm (s, 1 H), 7,73 ppm (s, 1 H), 7,39 ppm (br s, 2 H), 7,30 - 7,09 ppm (m, 4 H), 7,05 ppm (dd, J = 3, 6 Hz, 2 H), 6,87 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,59 ppm (m, 4 H), 1,64 ppm (m, 4H)
Composto 85: 3-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-1-(3,4
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76/104 dimetilfenil)-1 -fenilureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,70 ppm (br s, 1 H),
12,11 ppm (brs, 1 H), 8,18 ppm (s, 1 H), 7,66 (d, J = 18 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 18 Hz, 2 H), 7,40 - 7,05 ppm (m, 9 H), 6,97 ppm (s, 1 H), 6,91 (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 2,15 ppm (s, 3 H), 2,12 ppm (s, 3H)
Composto 26: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cloro-4-morfolinofenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,36 ppm (s, 2 H), 8,93 ppm (s, 1 H), 8,88 ppm (s, 1 H), 7,73 ppm (s, 1 H), 7,65 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39 ppm (s, 2 H), 7,33 - 7,01 ppm (m, 6 H), 3,65 ppm (m, 4 H), 2,83 ppm (m, 4H)
Composto 27: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3cloro-4-hidroxifenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,09 ppm (br s, 1 H), 9,71 ppm (s, 1 H), 8,83 ppm (s, 1 H), 8,74 ppm (s, 1 H), 7,72 ppm (s, 1 H), 7,55 ppm (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,42 ppm (br s, 2 H), 7,36 - 7,09 ppm (m, 4 H), 7,00 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 6,81 ppm (d, J = 6 Hz, 1H)
Composto 22: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(3bromo-4-metilfenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,64 ppm (br s, 1 H), 12,08 ppm (br s, 1 H), 9,01 ppm (s, 1 H), 8,95 ppm (s, 1 H), 7,85 ppm (s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,42 ppm (br s, 2 H), 7,32 - 7,10 ppm (m, 6 H), 2,20 ppm (s, 3H)
Composto 5: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4-propil-3-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,65 ppm (br s, 1 H), 12,04 ppm (br s, 1 H), 9,18 ppm (s, 1 H), 8,98 ppm (s, 1 H), 7,90 ppm (s, 1 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,36 - 7,48 ppm (m, 3 H), 7,14 - 7,33 ppm (m, 5 H), 2,56 ppm (t, J = 7hz, 2 H), 1,48 ppm (pent, J = 7Hz, 2 H), 0,86 ppm (t, J = 7Hz, 3H)
Composto 6: 1-(4-allil-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(2-amino1H-imidazol-5-il)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,62 ppm (brs, 1 H), 12,06 ppm (br s, 1 H), 9,23 ppm (s, 1 H), 8,99 ppm (s, 1 H), 7,94 ppm (s, 1 H), 7,74 ppm (s, 1 H), 7,38 - 7,50 ppm (m, 3 H), 7,14 - 7,30 ppm
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77/104 (m, 5 Η), 5,85 ppm (m, 1 H), 4,97 ppm (m, 2 H), 3,37 ppm (m, 2H)
Composto 92: 1,3-bis(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil) ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,76 ppm (s, 2 H), 12,10 ppm (s, 2 H), 9,58 ppm (s, 2 H), 7,65 ppm (s, 2 H), 7,40 - 7,12 ppm (m, 12H)
Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave B e da anilina apropriada:
Composto 66: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(4-propilfenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,30 (brs, 1 H), 12,14 ppm (br s, 1 H), 8,91 ppm (s, 1 H), 8,76 ppm (s, 1 H), 7,65 ppm (s, 1 H), 7,41 - 7,17 ppm (m, 6 H), 7,06 - 6,92 ppm (m, 3 H), 3,29 ppm (t, J = 9Hz, 2 H), 2,18 ppm (s, 3 H), 1,58-1,37 ppm (m, 2 H), 0,80 ppm (t, J = 9 Hz, 3H)
Composto 67: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3,5-dibromofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,26 ppm (brs, 1 H), 12,13 ppm (br s, 1 H), 9,37 ppm (s, 1 H), 9,30 ppm (s, 1 H), 7,65 ppm (t, J = 3 Hz, 3 H), 7,44 - 7,22 ppm (m, 5 H), 7,01 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 2,18 ppm (s, 3H)
Composto 68: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,28 ppm (brs, 1 H), 12,15 ppm (brs, 1 H), 9,77 ppm (s, 1 H), 9,39 ppm (s, 1 H), 7,87 ppm (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,68 ppm (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,46 - 7,24 ppm (m, 5 H), 7,02 ppm (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,18 ppm (s, 3H)
Composto 75: 1-(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)3-(3,4-bis(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,31 ppm (br s, 1 H), 12,15 ppm (br s, 1 H), 9,90 ppm (s, 1 H), 9,45 ppm (s, 1 H), 8,19 ppm (s, 1 H), 7,87 ppm (dd, J = 3, 9 Hz, 2 H), 7,66 ppm (s, 1 H),
7,45 - 7,26 ppm (m, 4 H), 7,03 ppm (dd, J = 3Hz, 6Hz, 1 H), 2,19 ppm (d, J = 3 Hz, 3H)
