CN110719764A - 植入式组织修复装置及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种植入式组织修复装置，包括：包括生物相容性水凝胶的本体；及至少部分地位于所述本体或装置中或与所述本体或装置相连的刚性支撑体。

Description

植入式组织修复装置及其制造方法

技术领域

本发明涉及植入式组织修复装置及用于制造植入式组织修复装置的方法。特别地，但非排他地，本发明涉及具有改进的将植入式组织修复装置锚固或固定到需要修复的组织(例如，骨头或软骨)上或其邻近位置上的装置的植入式组织修复装置。

背景技术

成年哺乳动物中的软骨主要以三种形式存在：透明软骨、白纤维软骨(whitefibrocartilage)和黄弹性软骨。透明软骨主要以关节软骨存在于含滑膜的动关节(例如，膝关节、髋关节和肩关节)中以及存在于长骨之间，透明软骨在长骨之间形成硬且光滑的关节表面。白纤维软骨存在于膝关节的半月板和颌骨的颞下颌关节以及椎间盘中。黄弹性软骨为会厌、咽鼓管和外耳提供支撑。

涉及软骨损伤的三种病理状况非常普遍：关节软骨的骨关节炎；膝关节半月板的纤维软骨损伤；椎间盘塌陷、破裂或突出；以及由类风湿性关节炎引起的损伤。骨关节炎是由髋关节和膝关节中最常见的关节软骨的进行性损伤和破坏引起的，是造成年轻人和老年人疼痛及行动不便的重要原因。半月板的纤维软骨损伤是常见的运动性损伤，也被视为道路交通事故和其它外伤的结果。

关节软骨专门用于在相对坚硬的骨骼之间提供相对无摩擦、高度润滑的耐磨表面。它还具有将由载荷接触产生的力传递并分布到周围软骨和下面的软骨下小梁骨的作用。它是一种非血管结缔组织，主要由散布在固相中的主要由水和电解质组成的液相构成，该固相含有II型胶原原纤维、蛋白多糖和其它糖蛋白。后面的成分包围高度特化的间充质细胞并由间充质细胞分泌，间充质细胞即软骨细胞，其占关节软骨体积的约10％。关节软骨内的胶原原纤维排列在复杂的拱廊结构中，形成垂直于并锚固在骨软骨接合处的柱状物。这些柱形物贯穿软骨的深层，但主要的纤维方向逐渐变化以在表层软骨中形成拱廊结构的拱形结构。在邻接关节空间的表层中，胶原原纤维的网状结构更加致密，而原纤维几乎完全与软骨表面相切。胶原在关节软骨中的取向对其机械功能至关重要。健康的关节软骨强壮且坚硬(模量在1-20MPa之间)。

尚没有完全令人满意的方法来置换骨关节炎中的受损软骨，相反，对于两个最常受伤的关节——髋关节和膝关节，最常使用人工假体来置换整个关节。尽管这些增加了可动性并减轻了疼痛，但它们会遭受逐渐磨损、机械故障、不利的组织反应以及在它们与骨骼的界面处松动。因此，围绕着提供合适的相较于当前可用的假体具有改进性能的植入式修复材料已作了许多研究工作。

在WO 2007/020449 A2中描述了一种这样的装置，其描述了一种软骨组织修复装置，具有生物相容性、生物可再吸收的三维丝或其它纤维层以及生物相容性、生物可再吸收的基本上多孔的丝基的或其它水凝胶，该水凝胶部分地或基本上完全填充纤维层的间隙。

申请号为PCT/IB2009/051775的国际专利申请(公开号为WO2009/133532 A2)公开了一种丝心蛋白溶液和可用于制备改进的丝心蛋白材料的方法，研究发现，该改进的丝心蛋白材料可有效用作软骨修复的植入物。所公开的用于制备再生丝心蛋白溶液的方法包括以下步骤：(a)用包含氢氧化铵、氯化铵、溴化铵、硝酸铵、氢氧化钾、氯化钾、溴化钾或硝酸钾中的一种或多种水溶液的离子试剂处理丝或丝茧；(b)在用离子试剂对丝或丝茧处理之后，对丝或丝茧进行干燥；及(c)随后将丝或丝茧溶解在离液剂中。

此外，申请号为PCT/GB2009/050727的国际专利申请(公开号为WO2009/156760A2)公开了一种由丝心蛋白溶液制备用于修复、扩增或置换骨的植入式材料的方法。该方法包括：由丝心蛋白溶液制备凝胶；通过使凝胶经受一个或多个冷冻和解冻凝胶的步骤来制备材料，其中，由丝心蛋白溶液制备凝胶的步骤在磷酸根离子存在下进行。通常用钙离子处理该材料，以形成丝心蛋白-磷灰石。进一步的方法步骤包括用异氰酸酯处理材料以形成交联的步骤。研究发现，所述植入式材料可有效用作骨修复的植入物。

尽管现有技术中的植入式软骨组织修复装置都可用于修复、扩增或置换受损的软骨，但是许多这样的装置都存在诸多问题，例如：a)不能牢固地固定到现有骨或软骨上；b)无法与现有骨或软骨融合；c)装置植入后由于起褶皱、翘曲变形、收缩、破裂或其它结构退化而失效，或装置随时间失效，或因装置从其锚固件松动或完全分离而失效；d)在修复组织内或上的载荷下装置无法保持其完整形状。

本发明实施例的目的在于提供一种能够承受载荷且具有改进或增强的与现有骨或软骨融合的能力的植入式修复装置。本发明实施例的另一目的在于提供一种适于在替换软骨后改善关节连接的植入式修复装置。

还有利的是，提供一种可改进在骨或软骨中的锚固、并且可更好地防止植入式组织修复装置的锚固装置与植入式组织修复组织脱离或从其撕裂的植入式组织修复装置。

提供一种在载荷下具有柔性，但在将装置植入受损组织内或上后，又能够相对抵抗诸如起皱、翘曲变形和收缩等永久性形状变化的装置也将是有利的。

提供一种能够克服或减轻上述现有技术中的至少一种问题的装置也将是有利的。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供一种植入式组织修复装置，其包括：

包括生物相容性水凝胶的本体；及自所述本体突出的多个组织锚固件；

其中，所述锚固件与所述本体一体形成，并包括与所述本体相同的生物相容性水凝胶；并且，在使用时，所述锚固件被布置成进入组织的开孔中，将所述装置锚固到所述组织上。

所述装置的所述本体可包括前面和背面，并且，所述锚固件可全部位于所述背面上。所述前面和背面可以是弯曲的。所述装置的所述背面可布置成在使用中接触组织。

所述锚固件可大体呈圆柱形，并且可具有圆形或椭圆形横截面。在其它实施例中，所述锚固件可具有四边形横截面，例如，正方形或矩形，或者，可具有另一规则的多边形横截面。在其它实施例中，所述锚固件可具有叶状(lobed)横截面。所述锚固件可逐渐变细，并且可向外或向内向其远端自由端逐渐变细。

可具有至少2个、3个、4个、5个、6个或7个或更多个锚固件，优选具有至少3个，更优选具有至少5个。在具有至少4个锚固件的实施例中，该些锚固件可在所述本体的背面上形成大体呈十字形的形状。在一些具有至少5个锚固件的实施例中，该些锚固件在所述本体的背面上形成十字形形状，其中至少一个锚固件形成十字形形状的各个臂，并且，至少一个锚固件位于该些臂的中心。在其它实施例，至少一些锚固件可形成邻近所述本体的所述背面的外边缘的环或边缘，或形成朝着所述本体的所述背面的外边缘定位的环或边缘，并且，所述实施例中的装置还可包括在所述环或边缘内朝着所述本体的背面的中心定位的一个或多个锚固件。前述锚固件的各个构型使得本发明的装置可极其有效地锚固到形成有相应的开孔的组织上。