Composto 94: 1,3-bis(3-(2-amino-4-metil-1H-imidazol-5il)fenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,36 ppm (br s, 2 H), 12,20 ppm (br
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78/104 s, 2 Η), 9,66 ppm (s, 2 H), 7,58 ppm (s, 2 H), 7,40 - 7,17 ppm (m, 8 H), 7,07 - 6,96 ppm (m, 2 H), 2,18 ppm (s, 6H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave C e da anilina apropriada:
Composto 82: 1-(5-(2-amino-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,22 ppm (br s, 1 H), 10,59 ppm (s, 1 H), 9,14 ppm (s, 1 H), 8,22 ppm (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,91 ppm (s, 1 H), 7,68 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,37 - 7,08 ppm (m, 6H)
Os seguintes compostos foram preparados a partir do Intermediário Chave G e da anilina apropriada:
Composto 70: 1-(2-amino-4,5-di-hidro-1 H-naftoimidazol-8il)-3-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,44 ppm (br s, 2 H), 9,50 ppm (s, 1 H), 9,04 ppm (s, 1 H), 7,92 ppm (s, 1 H), 7,67 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,60 ppm (s, 1 H), 7,49 ppm (br s, 2 H), 7,40 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,09 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,99 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,86 ppm (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,62 ppm (t, J = 6 Hz, 2H)
Composto 71: 1-(2-amino-4,5-di-hidro-1 H-naftoimidazol-8il)-3-(3,5-dibromofenil)ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,66 ppm (s, 1 H), 12,19 ppm (s, 1 H), 9,26 ppm (s, 1 H), 9,02 ppm (s, 1 H), 7,66 ppm (t, J = 3 Hz, 2 H), 7,60 ppm (s, 1 H), 5,51 ppm (br s, 2 H), 7,35 - 7,27 ppm (m, 1 H), 7,07 ppm (d, J = 3, 9 Hz, 1 H), 6,99 - 6,92 ppm (m, 1 H), 2,85 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,62 ppm (t, J = 9 Hz, 2H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave F:
Composto 93: 1,3-bis(4-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil) ureia: 1H RMN (d6-DMSO): 12,69 ppm (s, 2 H), 11,95 ppm (s, 2 H), 9,56 ppm (s, 2 H), 7,47 ppm (dd, J = 6, 18 Hz, 10 H), 7,32 ppm (s, 2 H), 7,19 ppm (s, 2H)
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O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave A e Intermediário Chave F:
Composto 95: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(4-(2amino-1H-imidazol-5-il)fenil)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,71 ppm (s, 2 H), 12,01 ppm (d, J = 30 Hz, 2 H), 9,65 ppm (s, 1 H), 9,43 ppm (s, 1 H), 7,68 - 7,00 ppm (m, 14H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave A e Intermediário Chave G:
Composto 96: 1-(3-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2amino-4,5-di-hidro-1H-naftoimidazol-8-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,76 ppm (s, 2 H), 12,21 ppm (d, J = 36 Hz, 2 H), 8,92 ppm (d, J = 24 Hz, 2 H), 7,68 - 7,43 ppm (m, 6 H), 7,37 - 7,02 ppm (m, 6 H), 2,85 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,62 ppm (t, J = 9 Hz, 2H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave F e Intermediário Chave G:
Composto 97: 1-(4-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2amino-4,5-di-hidro-1H-naftoimidazol-8-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 12,75 ppm (s, 2 H), 12,25 ppm (s, 1 H), 12,02 ppm (s, 1 H), 9,06 ppm (s, 1 H), 8,88 ppm (s, 1 H), 7,59 - 7,41 ppm (m, 10 H), 7,18 ppm (s, 1 H), 7,06 ppm (s, 1 H), 2,85 ppm (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,62 ppm (t, J = 9 Hz, 2H)
O seguinte composto foi preparado a partir do Intermediário Chave F e Intermediário Chave H:
Composto 98: 1-(4-(2-amino-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-(2amino-1H-naftomidazol-8-il)ureia: 1H RMN (de-DMSO): 13,58 ppm (br s, 1 H), 12,80 ppm (br s, 1 H), 12,78 ppm (br s, 1 H), 12,02 ppm (br s, 1 H), 9,32 ppm (s, 1 H), 9,25 ppm (s, 1 H), 8,39 ppm (s, 1 H), 8,15 ppm (br s, 2 H), 7,88 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,63 ppm (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,45 - 7,56 ppm (m, 5 H), 7,36 - 7,40 ppm (m, 3 H), 7,20 ppm (s, 1H)
EXEMPLO 2: Teste dos Compostos
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 106/142
80/104 [00172] Os valores da concentração inibidora minima (MIC) do imipenem (I); o meropenem (M) e o odipenem (D) na presença e ausência de compostos de 2-aminoimidazol são fornecidos na Tabela 1. A concentração de cada composto usado em μΜ no ensaio MIC é mostrada entre parênteses.
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 107/142
Tabela 1. Valores de concentração inibidora mínima (MIC) após adição de composto