所述本体可包括至少一根延伸穿过所述装置的至少一部分的纤维，例如，纤维网络。所述纤维网络可包括二维纤维网络，例如，层，其可以是网眼织物(mesh)层、网状(net)层或网络(web)层的形式。在一些实施例中，所述本体包括三维纤维网络。合适的三维网络包括多个堆叠的二维网络(例如，多个层)和三维的纤维基体。

所述纤维网络可包括缠绕的、编织的、针织的、刺绣的、缝合的、编辫的或打结的纤维，或压缩毡，或织物层。

所述纤维网络中的纤维可由生物相容性纤维材料或生物相容性纤维材料的混合物制成。每根纤维可包括一种或多种天然材料，其可选自丝、纤维素及其衍生物、海藻酸盐(alginate)、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、透明质酸和硫酸软骨素，或其衍生物和/或混合物。每根纤维可包括选自于例如聚乙烯、尼龙、超高分子量聚乙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、prolene或其混合物的合成材料。所述纤维网络中的每根纤维可独立地选自于前述任何材料。所述纤维网络可包括至少一根由天然材料制成的纤维和至少一根由合成材料制成的纤维。每根纤维可由材料的混合物制成，例如，天然材料与合成材料的混合物。在优选实施例中，所述纤维包括丝，并且可以是桑蚕丝纤维、野蚕丝纤维或蜘蛛丝纤维。所述丝纤维可获自桑蚕(Bombyx mori)、野蚕(wild silkworm)、蜘蛛或选自例如柞蚕(Antheraea)、小字大蚕蛾(Cricula)、樗蚕蛾(Samia)和枯叶蛾(Gonometa)等蛾属的蛾幼虫。

所述纤维或纤维网络可部分地合并、融合或溶解在所述装置的本体中，使得所述纤维的外表面基本上与所述装置的本体混合、融合或合为一体。这样可形成更坚固、增强的本体，从而提高装置的强度。

在所述本体包括至少一个纤维网络或纤维层的实施例中，可具有穿过所述本体的至少一个纤维网络或纤维层缝到所述本体的外部的线。该些线可缝到所述装置的背面的外部，即，缝到包括所述装置的背面的所述本体的外部上，其中，所述锚固件自所述装置的背面突出。在这样的实施例中，所述线可被编织在所述锚固件之间以形成网络。

至少一根纤维、优选至少一个纤维层可存在于每个锚固件中。在一些实施例中，所述本体的所述纤维网络的至少一根纤维延伸至每个锚固件中。在其它实施例中，每个锚固件可包含其自身的纤维或纤维网络，其可不附接或附接到所述本体的纤维网络上。

在一些实施例中，一根或多根纤维可自所述本体的一个或多个表面上突出和/或一根或多根纤维可自每个锚固件的一个或多个表面上突出。

在一些实施例中，所述装置的本体包括至少一个纤维层，并且，每个锚固件可包括至少一个纤维层。每个锚固件中的纤维层可位于锚固件的自由远端或朝着其自由远端定位。所述本体中的至少一个纤维层可位于所述本体和自所述本体突出的所述锚固件之间的接合处或朝着该接合处定位。

在所述锚固件在其自由远端包括至少一个纤维层的实施例中，所述纤维层可暴露于环境中。在这样的实施例中，纤维层在使用中接触组织时，增加摩擦和抓握力。

在所述锚固件包括纤维层(优选在锚固件的远端自由端包括纤维层)的实施例中，所述锚固件可包括至少一根线，其被缝合穿过所述纤维层并延伸至所述锚固件中。每根线可自所述纤维层基本垂直于所述纤维层(因此，基本平行于所述锚固件的纵轴)延伸。可具有至少一根、优选2根或更多根线基本平行于所述锚固件的纵轴延伸。

在所述本体包括至少一个纤维层且所述锚固件包括至少一个纤维层的实施例中，每根线可在所述本体中的至少一个纤维层和所述锚固件中的至少一个纤维层之间延伸，并且可缝到彼此上。可具有多根缝线在所述本体的纤维层和所述锚固件的纤维层之间延伸。

所述线可由生物相容性材料制成，例如，聚合物缝合材料。合适的线材料包括尼龙、聚酯、聚丙烯、丝或聚丁酯。所述线可以是单丝线或复丝线。所述线优选是非生物可吸收的。

所述锚固件中的缝合线增加了锚固件内的结构组件，以更好地将力传递给所述本体和锚固件的纤维层，同时提高了锚固件的刚度和强度。

所述水凝胶可包括选自于丝心蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、海藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸和硫酸软骨素、及其衍生物中的至少一种材料。在优选实施例中，所述水凝胶包括丝心蛋白。所述丝心蛋白可获自蜘蛛丝、由桑蚕(Bombyx mori)、野蚕幼虫形成的丝、或由例如柞蚕(Antheraea)、小字大蚕蛾(Cricula)、樗蚕蛾(Samia)或枯叶蛾(Gonometa)属的蛾幼虫形成的丝。所述丝心蛋白可以是再生的丝心蛋白，可选自再生的桑蚕、野蚕或蜘蛛丝心蛋白。

在一些实施例中，所述水凝胶包括丝心蛋白，并且所述纤维层或纤维网络包括丝纤维。

优选地，所述本体的至少一部分是多孔的。在一些实施例中，整个本体基本上是多孔的。在优选实施例中，所述本体和所述锚固件是多孔的。所述本体和锚固件的孔隙的平均直径可独立地在约10μm～1000μm的范围内。平均孔径可在约100μm～500μm的范围内，更特别地，可在约200μm～400μm的范围内。平均孔径可大约为300μm。

所述本体的多孔部和/或所述多孔锚固件可包括至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的孔隙率(以体积计)，例如，约10％～95％(以体积计)的孔隙率。优选地，所述本体和/或锚固件包括约60％～95％(以体积计)的孔隙率。更优选地，所述本体和/或锚固件包括约65％～95％(以体积计)的孔隙率。最优选地，所述本体和/或锚固件包括约65％-80％(以体积计)的孔隙率。

优选地，所述本体和/或锚固件的多孔部包括敞开的多孔网络，其具有相当大比例的“敞开孔隙”，至少一些孔隙与相邻的孔隙连通，并且，每个孔隙可形成通道的分支化结构，这与形成单独的离散空间的“闭合孔隙”完全不同。

所述敞开孔隙可形成全部孔隙的50％以下，但优选形成全部孔隙的至少55％、60％、65％或至少70％(以体积计)；优选地，形成全部孔隙的约80％以上(以体积计)；更优选地，形成全部孔隙的约95％以上(以体积计)；最优选地，形成全部孔隙的约99％以上(以体积计)。

在一些实施例中，所述本体包括至少一个多孔表面。所述多孔表面可包括所述装置的所述本体的背面。因此，更优选地，多孔层是所述本体的多孔部的延续。所述多孔表面可与所述本体中的孔隙连通，并且，本体表面上的大多数孔隙可通过敞开的多孔网络与本体内的孔隙连通。每个锚固件的外表面的至少一部分可包括多孔表面，该表面上的孔隙可与锚固件内的孔隙连通。因此，在一些实施例中，所述本体包括位于本体的背面上的多孔表面，并且所述锚固件也包括多孔表面。

所述或每个多孔表面可被矿化。所述本体和/或锚固件可被选择性地矿化。“选择性地矿化”是指本体和/或锚固件的选定区域被矿化。最优选地，所述本体(包括多孔表面)和所述锚固件(包括其多孔表面)被矿化。