| Composto | Estrutura | MIC (pg/mL) (μΜ de Composto 2-AI Usado) | |||||||||||
| A. baumannii ATCC BAA-1605 | A. baumannii AB5075 | K. pneumoniae ATCC BAA-2146 | K. pneumoniae ATCC BAA-1705 | ||||||||||
| I | M | D | I | M | D | I | M | D | I | M | D | ||
| Nenhum | 32 | 32 | 32 | 32 | 32 | 32 | 128 | 256 | 256 | 64 | 64 | 64 | |
| Os seguintes compostos sâo derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. Estes compostos contêm um substituinte fenila no nitrogênio distai da ureia. A atividade desses compostos pode depender do padrão de substituição no anel fenila terminal, como demonstrado abaixo. | |||||||||||||
| 1 | - ç | 2 (60) 8(15) 16 (10) | 2 (60) 6(15) 16 (10) | 1 (60) 8(15) 8 (10) | 4 (60) 4(30) 8(15) | 1 (60) 2 (30) 8(15) | 0,5 (60) 2 (30) 8(15) | 128 (60) | 128 (60) | 64 (60) | |||
| 2 | H 1 J D u hr N NH H2N—Ç\ IJ Η 1 M-J [^jl | 1 (30) 4(15) 32 (5) | 2 (30) 4(15) 32 (5) | 1 (30) 4(15) 32 (5) | 1 (60) 2 (30) 16 (15) | 0,5 (60) 2 (30) 6(15) | 0,5 (60) 1 (30) 8(15) | 128(60) | 128(60) | 128(60) | 64 (60) | 16(60) | 64 (60) |
| 3 | 8(15) 16 (10) | 4(15) 16 (10) | 6(15) 8 (10) | 4(30) 8(15) | 2 (30) 4(15) | 1 (30) 6(15) | 128(15) | 256(15) | 256(15) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 108/142
| 4 | h 1 J H h2N—\\ II H 1 N”^ ril γΎ Cl | 4(7) 32(4) | 4(7) 16(4) | 16(7) 32(4) | 8(7) | 8(7) 32(4) | 8(7) | 128(7) | 256 (7) | 256(7) | |||
| 5 | Ã Xl I μ w / TT N NH 1 Η 1 ç- | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 64(15) | 64(15) | 32(15) | 64(15) | 32(15) | 64(15) |
| 6 | «χΟζΧ, HzW Λ 1 h 1 m—χχ Cl lí | 32 (7) | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 16(7) | 8(7) | 256(7) | 256 (7) | 256(7) | 64(7) | 64(7) | 64(7) |
| 7 | í? H 1 J Q N, X u m_/ hl N NH H2N V II Η 1 N-^ í^il Br^^^Or | 2 (30) 8 (10) | 2 (30) 8 (10) | 4(10) | 2 (30) 4(15) 4(10) 16(5) | 1 (30) 2(15) 4(10) 16(5) | 1 (30) 2(15) 4(10) 8(5) | 32(15) | 32(15) | 32(15) | 32(15) | 16(15) | 24(15) |
| 8 | H kl Λ H2N~/\ J h I B x cf3 | 3(7) 8(5) | 6(7) 16(5) | 4(7) 16(5) | 12(7) 16(5) | 8(7) 12(5) | 6(7) 16(5) | 64(7) 128(5) | 96(7) 256 (5) | 128(7) 256 (5) | 32(7) 64(5) | 24(7) 64(5) | 64(7) 64(5) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 109/142
| 9 | 0 H 11 λ h2n—6 || H I N Cl cf3 | 4(7) 16(5) | 4(7) 16(5) | 4(7) 16(5) | 4(10) 32 (7) | 4(10) 16(7) | 4(10) 16(7) | 128 (10) 128(7) | 128 (10) 128(7) | 256 (10) 256(7) | 64(10) | 32(10) 64(7) | 32(10) |
| 10 | h jCL â VN~<\ J H ΐ ÇX CF3 | 16(7) | 8(7) | 8(7) | 16 (10) 16(7) | 8 (10) 16(7) | 8 (10) 16(7) | 128 (10) 128(7) | 256(10) 256 (7) | 256 (10) 256(7) | 64(10) | 64(10) 64(7) | 64(10) |
| 11 | h C 1 A H2N-<\ J h í Çk cf3 | 16(4) | 16(4) | 8(4) | 8(7) | 4(7) | 8(7) | 32(7) | 64(7) | 128(7) | 32(7) | 16(7) | 16(7) |
| 12 | H í 1 A h2nA J f JLf N ψ cf3 | 8(7) | 8(7) | 8(7) | 4(10) 32 (5) | 4(10) 32 (5) | 4(10) 32 (5) | 128 (10) | 256(10) | 256 (10) | 64(10) | 64(10) 64(7) | 64(10) |
| 13 | h ax y aA j jà | 4(30) 12 (15) | 8 (30) 8(15) | 8 (30) 8(15) | 4 (60) 8 (30) 16 (15) | 3 (60) 8 (30) | 2 (60) 8(15) | 128(30) | 256 (30) | 256 (30) | 64 (30) |
83/104
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| 14 | h a a N N NH h?n~<\ J h a Çk Br | 4(15) | 8(15) | 12(15) | 16 (15) | 8(15) | 6(15) | 64(7) | 32(7) | 64(7) | |||
| 15 | H II d H NH H2N —\\ ]l Η I N-'-’ Á1 ci /yZxci Br | 16(30) 16 (15) | 8 (60) 8 (30) 32 (15) | 16(30) 16(15) | 4 (60) 4(30) 16 (15) | 2 (60) 4(30) 16 (15) | 2 (60) 2 (30) 16 (15) | 8(60) 128(30) | 16(60) 256 (30) | 32 (60) 256 (30) | 32 (60) | 16(60) | 16(60) |
| 16 | h £ I a H2N“““^ |T H 1 N JAL Cl | 32 (60) | 16 (60) 16 (30) | 12(60) | 16 (60) | 16 (60) 16 (30) | 16 (60) | 128(60) | 128(60) | 128(60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| 17 | h £1 a A J h a Q °d | 8 (60) 16 (30) | 8 (60) 16 (30) | 4 (60) 16(30) | 16 (60) 32 (30) | 8 (60) 32 (30) | 8 (60) 32 (30) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 111/142
| 18 | h CJL a H2N-< J H 0 | 8 (30) 16 (15) | 8 (30) 16 (15) | 6(30) 16(15) | 8 (30) 16 (15) | 8 (30) 12 (15) | 8 (30) 16 (15) | 128(25) | 256 (25) | 256 (25) | 24 (60) | 24 (60) | 24 (60) |
| 19 | h Ca a H2N~<\ j h a 0., | 4(30) | 8 (30) | 6(30) | 8 (60) 12 (30) | 6 (60) 16 (30) | 8 (60) 16 (30) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (30) | 64(30) | 64 (30) |
| 20 | H kl Λ w-y h 0 | 6 (60) | 4 (60) | 3(60) | 8 (60) | 4 (60) | 6 (60) | 128(60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 32 (60) | 64 (60) |
| 21 | 0 η Αχ A N ^z^^ N N H H2N—ά |J H I N UL | 6 (30) | 8 (30) | 4(30) | 3 (60) 12 (30) | 1 (60) 8 (30) | 2 (60) 8 (30) | 64(30) | 64(30) | 64(30) |
85/104
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 112/142
| 22 | Ã γ íj í n-3 Q. | 4(60) | 2(60) | 64(60) | 16(60) | ||||||||
| 23 | :< < Q Ή si J ij . x?’· Ν' jj q f; | 16(15) | 8(15) | 8(15) | 16(15) | 8(15) | 8(15) | 128(30) | 256(30) | 256(30) | 64 (30) | 32 (30) | 64 (30) |
| 24 | 1 < -H X X H L | 8(15) | 8(15) | 8(15) | 4(30) | 4(30) | 4(30) | 128(60) | 256(60) | 256(60) | 64(30) | 64(30) | 64(30) |
| 25 | íO 2 H 1 J 0 H2N--/J h I | 4(30) | 4(30) | 8(30) | 2 (60) 4(30) 8(15) | 2(60) 4(30) 16(15) | 2(60) 4(30) 16(15) | 32(60) 128(30) | 32 (60) 128(30) | 32(60) 128(30) | 32 (60) | 24 (60) | 24 (60) |
86/104
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 113/142
| 26 | •uN V ' ü..... h·-· | Ί Ó: 'A Ari H λ ' A Ai A x A’ | 16(15) | 8(15) | 8(15) | 16(15) | 8(15) | 8(15) | 128(30) | 256(30) | 256(30) | 64(30) | 64(30) | 64(30) |
| 27 | AVi O AAA A HJ4-—Z j[ N NH - \\ y h V- OH | 16(60) | 16(60) | 16(60) | 8(60) | 8(60) | 8(60) | 128(60) | 256(60) | 256(60) | 64(60) | 64(60) | 64(60) | |
| 28 | H C 1 1 . A. '.jqH A—<' H l A | 16 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 8(15) 32(7) | 4(15) 16(7) | 4(15) 8(7) | 128(30) | 64(30) | 128(30) | 64(7) | 64(7) | 64(7) | |
| 29 | í... .A. z: W’-’CJ \· ·—. | rS 1 | 16(15) | 8(15) | 8(15) | 4(30) 16(15) | 2(30) 8(15) | 4(30) 8(15) | 128(30) | 256(30) | 256(30) | 64(30) | 64(30) | 64(30) |
| 30 | y p| ii N-J | 16(30) | 16(30) | 16(30) | 16(30) | 8(30) | 4(30) | 128(60) | 128(60) | 256 (60) |
87/104
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| 31 | .....-to '..to /·$'' 'to.. | 32(30) | 32(30) | 32(30) | 8(60) | 16 (60) | 8(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | 64(60) | 64 (60) | 64(60) |
| 32 | ... .. .Λ' ' to'' ftto ' .to to !i | 16(4) | 32(4) | 32(4) | 32(4) | 32(4) | 16(4) | 64(7) | 128(7) | 256(7) | 64(7) | 32(7) | 64(7) |
| 33 | κ^ΧΧ λ H2N^ç Γ N-’J zXto XX Cl ^Cl | 4(60) 4(30) 8(10) | 4(60) 4(30) 8(10) | 2(60) 4(30) 8(10) | 4(60) 4(30) 4(15) 8(10) | 4(60) 4(30) 4(15) 8(10) | 2(60) 4(30) 4(15) 8(10) | 128(15) 128(7) | 128(15) 256 (7) | 128(15) 256(7) | |||
| 34 | rX^i ° nXUL λ h2n—to NJ xXtos XX Br | 4(15) 4(10) | 4(15) 4(10) | 2(15) 8(10) | 4(15) 4(10) 16(7) | 4(15) 4(10) 16(7) | 2(15) 4(10) 8(7) | 128(15) | 256(15) | 256(15) | |||
| 35 | rX^i o η JI J JI u ..__/ h2n—Η H I N—’ XX | 4(60) 4(30) 8(15) | 4(60) 4(30) 16(15) | 4(60) 4(30) 16(15) | 2(60) 8(30) 16(15) | 2(60) 4(30) 12(15) | 1(60) 4(30) 12(15) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | |||
| 36 | XX 9 H 1 J 11 toto^to X H2N--/1 H | N— Οχ | 3(15) 4(10) 16(5) | 2(15) 4(10) 16(5) | 2(15) 8(10) 16(5) | 4(15) 16(10) | 4(15) 12(10) | 2(15) 6(10) | 128(15) | 256(15) | 256(15) |
88/104
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 115/142
| 37 | Bi H N j-AKaa I h J | 4 (60) | 2(60) 8(30) | 4(60) | 4 (60) | 4 (60) | 2(60) | 128(30) | 256 (30) | 256 (30) | 64(30) | ||
| 38 | XX 9 H II J 0 H ..___r H2N—IJ H | 8(60) | 8(60) | 8(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | ||||||
| 39 | [XX 9 H 1 J U H2N—Π Η 1 N— O | 16 (30) | 8(60) | 8(60) | 4(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | |||||
| 40 | η XX X H N_Z h2n—% li H 1 o XJ | 16 (15) | 12 (15) | 16(15) | 4(60) 8 (30) | 2(60) 4(30) | 2(60) 4(30) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) |
89/104
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| 41 | í? H 1 J Ü ο ..__/ — N NH H2N—// η 1 N~'J | 2(60) 8(30) | 1(60) 8(30) | 1(60) 4(30) | 2(60) 8(30) 32(15) | 2(60) 8(30) 32(15 | 1(60) 8(30) 16(15) | 128(30) | 256 (30) | 256(30) | ||||
| 42 | n Ji JL H2N—[ N^ | JH | 8(15) | 16 (15) | 16 (15) | 8(15) | 128(30) | 256 (30) | 256 (30) | |||||
| 43 | H 1 A U u ..__/ N NH H2N \\ II Η 1 rj | 8(60) | 16 (60) 16 (30) | 8(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | |||||||
| 44 | s h 1 J 0 N^/\zX x ,, ____/ N NH H2N—Π Η 1 N^ T | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | |||||||
| 45 | h 1 J H u .. / Dr N NH h2m—H H I | 16(30) | 8(30) | 8(30) | 4(60) 8(30) | 4(60) 8(30) | 2(60) 8(30) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 117/142
| 46 | H 1 J U u .. / hl N NH H2N—Ç. U Η 1 ri F | 16 (15) | 8(15) | 16 (15) | 8(15) | 128(15) | 256(15) | 256(15) | |||||