优选地，所述本体和锚固件的选定区域用磷酸钙矿化；最优选地，用羟磷灰石矿化。优选地，羟磷灰石作为纳米复合材料存在于所述本体的整个选定多孔区域中。

替代地，磷酸钙晶体可成核到所述多孔表面上。替代地，磷酸钙晶体可成核到所述多孔表面及所述本体和/或锚固件的整个选定区域上。

替代地，所述本体和/或锚固件的选定区域可用羟磷灰石或磷酸钙的颗粒矿化。可使用粘合剂将颗粒附着到本体和/或锚固件中或可将颗粒浇铸到本体和/或锚固件中，和/或可固定到存在于任何纤维网络中的任何纤维上。

所述颗粒的直径可以为约0.2mm～2mm。优选地，所述颗粒的直径为约0.3mm～1.5mm。所述颗粒的直径可以为约0.3mm～0.7mm，或为约0.7mm～1.5mm。另外地或替代地，部分或全部颗粒的直径可以小至140μm。

所述装置可具有约0.2mm～25mm厚的厚度。所述装置的本体可具有约0.1mm～20mm的厚度，例如，0.1mm～15mm，或优选0.1mm～12.5mm；并且，所述锚固件可另外突出0.1mm～15mm，或0.2mm～10mm。在一些实施例中，所述本体包括7.5mm～12.5mm的厚度，所述锚固件另外突出0.25mm～10mm，特别是3mm～8mm，最优选4mm～7mm。所述锚固件的长度可以是所述本体的厚度的约75％、65％、50％、33％或25％。

所述装置可具有0.2mm～6mm的总厚度。这种“薄”的装置特别适于使用时对受损组织重作表面处理。替代地，所述装置可具有6mm～20mm的总厚度，优选6mm～15mm，更优选6mm～12mm。这种“厚”的装置特别适于使用时对组织进行替换或扩增，包括替换软骨下骨。

所述装置或所述装置的本体可成形为模仿其所替换或修复的组织的形状和轮廓。例如，所述装置或所述装置的本体的形状可与形成在组织上的孔洞或腔的边缘相吻合，以填充所述孔洞或腔。在另一实施例中，所述装置可以呈盘状，用于对组织重作表面处理。在其它实施例中，所述装置可具有规则的多边形或多面体形状，例如，长方体；可以呈半球形；可以呈叶状(lobed)；或者，可以具有不规则形状，例如，“8”字形、肾形、心形或领结形。替代地或另外地，所述装置可具有柔性，使得其可适于其在组织上或组织内定位的组织的轮廓。

所述本体和/或锚固件中的水凝胶可以是交联的。在所述水凝胶包括诸如丝心蛋白等蛋白质材料的实施例中，其可以使用一种或多种共价交联剂交联。在所述水凝胶包括丝心蛋白的实施例中，所述水凝胶可通过用例如30-70％v/v乙醇处理通过氢键交联。两种形式的交联都会影响水凝胶的机械性能。可使用一系列不同的交联剂，所述交联剂可选自脂基醛、二醛、碳化二亚胺、琥珀酰亚胺、琥珀酰胺、过氧化氢存在下的过氧化物酶、转谷氨酰胺酶、酚氧化酶、酪氨酸酶、异氰酸酯和Fenton反应催化剂。

所述本体和锚固件可以是相对刚性但柔性的，并且可具有弹性。

在所述本体和/或锚固件的水凝胶包括一根或多根纤维的实施例中，所述水凝胶可进一步与所述纤维交联。所述水凝胶与所述或每个纤维或纤维网络的交联可以通过前述任何交联剂或方法实现。

在一些实施例中，所述锚固件的水凝胶包含如上所述的线和交联；并且，在其它实施例中，所述装置的本体中的水凝胶包含交联，且所述锚固件中的水凝胶包含线和交联。在优选实施例中，所述本体和锚固件包含如上所述的一个或多个纤维或纤维层，所述锚固件中的水凝胶包含线和交联，并且，所述本体中的水凝胶包含交联。在这样的实施例中，纤维网络、交联的水凝胶以及支撑线为所述装置提供了优异的刚度。

在一些实施例中，所述装置是半月板修复装置，适于修复或替换关节的半月板，特别是膝关节半月板。在其它实施例中，所述装置是椎间盘修复装置，适于替换或修复椎间盘。在其它优选实施例中，所述装置是关节软骨修复装置，适于修复或替换关节软骨。优选实施例包括在本体和锚固件中都包含多孔丝心蛋白水凝胶的半月板修复装置、关节软骨修复装置或椎间盘修复装置，其中，所述本体和锚固件都包含至少一个丝纤维网络层。

本发明提供一种植入式组织修复装置，其机械性能比现有技术中的装置更接近于要修复的组织的解剖学要求。实际上，根据本发明的适当构造的装置能够从植入时刻起执行被替换组织的机械功能。

本发明还提供了这样一种植入式组织修复装置：与现有技术中的装置相比，其可更有效地允许并促进逐渐渗入，并且，在一些实施例中，可更有效地允许并促进所述装置的至少某些部分被自体胶原蛋白和蛋白聚糖(即，由患者自身的身体产生的胶原蛋白和蛋白聚糖)替代。所述水凝胶的多孔性尤其允许间充质细胞或干细胞的渗入。

本发明提供一种装置，其使得能够局部调整假体的机械性能以在整个假体上提供适当的应力/应变环境，以避免应力遮蔽问题，从而促进重新形成适合于复杂组织的不同部位的正确结缔组织。

在包含纤维网络的实施例中，二维或三维纤维网络和受约束的水凝胶赋予植入式装置以类软骨的性质，使得其能够在压缩载荷期间分布应力，并且对于半月板和椎间盘，可用作减震器。在包含纤维网络的实施例中，天然组织中胶原纤维的取向可被本发明植入式装置中的纤维密切模仿，从而赋予其与天然组织相似的各向异性机械性能。

本发明的装置包括将植入式装置牢固地附接或锚固到患者骨(或其它组织)上的一体形成的锚固件形式的整体装置，有助于克服许多整形外科装置的一贯性弱点——在骨/假体界面发生机械故障。

在本发明的在本体和/或锚固件中包含丝纤维网络的一些实施例中，强固、有弹性且坚韧的丝纤维形成的纤维网络捕获与丝纤维交联和/或结合的多孔水凝胶基体，和/或结合到与丝纤维交联和/或结合的多孔水凝胶基体上，提供一种具有高模量的坚韧且有弹性的复合材料。

根据本发明的第二方面，提供一种植入式组织修复装置，其包括：

包括生物相容性水凝胶的本体；及至少部分地位于所述本体或装置内、或与所述本体或装置相连的刚性支撑体。

所述支撑体可包括刚性聚合物材料、陶瓷材料、金属、合金或其任意组合。

合适的金属包括，例如，钛、

和钽。合适的合金包括，例如，不锈钢、钴合金、钛合金、钽合金。

合适的聚合物材料包括，例如，聚乙烯、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚醚醚酮(PEEK)和聚氨酯。

合适的陶瓷材料包括，例如，氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃和碳硅材料。

所述支撑体可完全被所述水凝胶包围，或者，所述支撑体的一个或多个部分、侧面、顶点或边缘可自所述水凝胶和/或本体暴露出来或突出。所述支撑体可嵌入水凝胶本体中，或者，所述水凝胶本体可至少部分地渗入所述支撑体的至少一部分中。

所述支撑体可包含一个或多个穿过其中的开孔、腔或通道，并且可以是多孔的。在具有多孔支撑体的实施例中，该些孔隙可形成敞开式多孔网络。水凝胶可至少部分地进入所述支撑体的这些孔隙中。

所述支撑体可包括板，所述板可具有一个或多个穿过其中的开孔(apertures)、腔(cavities)、孔隙(pores)或通道(channels)。所述板可包括一系列自顶部至底部穿过所述板的开孔、腔、孔隙或通道。所述板的厚度可以是水凝胶本体厚度的5％～80％，例如，10％～50％或20％-40％。所述板可整体上位于所述本体内，使得其因此不会突出，或者，可自所述本体的一个或多个表面突出。