| 47 | «X ° id JÍ JL a N N x NH H2N---IJ Η 1 Ôl Y^no2 Cl | 4(60) 12(15) | 4(60) 8(15) | 2(60) 16(15) | 2(60) 8(30) 16(15) | 2(60) 8(30) 16(15) | 2(60) 4(30) 16(15) | 128(60) | 128(60) | 128(60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| 48 | íT^l 9 η 1 J H rx X ,. ..__/ — N NH H2N—Ç\ jl H f NJ Ok Cl | 4(60) | 4 (60) | 2(60) | 4(60) 4(30) 16(15) | 4(60) 4(30) 32(15) | 2(60) 4(30) 16(15) | 128(60) | 128(60) | 64(60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| 49 | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | 64(60) | 64(60) | 64(60) | ||||
| 50 | - 1 1 L. ,c Μ' 'V ·^ χ··>3 B i Ν' ,<χ· χ | 16(60) | 16(60) | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256(60) | 256(60) | 64(60) | 64(60) | 64(60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 118/142
| 51 | < O í .,1. 1 8 | 32(60) | 16(60) | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256(60) | 256(60) | 64(60) | 64(60) | 64(60) |
| 52 | h 1 J U t\k X H .. / GT N NH h2n η H I | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | ||||||
| 53 | rf> 2 H2N—Ç Π Η 1 ú. O-/ | 32(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | ||||||
| 54 | h jfXi 2 H .._/ΝγΑΑΝΧΝΗ h2n—ç, tf H 1 X o_____J | 16(60) | 32(60) | 32(60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | ||||||
| Os seguintes compostos sâo derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. Estes compostos contêm um heterociclo no nitrogênio distai da ureia. Em algumas modalidades, esse tipo de substituição pode ser prejudicial à atividade. |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 119/142
| 55 | Λ' Λ- 0, | 2 (60) 8 (30) | 2(60) 4(30) | 2(60) 4(30) | 4(60) 8(30) | 2(60) 8(30) | 2(60) 4(30) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | 64(60) | 64(60) | 32(60) |
| 56 | η L LL JL Ν Ν Ν Η Η2Ν-<\ J Η I Ν-^ Ν ' Υ CI | 8(60) 8(30) | 8(60) 8(30) | 8(30) | 8(30) | 6(30) | 4(30) | 128(60) | 256 (60) | 128(60) | |||
| 57 | 3 ΓΙ I . N - ..χ· ’'·-> ·- >; · ΝΒ· Η Υ Υ;·' Ύ' | 4(60) 8(30) | 4(60) 8(30) | 2(60) 8(30) | 4(60) 16(30) | 2(60) 16(30) | 2(60) 16(30) | 128(30) | 256(30) | 256(30) | 64(60) | ||
| 58 | Η D Ã Ã. . 54 ...ν,.-'·'Ύ:^·· 'μ: ί’ : t-JH Ü Η Υ Ν’ Υ’' > 'V' U? 1 | 4(60) 8(30) | 4(60) 8(30) | 4(60) 16(30) | 8(60) 8(30) | 4(60) 8(30) | 4(60) 16(30) | 128(60) | 256(60) | 256(60) | 64(60) | 64(60) | 64(60) |
| 59 | 8 (60) | 8 (60) | 8 (60) | 16 (60) | 8 (60) | 8 (60) | 128 (60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 120/142
| 60 | HsW·/: /ri tf 7’ | 16 (60) | 8 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 128 (60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| Os seguintes compostos são derivados de imidazol 2-amino-4-fenil-5-substituídos com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel 4-fenila. Em algumas modalidades, o substituinte C-5 pode sermetila, fenila ou um etila em ponte ao anel fenila C-4. Em algumas modalidades, esta ponte de etila pode ser conectada à posição 6 do anel fenila C-4 e os compostos são tipicamente ativos. Em algumas modalidades, quando a ponte de etila é anexada à posição 2 do anel 4-fenila, os compostos podem não sertão ativos. | |||||||||||||
| 61 | V ··,'· íí X ’'A v. | 8 (7) | 8 (7) | 4 (7) | 8 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 128 (7) | 128 (7) | 128 (7) | 32 (7) | 64 (7) | 64 (7) |
| 62 | it 1 A.....1 O | 8(30) 16(15) | 4(30) 32(15) | 4(30) 32(15) | 8(30) 16(15) | 4(30) 8(15) | 4(30) 8(15) | 128(60) | 256 (60) | 256(60) | |||
| 63 | Pi. '.A· v í; H ; W ζόν,.ζ’-·1· | 4(30) 16(15) | 4(30) 32(15) | 16(15) | 8(30) 16(15) | 16(30) 16(15) | 8(15) | 128(30) | 128(30) | 128(30) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 121/142
| 64 | 0 ί : :: Ν. ,···..· ϊ Η Γ Ν-- „ ...Μ.., VÇ1; | 8(15) | 8(15) | 8(15) | 8(15) | 8(15) | 8(15) | 128(30) | 256(30) | 256(30) | 64(30) | 64(30) | 64(30) |
| 65 | Μα HíN-'ç. ι; Η I Ν'' Ci 'Ci | 8(30) | 8(30) | 8(30) | 16(30) | 8(30) | 8(30) | 128(30) | 64(30) | 64(30) | 8(30) | 8(30) | 8(30) |
| 66 | η rl u ; Ν '-S'' :W ΗΑ--Α ti κ 1 .1 | 16 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 4 (7) | 32 (30) | 128 (30) | 128 (30) | 8 (30) | 8 (30) | 16 (30) |
| 67 | £ k k Λ ck *..·’ 'Sr | 8 (15) 16 (7) | 4 (15) 16 (7) | 4 (15) 16 (7) | 4 (30) 8 (7) | 2 (30) 4 (7) | 4 (30) 4 (7) | 64 (7) | 128 ω | 256 (7) | 32 ω | 32 (7) | 64 ω |
| 68 | Γ ίί 1 Η k ’i ,Η . Να, \- Ν;.υ — Μ :ji 1 | 4 (4) 32 (2) | 4 (4) 32 (2) | 4 (4) 32 (2) | 8 (4)16 (2) | 4 (4) 32 (2) | 4 (4) 16 (2) | 32 (4) 128 (2) | 64 (4) 128 (2) | 64 (4) 256 (2) | 16 (4)32 (2) | 16 (4)32 (2) | 16 (4)64 (2) |
| 69 | Γ. Κ J......i Γ 'f; | 4 (15) | 4 (15) | 4 (15) | 8 (15) | 8 (15) | 8 (15) | 32 (15) | 32 (15) | 32 (15) | 16 (15) | 16 (15) | 32 (15) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 122/142