替代地，所述支撑体可包括刚性架构。在其最简单的形式中，所述刚性架构可包括单个框架构件。所述框架构件可以是例如细长的支柱或肋、或板的形式，并且可包含一个或多个穿过其中的开孔、腔或通道；但在优选实施例中，所述架构包括两个或更多个框架构件。

所述刚性架构可包括多个框架构件，其连接起来形成所述架构。所述架构可包括多个一体形成的框架构件。

所述刚性架构可以是刚性网络、网状结构或层，其基本上呈二维结构。可具有两个或更多个这样的架构，例如，两个或更多个层。替代地，所述架构可包括三维架构，例如，3D格架。

所述架构可包括中空架构，其可包括多个围绕一空腔的框架构件。在一些实施例中，所述架构可包括两个或更多个空腔，每个空腔被框架构件围绕。

所述架构可包括3D晶格结构，其包括两个或更多个中空单元。所述单元可以是立方形的、四角形的(tetragonal)、正交的(orthorhombic)、斜方六面体的(rhombohedral)、六角形的(hexagonal)、单斜的(monoclinic)、三斜的(triclinic)或其组合。在一些实施例中，所述单元的形状可以是不规则的。

所述刚性支撑体可间接地与所述本体相连。所述刚性支撑体可包括多个支撑构件，该些支撑构件通过中间连接件与所述装置的本体相连，在一些实施例中，所述中间连接件可以是例如金属丝、线等。在所述刚性支撑体通过中间连接件间接连接至所述本体的实施例中，所述刚性支撑体可包括多个肋、支柱、插头或细长型构件，每个都与单独的中间连接件相连。所述多个支撑构件可通过一个或多个中间连接件与所述本体间隔开。

所述本体还可包括纤维网络。所述纤维网络可以如上述本发明第一方面所述，并且可相对具有柔性。在一些实施例中，所述本体包括至少一个基本上位于所述本体内的纤维层。所述刚性支撑体可与所述纤维网络或纤维层相连。所述纤维网络或纤维层可位于所述刚性支撑体上方，并且，在一些实施例中，可搁置在所述刚性支撑体上，而在其它实施例中，所述或每个纤维层可通过水凝胶与所述刚性支撑体分开。

本发明第二方面的装置还可包括至少一个自所述本体突出的锚固件。所述锚固件可包括自所述装置的本体突出的支撑体的一部分，因此，可包括刚性锚固件。所述刚性支撑体可包括刚性架构，所述锚固件可包括至少一个自所述本体突出的(优选自其背面或底面突出的)框架构件。

所述刚性锚固件可以是多孔的和/或包括多孔外表面。使用时，多孔锚固件对使生物材料的渗入特别有用。

所述刚性锚固件可包括固体带，其基本上为非多孔材料(例如，钛)，将多孔刚性锚固件的至少一部分分开。固体材料带可将多孔刚性锚固件的远端部分开。因此，所述固体材料带可布置成在制造或使用期间防止本体中的水凝胶渗到所述多孔远端部内，这样可使分开的刚性锚固件的远端上的孔隙保持干净/未填充(特别是与围绕锚固件的诸如牺牲性蜡层等涂覆层结合时)，由此在植入后可使生物材料更有效的渗入。

所述刚性锚固件可以是中空的。形成在所述中空锚固件中的空腔可至少部分地用与装置本体相同的生物相容性水凝胶材料填充，并且，所述锚固件和本体中的水凝胶可一体形成。所述中空锚固件可包括一个或多个与锚固件内部和外部、及锚固件中的任何水凝胶或材料连通的开孔。

所述中空锚固件内的空腔可在锚固件的自由远端暴露在外(因此，可与外部环境连通)。在这样的实施例中，所述空腔内的任何水凝胶也将暴露在外部环境中，由此，在使用时，当所述锚固件插入组织内的空腔时，生物材料和液体可渗入锚固件中的水凝胶。

所述刚性锚固件可以进一步至少部分地涂覆有生物相容性水凝胶，并且可以完全涂覆有生物相容性水凝胶，该水凝胶可以与本体水凝胶一体形成。替代地，所述刚性锚固件可以涂覆有掩蔽材料，该掩蔽材料可防止任何水凝胶或其他材料接触或涂覆锚固件的表面。在使用装置之前，可去除所述掩蔽材料。所述掩蔽材料可以包括，例如，蜡、聚合材料等。

在其它实施例中，锚固件可以与所述本体一体形成，其中，所述锚固件包括与所述本体相同的生物相容性水凝胶材料。所述锚固件可以如上述本发明第一方面所述及限定的，并且可以不包括位于所述锚固件内的任何刚性支撑体。

任何一体形成的水凝胶锚固件可包括至少一个刚性支撑体、刚性框架构件或刚性架构，其可以是如上文所述的所述本体和/或刚性锚固件的刚性支撑体、框架构件和刚性架构。在优选实施例中，所述本体的刚性架构的至少一个框架构件延伸至所述锚固件中。所述本体中的架构和所述锚固件中的框架构件或架构可包括相同的一体形成的架构。在其它实施例中，所述本体的架构和所述锚固件中的框架构件或架构不相连。在一些实施例中，所述装置只在每个锚固件中包括刚性支撑体，而在其它实施例中，所述装置在每个锚固件和所述本体中包括刚性支撑体，并且，所述锚固件中的刚性支撑体可以或可以不与所述本体中的刚性支撑体相连。所述锚固件中的任何刚性支撑体可与所述本体中的纤维网络或纤维层相连。

所述锚固件可包括上文中针对本发明第一方面的装置所述的纤维网络。所述纤维网络可包括至少一个纤维层，并且，在优选实施例中，包括至少一个定位在所述锚固件的自由远端处的纤维层或至少一个邻近所述锚固件的自由远端定位的纤维层。所述纤维层可从所述自由远端暴露出来或突出。所述锚固件中的纤维网络可例如通过用线、金属丝等缝合而连接到所述本体中的纤维网络上。

在一些实施例中，所述装置包括至少一个位于所述本体的刚性支撑体顶部上的纤维层、和至少一个位于所述锚固件的自由远端处或附近的纤维层。

在一些实施例中，所述锚固件和/或本体包括至少一个上文中针对本发明的第一方面所述的线。在一些实施例中，所述线缝到所述本体和/或锚固件的刚性支撑体上或其周围。因此，在一些实施例中，所述锚固件和本体可包括通过线连接起来的分开的刚性支撑体。在一个或多个外部刚性支撑体通过中间连接件连接至所述本体的实施例中，所述本体可包括刚性支撑体，该刚性支撑体通过所述中间连接件连接至所述外部刚性支撑体。在一些实施例中，所述线编织在一起，形成线的编织网络。线的编织网络可延伸穿过刚性支撑体中的通道、孔隙、开孔和/或腔，和/或围绕侧面(横向地和/或竖向地)，和/或沿着刚性支撑体的表面。所述线的编织网络可围绕水凝胶本体的一个或多个侧面(横向地和/或竖向地)和/或本体中的纤维层延伸。在这种实施例中，纤维层可位于刚性支撑体的上方，所述线的编织网络可缝到所述纤维层上。这样可将刚性支撑体固定在水凝胶本体内部或固定到水凝胶本体上，特别是在刚性支撑体嵌入或固定到水凝胶本体的实施例中。在这样的实施例中，作为编织线网络位于刚性支撑体下方的替代方案或额外的设置方案，可具有位于刚性支撑体下方的纤维层。位于刚性支撑体下方的纤维层可通过线缝到位于刚性支撑体上方的纤维层上。在具有锚固件的实施例中，可具有围绕所述锚固件延伸的纤维层，优选在其上端，邻接或邻近所述锚固件自其突出的支撑体本体。

在一些实施例中，所述装置包括至少一个位于所述本体的刚性支撑体的顶部上的纤维层、和至少一个位于所述锚固件中的刚性支撑体下方的纤维层，并且，该些纤维层通过线、金属丝等连接；因此，在这样的实施例中，所述本体和锚固件的刚性支撑体界定在所述纤维层之间。

在本体和锚固件(或形成锚固件)内使用刚性架构提供了结构化的支撑，以确保在使用过程中装置作为一个整体(特别是水凝胶)在延长的时间内保持其形状。另外，刚性架构可防止或减轻在变化的环境(例如，低湿度或低水环境)下水凝胶起皱或挠曲，并确保在整个存储、植入和后续使用过程中保持装置的形状和轮廓。

此外，本体内的刚性支撑体或架构或与水凝胶相连的刚性支撑体或架构，以及刚性支撑体或架构与支撑体或架构上方和/或下方的纤维层相连的刚性锚固件共同确保了可防止或减轻所述架构或支撑体在水凝胶内移动、或水凝胶与刚性支撑体或架构分离，由此防止或减轻水凝胶和装置从内部撕裂或变形。在纤维网络和架构之间缝合的线(或其它绳、金属丝)的使用可进一步稳固、加强装置，防止架构和纤维网络移动。

针对本发明第一方面的装置所述的本体、水凝胶、纤维、锚固件、线和交联剂可用于本发明的第二方面，因此，所述本体、纤维、锚固件、线和交联剂可如本发明第一方面所限定和描述的。

所述刚性架构可包括多孔刚性架构，并且，任一框架构件可以是多孔的。

根据本发明的第三方面，提供一种制备本发明第一方面的植入式组织修复装置、或该装置的一部分或一层的方法，该方法包括以下步骤：在与所述装置、或其部分或层的形状相对应的模具中制备水凝胶材料；及任选地，使所述水凝胶经受一个或多个冷冻和解冻所述水凝胶的步骤。

根据本发明的第四方面，提供一种制备本发明第二方面的植入式组织修复装置、或该装置的一部分或一层的方法，该方法包括以下步骤：在模具中制备水凝胶前驱体材料；将刚性支撑体至少部分地插入前驱体材料中或将刚性支撑体置于前驱体材料上；使所述水凝胶前驱体材料形成胶体以形成水凝胶；及任选地，使所述水凝胶经受一个或多个冷冻和解冻所述水凝胶的步骤。

所述刚性支撑体可如上文中本发明第二方面所述。

以下内容适用于本发明第三和第四方面的方法。

使用一个或多个冷冻-解冻循环确保了水凝胶含有孔隙，特别是敞开式多孔网络。

“模具”是指其中包含随后的水凝胶的容器。

所述方法可包括在冷冻和解冻步骤之后在水凝胶上形成多孔表面的步骤。

优选地，在所述装置上形成多孔表面包括去除所述装置的表面的至少一部分以露出其下的孔隙的步骤。因此，优选地，基本上所述模具的全部适于在水凝胶上提供光滑表面。

优选地，所述表面的去除包括自所述水凝胶切下所述表面。可使用任何适当的方法来暴露多孔表面，例如，刮、磨或溶解掉所述表面。

替代地，所述模具可适于提供多孔表面。在这种情况下，所述模具的约50％可适于在水凝胶上提供光滑表面，并且，所述模具的约50％可适于在水凝胶上提供多孔表面。替代地，所述模具的约60％可适于提供光滑表面，在其它应用中，所述模具的约20％可适于提供光滑表面。所述模具可适于在所述装置的背面上提供多孔表面。在所述装置包括锚固件的方法中，所述模具的与锚固件对应的部分可适于提供多孔表面。

所述模具的一部分可被抛光。

在所述模具中形成水凝胶的步骤可包括将水凝胶前驱体材料加到模具中并使所述溶液形成胶体。所述水凝胶前驱体材料或溶液可包括单体、二聚体、低聚体或聚合材料的溶液。在优选实施例中，所述溶液可包括丝心蛋白溶液。

所述方法可包括在所述装置中并入纤维网络，例如，生物相容性纤维或至少一个纤维层。因此，所述方法可包括提供纤维网络，例如，纤维层(其可以通过缠绕、编织、拧、针织、编辫、缝或绣纤维，或压缩毡，或组合布层而形成)。所述纤维层可形成为基本仿生要修复的组织的纤维图案。

所述方法可包括使所述水凝胶至少部分地渗入所述纤维或纤维层。因此，所述方法可包括将纤维或纤维层置于具有水凝胶前驱体材料或溶液的模具中的额外步骤。

优选地，所述方法包括在所述水凝胶形成胶体之前将纤维或纤维层加到所述溶液中的步骤。优选地，在所述前驱体围绕纤维/纤维层形成胶体之前，所述纤维或纤维层部分地溶解在水凝胶前驱体中。这样可使在装置最终的本体中纤维外层基本上与其周围的水凝胶基体混合或合为一体。

优选地，任何纤维或纤维层包括丝心蛋白。

优选地，所述装置包括如上所述的本体和锚固件。

所述方法可包括提供至少一个用于形成所述装置的本体的模具部和至少一个与所述锚固件的形状对应的模具部。所述方法可包括将至少一个纤维层置于形成所述装置的本体的模具部中或其邻近位置。所述方法可包括将至少一个纤维层置于形成所述装置的本体的模具部中的模具中与所述装置的本体的上表面、下表面或上表面和下表面二者对应的部位上，或将其朝着模具中与所述装置的本体的上表面、下表面或上表面和下表面二者对应的部位定位。优选地，所述方法包括将纤维层定位在形成所述装置的本体和所述锚固件的模具部的接合处。所述方法可包括将至少一个纤维层定位在与锚固件对应的模具部内或其邻近位置上的步骤。在优选实施例中，将纤维层定位在与所述锚固件的自由远端对应的模具部上或内。

优选地，所述模具的至少一部分包括透析膜、透析袋、透析容器或透析表面，所述溶液在透析膜、透析袋、透析容器或透析表面上胶凝，以获得具有光滑表面的外层。所述方法可使用包括醋酸纤维素透析膜的透析膜、透析袋、透析容器或透析表面。

替代地，所述溶液可以在玻璃表面或其它光滑表面上胶凝。

替代地，所述方法可包括对所述装置进行二次成型加工，以获得光滑表面。

优选地，通过用一种或多种胶凝剂或活化剂(例如，酸)的水溶液处理所述溶液来使所述溶液形成胶体。举例来说，使用包括乙酸溶液的胶凝剂实现了非常好的结果。胶凝化可使用1％乙酸溶液在约20℃的温度下进行一段时间，具体时间由所需的胶凝渗透深度决定。例如，对于约8mm厚的装置，胶凝时间可在约2至8个小时之间，优选4到6个小时。

在进行冷冻和解冻步骤之前可移除任意模具。优选地，在任意模具保持就位的情况下进行冷冻(但对解冻步骤不是必要的)。

水凝胶的冷冻可在任意合适的温度下进行，例如，在约-1℃至约-120℃的温度范围内。优选地，冷冻是在约-10℃至约-30℃的温度范围内进行。更优选地，冷冻是在约-14℃至约-20℃的温度范围内进行。例如，在约-14℃至约-18℃的温度下进行冷冻实现了好的结果。