| 70 | I | 8 (4) | 8 (4) | 8 (4) | 8 (4) | 8 (4) | 16 (4) | 128 (7) | 128 (7) | 128 (7) | 32 (7) | 32 (7) | 64 (7) |
| 71 | CO. A hn' ;·· N NH I. / N xjÁs. h2n Γ [I | 8 (30) | 16 (30) | 16 (30) | 4 (30) | 4 (30) | 8 (30) | 16 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 16 (15) | 8 (15) | 16 (15) |
| 72 | J N Ά, Η NH O ó 7 <'l Ci | 16 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 4 (7) | 8 (7) | 4 (7) | 16 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) |
| 73 | ,N C1NÂ HxN—Z lf N NH vri H j N\ zz χχ | 16 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 64 (15) | 256 (15) | 128 (15) | 64 (15) | 64 (15) | 64 (15) |
| 74 | oXX λ u / μ T N ' A Cl | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 16 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 123/142
| 75 | AC 0 MUUa δ T α | 8 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 8 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 16 (7) |
| Os compostos a seguir sâo derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com substituição no nitrogênio N-1 e uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. | |||||||||||||
| 76 | jfl 1 n n—Pr — n nh h A \=/ Cl F | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | ||||||
| Os compostos a seguir são derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila e substituição adicional no grupo amino na posição 2. Nenhum desses compostos mostrou atividade. | |||||||||||||
| 77 | U n Up 0 M C:· | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128 (60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| 78 | Cl | 32 (60) | 16 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128 (60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 124/142
| Os seguintes compostos sâo derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila e um substituinte adicional na posição 4 do anel fenila. | |||||||||||||
| 79 | ri g- Η Ϊ 'v ‘ | 16 (7) | 16 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 16 (7) | 8 (7) | 128 (7) | 256 (7) | 128 (7) | |||
| 80 | íl V 0 kJUL λ h2n—ζ ri O | 4 (7)16 (4) | 4 (7) 16 (4) | 8 (7) 16 (4) | 8 (7) 8 (4) | 8 (7) 8 (4) | 4 (7) 8 (4) | 64 (15) | 128 (15) | 128 (15) | 64 (15) | 32 (15) | 64 (15) |
| 81 | .-7.. A ,, Cl ó. | 4 (60) 32 (15) | 4 (60) 32 (15) | 4 (60) 16 (15) | 4 (60) 16 (15) | 4 (60) 16 (15) | 4 (60) 16 (15) | 64 (60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
| 82 | h L 1· 1 if ·Η: |ri | 8 (15) | 8 (15) | 8 (15) | 4 (15) | 8 (15) | 2 (15) | 128 (15) | 256 (15) | 256 (15) | 64 (7) | 64 (7) | 64 (7) |
| O composto a seguir é um derivado de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. O nitrogênio distai da ureia possui um anel fenila e o nitrogênio proximal da ureia contém um substituinte benzílico. Este substituinte adicional no nitrogênio proximal da ureia pode ser prejudicial à atividade. |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 125/142
| 83 | H H2N—]J | hn^x) Λ T | 16 (60) | 32 (60) | 16 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | ||||||
| Cl | ||||||||||||||
| Os seguintes compostos são derivados de 2-amino-4-fenil imidazol com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. O nitrogênio distai dessas ureias é dissubstituído. | ||||||||||||||
| 84 | H H2N— | Cl | 8 (60) | 8 (60) | 8 (60) | 8 (60) | 4 (60) | 4 (60) | 128 (60) | 256 (60) | 256 (60) | |||
| 85 | ' . 1 Ά ·· ' Ν'· N f'·' ' u | 32 (7) | 32 (7) | 32 (7) | 8 (15) 32 (7) | 8 (15) 16 (7) | 4 (15) 32 (7) | 128 (15) | 256 (15) | 256 (15) | 64 (15) | 64 (15) | 64 (15) | |
| Os seguintes compostos são derivados de 2-amino-5-fenil imidazol com substituição em N-1 do anel imidazol. O anel 5-fenila contém uma funcionalidade de ureia na posição 3. | ||||||||||||||
| 86 | η2ν--4· I N | / H O α^\ Cl | 16 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) |
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Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 126/142
| 87 | ^l-~y h2n-T J N | o Xt/vl Cl | 16 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | ||||||
| 88 | \ N—> h2n—J N | / H Cl Cl | 4(30) | 2 (30) | 4 (30) | 4 (60) 8 (30) | 4 (60) 8 (30) | 2 (60) 4 (30) | 128 (60) | 128(30) | 128 (30) | |||
| Os seguintes compostos são derivados de 2-amino-4-fenila com uma funcionalidade de ureia na posição 3 do anel fenila. Essas ureias contêm um substituinte alifático no nitrogênio distai da ureia. Deste conjunto limitado de dados, parece que uma cadeia alquila é um pouco mais ativa que o alcano cíclico. | ||||||||||||||
| 89 | J | Η H | 4 (60) | 8 (60) | 8 (60) | 2 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | |||||