可执行多个冷冻和解冻循环以增大孔隙直径。

本发明可包括由再生丝心蛋白溶液形成所述装置的本体和锚固件，例如，WO2009/133532 A2所公开的方法，该专利文献的内容通过引用的方式并入本文中。

当使用再生丝心蛋白溶液时，在用离子试剂进行处理之前或之后或与其连续地可对丝或丝茧进行脱胶(去除丝胶)。脱胶可使用蛋白水解酶，其选择性地分裂丝胶，但不分裂丝心蛋白，例如，胰蛋白酶。随后将丝溶解在离液剂中可以是高达9.4M的离液剂和/或不到24个小时的时间，更优选使用约8.0M至9.4M的离液剂，甚至更优选在37℃下。最优选地，将丝溶解在离液剂中可包括约8.25M至9.0M的溶液，再次优选在37℃下。在37℃下、8.5M的离液剂浓度及小于12个小时的时间下获得了好的结果。优选地，所述离液剂为溴化锂。

优选地，所述方法依次包括以下步骤：(a)提供水凝胶前驱体溶液；(b)在模具中冷冻所述溶液；(c)移除所述模具；(d)同时使所述溶液解冻和胶凝；及(e)使水凝胶经受一个或多个冷冻/解冻循环。步骤(a)可包括水凝胶前驱体溶液的透析。

在进行步骤(a)之前，优选地，将各根纤维或纤维层引入水凝胶前驱体溶液中(任选地与离液剂一起，例如，如果胶凝材料为丝心蛋白或再生丝心蛋白)。这具有对引入的纤维/纤维层产生受控/部分溶解的作用，(例如，通过在透析过程中开始去除离液剂)。

当使用离液剂时，可使用相对于纯水、聚乙二醇溶液或另一合适溶剂的透析来移除任何离液剂，并且，所述溶液可被浓缩至约5-25％w/v。

在步骤(b)中，在步骤(c)之前，冷冻有助于将所述溶液的形状保持为所述模具的形状。

优选地，步骤(d)包括使用任何合适的胶凝剂进行胶凝，例如，酸。通过在胶凝过程中解冻，可以保持所述模具的形状。

步骤(e)将孔隙引入水凝胶中。

所述方法可包括在纤维网络的两根纤维之间缝至少一根线。所述方法可包括在两个纤维层之间缝至少一根线，并且可包括在第一纤维层和第二纤维层之间缝至少一根线，其中，所述第一纤维层位于所述锚固件中或邻近其定位，所述第二纤维层位于所述装置的所述本体中。可以在水凝胶形成之前或之后，优选在水凝胶形成之前，缝每根线；因此，优选在进行步骤(a)之前进行缝合，在加入水凝胶前驱体溶液之前缝好或缝合好的纤维或纤维网络位于模具中。

所述方法可包括从装置中取出凝胶化的水凝胶，并将水凝胶修剪或切割成装置的最终形状。修剪或切割可包括从所述装置的边缘周围去除多余的材料。

所述模具可包括一个或多个开孔或开口，其在使用中使得溶液能够渗入模具中。

根据本发明的第五方面，提供一种用于制造本发明第一或第二方面的装置的设备，其包括模具和锚固件形成装置，所述模具包括用于形成所述装置的本体的模具部，其中，所述模具部和锚固件形成装置可操作地连接以使得能够一体形成所述本体和锚固件。

用于形成所述锚固件的装置可包括用于形成所述锚固件的模具，或可包括用于形成随后形成为所述锚固件的成形件的装置(例如，通过切割、修剪等)。

所述模具可包括单个整体模具，或可包括多个单独的模具部，该些单独的模具部可在装置模制期间连接起来，或彼此接触。在优选实施例中，具有与所述装置的本体的前侧或上侧对应的模具部和与所述锚固件和所述装置的背侧或下侧对应的单个模具部。使用时，各模具部直接或间接地连接以形成与所述装置的形状对应的整个模具。

所述设备可包括框架，该框架在使用中布置成固定所述锚固件形成装置，并且，还可固定待形成的装置的任何纤维网络。所述框架可包括上框架构件和下框架构件。所述上框架构件可包括或连接至与所述装置的本体的前侧或上侧的形状对应的上模具部，所述下框架构件可包括或连接至与所述装置的本体的背侧或下侧的形状对应的下模具部。

所述设备可包括装置边缘成形部，该装置边缘成形部在使用中布置成使所述装置的外边缘在装置在设备中形成期间成形或使得其能够成形。所述装置边缘成形部可包括中间模具部，该中间模具部可定位或夹紧(例如，以三明治结构)在所述上框架构件和所述下框架构件之间。所述上、下框架构件可通过任何合适的手段夹紧在一起，例如，通过锁定螺钉、夹子等。

所述中间模具部可包括在其中穿过的开孔，所述开孔限定待模制装置的外边缘。所述中间模具部可包括具有穿过其的开孔的板。所述中间模具部或板的上表面的轮廓可设计成形成所述装置的本体的波状外形(contoured)背侧或下侧；并且可以例如是凸形的，以形成所述本体的凹形背面。

所述上模具部可包括凹形表面，该凹形表面在使用中形成所述装置的本体的凸形前侧或上侧。

所述设备可进一步包括下模具部。所述下模具部(当存在时)可用于将所述锚固件形成装置推压至所需的形状和/或位置，并且可改变所述锚固件形成装置的形状以采取所述装置本体的背侧或下侧的相应形状。所述下模具部可包括凸形表面，该凸形表面在使用中将使所述锚固件形成装置成形为包括所述装置的本体的凹形背侧或下侧的结构。所述下模具部在使用中可至少部分地通过所述中间模具部上的开孔突出或伸出。

在使用中，一个或多个纤维层可夹紧在所述上、下框架之间，并且在使用中，可置于所述中间模具部上方或下方，使得所述纤维层在所述中间模具部的开孔的上方和/或下方延伸。在一些实施例中，所述纤维层以与所述中间模具部相同的方式夹紧在所述上、下框架构件之间。

在优选实施例中，所述一个或多个纤维层的至少一部分被推压成与所述装置的本体的最终3D形状相吻合的形状。在优选实施例中，在使用中，一纤维层位于所述板或中间模具部下方，该纤维层的一部分被推动穿过所述板或中间模具部上的开孔以基本上对应于所述装置的本体的形状。使用中，所述纤维层的推动可通过所述锚固件形成装置和/或下模具部实现，这是因为所述锚固件形成装置和/或下模具部移动突出所述板上的开孔。

所述用于形成所述锚固件的装置和/或所述下模具部可布置成将任何纤维层(无论位于所述板下方还是所述板上方)推压成所述装置的本体的形状。

对应于所述锚固件的模具部可布置在所述中间模具部的下方。当所述下模具部移动突出所述中间模具部上的开孔时，对应于所述锚固件的模具部可被所述下模具部推动至少部分地穿过所述中间模具部上的开孔，并且，对应于所述锚固件的模具部在使用中可被布置成将任何纤维层(无论位于所述板下方还是所述板上方)推压成所述装置的本体的形状。在优选实施例中，在使用中，对应于所述锚固件的模具部被推动基本上穿过所述中间模具部的开孔。

在替代实施例中，用于形成所述锚固件的装置被成形为形成所述锚固件和所述装置的本体的下侧或背侧。在这样的实施例中，所述下模具部(当存在于所述设备中时)可在所述设备中只将所述锚固件形成装置移动到位，而不会改变其形状。

对应于锚固件的模具部可包括多个与所述锚固件的形状对应的管。该些管可彼此连接，例如，通过连接支柱。所述对应于锚固件的模具部可夹紧在所述上、下框架构件之间，并且可夹紧在所述中间模具部(例如，所述板)下方，如果所述中间模具部存在的话。

在优选实施例中，所述设备自上而下依次包括上框架构件、与所述装置的前面的形状对应的上模具部、具有尺寸与所述装置的边缘对应的开孔的板形式的中间模具部、与所述锚固件和所述装置的背面对应的模具部、及下框架构件。