| 90 | H h2n—j N — | jOl 1 rò | 32 (60) | 32 (60) | 32 (60) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | ||||||
| Os seguintes compostos são 2-amino-4-fenil tioureias com um anel fenila substituído no nitrogênio distai da tioureia. A partir da quantidade limitada de dados, esses compostos parecem ser um pouco menos ativos que os derivados da ureia. | ||||||||||||||
| 91 | H N^. H2N—/ N—1 | n x H 1 Xj) CI^^T^ Cl | 8 (15) | 16 (15) | 8 (15) | 8 (30) 16 (15) | 4 (30) 8 (15) | 4 (30) 8 (15) | 128 (15) | 256 (15) | 256 (15) |
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| Esses derivados sâo compostos de ureia nos quais uma funcionalidade 2-aminoimidazo aparece em cada nitrogênio da ureia. Alguns são simétricos e outros não. | |||||||||||||
| 92 | ιί^Ί 0 h 1 J u L 1 h Η2Ν—y H H NH2 N-J | 4(10) 16(7) | 4(10) 16(7) | 8(10) 8(7) | 4(15) 8 (10) | 4(15) 4(10) | 8(15) 8(10) | 128(30) 128(10) | 128 (30)256 (10) | 256(30) 256(10) | 64(30) 64(10) | 32(30) 32(10) | 64(30) 64(10) |
| 93 | Η H h í T 11 1 h h2n-(x J 1 Z>-NH2 N· ^~N | 6(15) | 2(30) 4(15) | 4(15) | 3(30) 8(15) 16(5) | 3(30) 4(15) 32(5) | 2(30) 4(15) 16 (5) | 128(60) | 128(60) | 128(60) | 32 (60) | 16(60) | 24 (60) |
| 94 | 4(15) 16(10) 16(7) | 4(15) 8(10) 16(7) | 4(15) 8(10) 16(7) | 4(15) 8(10) 16(7) | 2(15) 4(10) 16(7) | 2(15) 4(10) 8(7) | 128(60) | 128(60) | 128(60) | 64(60) | 64 (60) | 64(60) | |
| 95 | r“N N_____ Ã Â-NH2 Η H Y ΪΊ H Νχ/Ν·/ O < J ’M J N-^ | 1(30) 8 (15) 16 (10) | 2(30) 8(15) 16 (10) | 2(30) 6(15) 8 (10) | 3 (60) 4(30) 8(15) 8(10) | 2(60) 2(30) 4(15) 8(10) | 2(60) 3(30) 4(15) 8(10) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 32(60) | 32 (60) |
| 96 | H. 1 jl ]j N - A. X H;!v— jf f; nÁ ' A^ L .!!. h YXA L Jl k~NH2 | 2 (15)4 (7) | 4 (15) 4 (7) | 2 (15) 4 (7) | 2 (15) 8 (7) | 2 (15) 4 (7) | 2 (15) 4 (7) | 128(30) | 256(30) | 128(30) | 64(15) | 32(15) | 64(15) |
| 97 | Η H OAÂXI '”UJ JÇJ HoM | 8 (2) | 4 (2) | 2 (2) | 4 (4) 16 (2) | 2 (4) 16 (2) | 2 (4) 8 (2) | 64 (60) | 128(60) | 128(60) | 64 (60) | 32 (60) | 32 (60) |
| 98 | 1-1 H ¥ Xx «H J l· |1 HN 7 AX / | 8 (4) | 4 (4) | 4 (4) | 4 (4) | 128(60) | 256 (60) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (60) | 64 (60) |
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EXEMPLO 2: Seis compostos foram avaliados quanto à sua atividade em combinação com o meropenem contra cepas resistentes a carbapenem de A. baumannii (Ab), K. pneumoniae (Kp) e E. coli adquiridas do Center for Disease Control (CDC). AR# - número AR-BANK atribuído do CDC.
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 129/142
Tabela 2: Valores de MIC de acordo com os compostos.
| Comp. | Estrutura | Concentração Inibidora Mínima de Meropenem (pg/mL) (pM de composto de 2-amino imidazol usado) | ||||||||||||||||
| Ab AR#33 | Ab AR#35 | Ab AR#36 | Ab AR#37 | Ab AR#45 | Ab AR#52 | Ab AR#56 | Ab AR#63 | o < < | Ab AR#83 | co co < < | Kp AR#40 | Kp AR#41 | Kp AR#68 | Kp AR#98 | E. coli AR#48 | E. coli AR#55 | ||
| Nenhum | 128 | 128 | 128 | 256 | 16 | 8 | 32 | 128 | 8 | 256 | 512 | 1024 | 64 | 512 | 128 | 256 | 256 | |
| 2 | R A £ | 32 (15) | 16 (15) | 4 (30) | 64 (15) | 1,5 (15) | 1,5 (15) | 8 (15) | 8 (30) | 2 (7) | 96 (15) | 128 (15) | 1024 (64) | 32 (64) | 256 (32) | 64 (64) | 128 (64) | 64 (64) |
| 92 | H2nA ¥ Η Η Y />-NH: Ν'-1 L'N | 12 (15) | 8 (30) | 4 (15) | 32 (15) | 2 (7) | 2 (2) | 8 (15) | 8 (7) | 4 (2) | 64 (15) | 64 (15) | 256 (60) | 64 (60) | 64 (30) | 64 (60) | 256 (7) | 128 (15) |
| 7 | η A ° A | 16 (15) | 32 (30) | 8 (7) | 32 (7) | 1 (15) | 2 (4) | 8 (15) | 32 (4) | 4 (2) | 24 (15) | 64 (15) | 64 (15) | 8 (15) | 128 (7) | 64 (7) | 64 (15) | 64 (15) |
| 93 | ( Y >-NH, N·^ | 64 (7) | 32 (15) | 16 (15) | 64 (7) | 2 (7) | 3 (4) | 16 (15) | 8 (15) | 1 (7) | 64 (15) | 64 (7) | 1024 (64) | 8 (64) | 32 (32) | 32 (32) | 16 (32) | 128 (16) |
| 68 | s ·; | 64 (4) | 64 (4) | 48 (4) | 64 (4) | 3 (4) | 4 (4) | 4 (4) | 128 (2) | 1 (4) | 64 (4) | 64 (4) | 64 (7) | 64 (4) | 128 (7) | 32 (7) | 128 (4) | 64 (4) |
| 97 | Α'Αγι JÇ) | 4 (16) | 2 (8) | 1 (8) | 32 (8) | 1 (8) | 2 (2) | 2 (8) | 8 (8) | 0,5 (8) | 16 (8) | 32 (16) | 1024 (64) | 16 (64) | 64 (32) | 32 (16) | 128 (16) | 256 (32) |
103/104
Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 130/142
104/104 [00173] O precedente é ilustrativo da presente invenção e não deve ser interpretado como limitative da mesma. A invenção é definida pelas reivindicações a seguir, com equivalentes das reivindicações a serem incluídas nela.