本发明第五方面的模具可用于本发明第三或第四方面的方法。

附图简要说明

为了能够更清楚地理解本发明的各个方面，下面将参照附图以示例的方式对本发明的实施例进行描述，附图中：

图1示出了本发明第一方面的植入式组织修复装置的俯视图；

图2示出了图1中实施例的仰视图；

图3示出了图1中所示的本发明实施例的侧视角度的剖视图；

图4示出了本发明第二方面的一实施例中的植入式组织修复装置的侧视角度的剖视图；

图5示出了用于制造本发明实施例中的装置的框架和中间模具部的分解图，其中，上、下纤维层结合在其中；

图6为组装好后框架和中间模具的俯视图；

图7为组装好后框架和中间模具的仰视图，但不具有下纤维层；

图8为组装好后图5所示框架和中间模具的侧视图；

图9为用于图5-图8所示框架的锚固件模型的俯视图；

图10为本发明一实施例中的设备具有连接的模具部的图5-图9所示框架的侧视剖视图；

图11为图10所示设备的侧视图；

图12为本发明另一实施例中的设备的侧视图；

图13为本发明第二方面的第二实施例中的植入式修复装置的侧视图；

图14为本发明第二方面的第三实施例中的植入式修复装置的侧视剖视图；

图15为本发明第二方面的第四实施例中的植入式修复装置的侧视剖视图；

图16为本发明另一实施例中的植入式修复装置的侧视剖视图；

图17为本发明第二方面的第五实施例中的植入式修复装置的侧视剖视图；

图18为本发明第二方面的第六实施例中的植入式修复装置的侧视剖视图。

具体实施方式

图1-图3示出了本发明第一方面的一实施例中的植入式组织修复装置2。

图1示出了装置的俯视图，图2示出了装置2的仰视图，图3示出了图1和图2中所示装置2的侧视剖视图。

参照图1和图2，装置2包括本体4，本体4基本呈椭圆形或卵形。如图3所示，本体4沿其纵轴弯曲。本体4也沿其横轴弯曲。弓形弯曲形成特别适于关节软骨(例如，股骨内髁关节软骨)修复的装置。

如图2所示，本体4的底面包括多个锚固件6，其为五个锚固件6a、6b、6c、6d和6e的形式。锚固件6a-6e自本体4的底面以大体十字形布局方式延伸，如图2所示。锚固件6a-6e大体呈圆柱形，如图2和图3所示。本体4和锚固件6a-6e由再生的丝心蛋白水凝胶制成，并且，锚固件6a-6e与本体5一体形成，且由相同的丝心蛋白水凝胶材料制成。因此，在锚固件6与本体4之间没有单独的结合或连接。

装置2的本体4包括纤维层8形式的纤维网络。纤维层8包括于本体4的整个长度和宽度上在单个层上延伸的横向和纵向纤维。在图1-图3所示的实施例中，纤维层8邻近本体4的底面延伸，如图3所示。在这种构造中，纤维层8也延伸跨过锚固件6a-6e与本体4之间的接合处。

每个锚固件6a-6e也包括纤维层10。纤维层10是在锚固件6a-6e的整个横截面区域上延伸的纵向纤维和横向纤维的单个层，如图2所示。每个锚固件6a-6e的纤维层10朝着并靠近每个锚固件6a-6e的自由远端定位。纤维层8和10由丝纤维组成，并且，每个纤维层8、10由编织纤维组成，该些编织纤维形成纤维网，如图1和图2所示。本体4和锚固件6a-6e的水凝胶会渗入纤维层8、10的纤维之间的空间中，并且还完全包围本体4和锚固件6a-6e。

如图3所示，锚固件6a-6e的纤维层10和本体4的纤维层8通过线12相连，线12纵向延伸穿过锚固件6a-6e。线12缝到纤维层8和10上。

本体4和锚固件6a-6e的丝心蛋白水凝胶材料也交联。交联可例如用30-70％v/v乙醇处理通过氢键结合来实现。本体4和锚固件6a-6e的交联水凝胶材料相对较硬。本体4和锚固件6a-6e的纤维层8、10分别为装置2提供结构支撑，但同时使得在使用期间生物材料的锚固物(例如，细胞、生长因子等)能够渗入并定植装置2。线12为锚固件6a-6e提供另外的结构支撑，线12在纤维层8、10之间延伸并缝到其上，确保了纤维层8、10不会远离彼此移动，因此，确保了纤维层8、10更易于保持在装置2中的最佳位置上。

图1-图3所示实施例中的装置2可用作修复关节软骨的装置。易于理解的是，装置2用于修复、扩增或置换其它组织、特别是软骨(如，半月板软骨、椎间盘等)时，装置2可具有许多不同的形状。

使用时，可通过以下方式修复受损的关节软骨。首先，医师可移除受损的软骨，从而在关节软骨内形成一个孔洞，露出下面的骨。然后在骨上钻5个孔洞，这5个孔洞的位置对应于装置2的锚固件6a-6e的位置，孔洞的长度大致等于或长于锚固件6a-6e的长度。在骨上钻完孔洞之后，可对装置2进行修剪，使得本体4模仿其欲置换的软骨的形状和轮廓。特别地，可将装置2的本体4修剪成其与形成在软骨中的孔洞的边缘吻合，以便填充所述孔洞。在这种构造中，锚固件6a-6e插入骨的孔洞中。替代地，可将装置2将植入的病灶进一步成形为确保装置2适于该病灶。可以修改装置2的背面的曲率以匹配装置2要插入的病灶的背部的曲率，这使得软骨下骨免于损伤或操纵。

如果需要，可以使用其它骨锚，例如，穿过装置2钻入关节软骨下面的骨的销钉或螺栓。这些另外的骨锚可以是生物可再吸收的或生物可吸收的，使得它们可用于装置2的初始固定，之后被再吸收或吸收。

使用与本体4成一体且由相同的水凝胶材料制成的锚固件6a-6e使得能够形成单个整体式装置，其具有最小的内部薄弱性和牢固地锚固至骨和软骨的最佳能力。此外，纤维层8、10和线12向锚固件6a-6e中的水凝胶提供了优异的抵抗随时间变化引起的塌陷、弯曲或收缩的能力。

在图1-图3所示装置2的其它实施例中，本体4中可具有多个纤维层8，其彼此堆叠在一起。这样可进一步增加装置2的稳定性和刚性。在另一些实施例中，纤维层8、10包括更粗的纤维，使得单个层可基本上填充本体4和锚固件6a-6e体积的至少25％、50％或更多。可具有多个堆叠的纤维层8、10，用于形成3D纤维层垫。

与类似的包括单独的将植入式组织修复装置锚固至诸如骨或软骨等组织的连接装置(例如，销钉和螺栓)的植入式组织修复装置相比，图1-图3所示的装置2包括许多优点，包括：易于制造(例如，图1-图3所示实施例中的装置2可以单个胶凝和模制工艺进行制造而无需将装置的不同部件粘合在一起)；锚固件能够与装置本体的材料相匹配以保证最大的生物相容性；能够在锚固件内包括纤维网络，从而可向锚固件提供用于供来自周围组织的细胞、生长因子等渗入的纤维基体；以及，能够在装置2形成后根据需要调整锚固件、尺寸和形状，以便能够最佳的固定到组织上。

现在参照图4，其以剖视图的形式示出了本发明第二方面的一实施例中的装置202。装置202与图1-图3所示的装置2类似。装置202包括卵形/椭圆形本体204，自本体204伸出五个锚固件206，其中三个锚固件206a、206b、206e以剖面示出。图中示出的本体204具有相对较平的下表面和上表面，但在替代实施例中，可具有波状外形，例如，具有凸的上表面和凹的下表面。锚固件206具有与图1-图3中的装置2的锚固件6相同的十字形配置形式。本体包括纤维层208形式的纤维网络，并且，锚固件包括纤维层210。纤维层208和210与图1-图3所示实施例中的装置202的纤维层相同，并且位于装置202内的相同的位置上。在替代实施例中，可以省略纤维层208。锚固件206还包括线212，该些线212在本体204的纤维层208和锚固件206的纤维层210之间纵向延伸。本体204和锚固件206由相同的丝心蛋白水凝胶材料一体制成；并且，纤维层208、210包括如上所述的丝纤维。