Claims (49)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (I):
em que:Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila inferior;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila inferior, arila, e heteroarila;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo e alcóxi;ou R2 e R3 juntamente formam um anel fundido; eR4 e Rs são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo. - 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (l)(a):
(I)(a)Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 132/1422/10 em que:Ri, R2 e R3 são como definidos acima, eDi, D2, D3, D4, e Ds são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila (por exemplo, alquila inferior), acila, alcóxi (por exemplo, metóxi, e etóxi), arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluorometila (CF3)), ou em que Di e D2, D2 e D3, D3 e D4, ou D4 e Ds juntamente formam um anel fundido (por exemplo, um anel fundido de ciclohexano ou ciclo-hexeno), opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo. - 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e Ds é alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que D3 é alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que D3 é n-propila ou n-butila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (0(a)(1):Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 133/1423/10
(I)(a)(l) J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que D2 é heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que D2 é 2-amino imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula
(I)(a)(2)J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 11. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é ha-Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 134/1424/10Ιο, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 12. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que D2 e D4 são cada qual halo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que D2 e D4 são cada qual Br, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (0(a)(3):
(I)(a)(3)J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 15. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que:pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é halo; e pelo menos um dentre Di, D2, D3, D4, e D5 é haloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que D3 é fluoro-alquila, e D4 é halo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que D3 é trifluorometila, e D4 é Cl, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 135/1425/10
- 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila inferior (por exemplo, metila, etila, e n-propila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (0(a)(4):
WWW ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (l)(b):
em que:R1, R2 e R3 são como definidos acima, eDe, D7, Ds, D9, e D10 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila, acila, alcóxi, arila, heteroarila, amino, amida, nitro, hidroxila, tiol, sulfona, sulfóxido nitrila, nitro, e haloalquila (por exemplo, fluoroalquila tal como trifluPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 136/1426/10 orometila (-CF3)), ou em que De e D7, D7 e Ds, Ds e D9, ou D9 e D10 juntamente formam um anel fundido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre De, D7, Ds, D9, e D10 é heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Ds é heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Ds é 2-amino imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é um composto de Fórmula (0(b)(1):
(I) (b)(1) J ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 25. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que Ds e D9 juntamente formam um anel fundido, opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Ds e D9 formam, anel fundido de ciclo-hexano ouPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 137/1427/10 ciclo-hexeno, opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido composto é um composto de Fórmula (0(b)(2):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 28. Composto de acordo com a reivindicação 27, o referido composto caracterizado pelo fato de ser um composto de Fórmula (0(b)(3):
(I)(b)(3)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - 29. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo e uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
- 30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a referida composição é formulada para uso tópico.Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 138/1428/10
- 31. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a referida composição é uma pomada, creme, loção, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo.
- 32. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, covalentemente acoplado a um substrato.
- 33. Composição de revestimento, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) uma resina formadora de filme;(b) um solvente que dispersa a referida resina;(c) uma quantidade eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que a referida quantidade eficaz do referido composto realça os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto (por exemplo, diminui uma concentração inibitória mínima (MIC) do antibiótico); e (d) opcionalmente, pelo menos um pigmento.
- 34. Composição de revestimento, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o referido composto é acoplado covalentemente à referida resina.
- 35. Composição de revestimento, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizada pelo fato de que a referida resina compreende um material polimérico.
- 36. Substrato revestido com a composição de revestimento, como definida na reivindicação 33.
- 37. Método para reduzir o crescimento microbiano em um substrato, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contatar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ao referido substrato, em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto (por exemplo, diminui um concentração inibitória mínimaPetição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 139/1429/10 (MIC) do antibiótico).
- 38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o referido crescimento microbiano é crescimento bacteriano Gram-negativo.
- 39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o referido crescimento bacteriano é Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli.
- 40. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o crescimento bacteriano são cepas resistentes ao carbapenem de Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli.
- 41. Método para tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido indivíduo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto (por exemplo, diminui uma concentração inibitória mínima (MIC) do antibiótico).
- 42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a referida infecção bacteriana compreende bactérias Gram-negativas.
- 43. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a referida infecção bacteriana compreende Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli.
- 44. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana compreende cepas resistentes ao carbapenem de Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli.
- 45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizado pelo fato de que um biocida (por exemplo,Petição 870190089612, de 10/09/2019, pág. 140/14210/10 um antibiótico) é administrado ao referido indivíduo em combinação com o composto.
- 46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade eficaz para realçar os efeitos do biocida.
- 47. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que compreende:a) um substrato de dispositivo médico; e (b) uma quantidade eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, revestindo o substrato ou incorporada no substrato, em que a referida quantidade eficaz do referido composto realça os efeitos de um antibiótico que é administrado em combinação com o composto (por exemplo, diminui uma concentração inibitória mínima (MIC) do antibiótico).
- 48. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o referido substrato de dispositivo médico é selecionado a partir do grupo consistindo em em stents, fixadores, orifícios, cateteres, arcabouços e enxertos.
- 49. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o referido composto é acoplado covalentemente ao referido substrato.
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