图4所示的装置202包括刚性架构216，其由钛或包括氧化锆的多孔陶瓷材料制成。刚性架构216包括多个框架构件。中空矩形框架构件218延伸穿过装置202的本体204，如图4所示。矩形框架构件218还包括内部支柱(未示出)，该些支柱在框架218的相对侧之间延伸。刚性框架构件220自框架构件218和支柱伸入每个锚固件206。图4示出了伸入锚固件206a、206b、206e的框架构件220a、220b、220c。应当理解，其它框架构件220会伸入装置202的其它锚固件206中。因此，刚性架构216提供同时延伸穿过装置202的本体204和锚固件206的框架构件218、220。

本体204还包括位于架构216的刚性框架218顶部上的第二纤维层209。纤维层209在形状和配置上与纤维层208相同，并沿本体204的整个长度和宽度延伸。纤维层209通过线215缝到框架218和纤维层208上，如图4所示。在这种配置形式中，直接或间接缝到框架218上的纤维层209和纤维层208确保了刚性架构216不能在本体204中大幅度移动。反之，由于纤维层208和209缝到了刚性架构216上，因此，也可防止纤维层208、209在本体204内大幅度移动。图4所示的配置形式使装置202具有提高的结构稳定性和强度，确保了在植入后，装置202不会起褶皱、弯曲或歪曲。

装置202的使用方法与图1-图3所示的装置2的使用方法基本相同，如上所述，将装置202的锚固件206插入在骨上钻的孔洞中。

可通过以下步骤制造图1-图4所示的装置2、202：在模具中制备丝心蛋白水凝胶前驱体溶液；将装置2、202的各个纤维层结合到模具中；对于图4所示实施例中的装置202，还将刚性架构结合到模具中的水凝胶前驱体溶液中；利用任何合适的技术(例如，添加酸)使水凝胶前驱体溶液凝胶化，此时，装置2、202的本体和锚固件在模具内形成不易弯曲的、有弹性的水凝胶，然后，可将所得装置2、202从模具中取出。任选地，可对所得到的水凝胶进行一个或多个冷冻和解冻步骤，以将孔隙引入到水凝胶中。进行一个或多个冷冻和解冻循环以将孔隙引入到水凝胶中是极其理想的，这样在将装置植入组织中后可使生物材料最佳化地渗入装置中。特别地，一个或多个冷冻和解冻循环可用于将孔隙引入到装置2、202的锚固件6、206中，并且至少引入到本体4、204的下表面。

在将纤维层和刚性架构结合到水凝胶前驱体溶液之前，将各个线12、212、215缝到纤维层和刚性架构的合适位置上。可使用图5-图10所示的设备制备装置2、202。

图5-图9示出了在装置2、202形成过程中使用的厢体100。图5示出了厢体100的分解图；图6示出了整个厢体100的俯视图；图7示出了厢体100的仰视图；图8示出了厢体100的侧视图；图9示出了用于厢体100的锚固件形成装置110。如图5所示，厢体100包括上框架构件102和下框架构件104，其二者共同形成厢体100的框架。

上框架构件102和下框架构件104各自包括矩形框架101和109，矩形框架101、109均界定空腔。下框架构件104包括连接销107。于上框架构件102和下框架构件104之间，自上而下是：中间模具部106和锚固件模型110。

图5中还示出了纤维层108和112，其对应于图1-图4所示实施例中的纤维层8、12和208、212。纤维层108位于中间模具部106和锚固件模型110之间；而纤维层112位于锚固件模型110下方。

中间模具部106包括中心孔103，围绕该中心孔103延伸有具有销孔105的框架。

锚固件模型110包括五个锚固件模具120a-120e(对应于装置2、202的锚固件6、206的位置)。锚固件模具120a-120f通过凸起122连接并以十字形状布置。自最外侧的锚固件120a、120c、120d、120e延伸有连接臂124a-124f，具体如图7和图9所示。臂124a-f包括销孔，当形成厢体时，该些销孔与下框架构件104上的销107对齐。使用时，厢体100的各个部件连接在一起，形成如图8所示的厢体100。连接时，下框架构件104的销107延伸穿过锚固件模型110的臂124a-124f，并通过销孔105伸入中间模具106部，最后伸入上框架构件102的开孔中(未示出)。这样可确保厢体100的各个部件牢固地结合在一起。

如图8所示，厢体100完成后，纤维层112位于锚固件模型110的下方，使得其覆盖锚固件模具120a-120e的底面。在锚固件模具120a-120e的上方是第二纤维层108，其在锚固件模具120a-120e的上表面上方延伸。锚固件模型110配置成使得在连接厢体时，其推动上纤维层108通过中间模具部106的中心孔103，如图8所示。此外，锚固件模型110也延伸通过中间模具部106的中心孔103。

然后，可将厢体100用于最终模具中，制造图1-图4所示实施例中的装置2、202。

参照图1-图3所示实施例中的装置2，按以下方法制造装置2。

厢体100被夹紧在另外的两个模具部之间，如图10和图11所示。图10示出了夹紧在另外的上模具部130和下模具部140之间的厢体100的剖视图。最终的模具由上模具部130、中间模具部106和下模具部140组成。下模具部140由具有凸出的突起142的模板组成，突起142延伸以帮助推动锚固件模型110通过中间模具部106的中心孔103。该凸部142还将下纤维层112推动到锚固件模型110的自由远端。锚固件模型110还推动上纤维层108通过中间模具部106的中心孔103。上模具部130由具有凹形构造的板组成，如图10所示，该凹形构造与纤维层108、锚固件模型110和纤维层112的轮廓匹配，因为它们自中间模具部106的中心孔103突出。

将上模具部130降到中间模具部106上，使得上模具部130的凹部132的表面与上纤维层108之间存在间隙。在确保了锚固件模型110已移动到正确的配置中后，以类似的方式移动下模具部140。在替代实施例中，可稍微移开下模具部140，以在下纤维层112和模具部140的凸部142之间提供窄的间隙。

要注意的是，在图10中，线已缝到下纤维层112和上纤维层108之间。一旦厢体100的各构件和上、下模具部130、140全部就位，就可将厢体和模具部插入透析袋(仅在所得到的水凝胶由丝心蛋白制成时才需要)中，然后，将水凝胶前驱体溶液注入上模具部130和下模具部140之间。在一些实施例，将整个厢体100和上、下模具部130、140浸入含有水凝胶前驱体溶液的容器中。水凝胶前驱体溶液渗入上模具部130的凹部132与下模具部140的凸部142之间的空间中，并填充其间的空隙，包括填充锚固件模型110的内部。然后，可通过任何合适的方法(例如，加入酸)使水凝胶前驱体溶液凝胶化，以形成装置2、202的水凝胶。

从图11中可以看出，水凝胶144将以装置2、202的本体4、204的形状形成在上模具部130和下模具部140之间，并且还在锚固件模型110中形成固体水凝胶146，以提供装置2、202的整体锚固件6、206。凝胶化完成后，可移开上模具部130和下模具部140，并将固体水凝胶本体以基本上与中心模具孔103的轮廓相匹配的形状从中间模具部106切割下来。也将锚固件6、206的端部切下来，以确保可以通过锚固件模型110抽出锚固件。然后，可抽出装置2、202的本体。一经抽出，位于锚固件模型110内的锚固件也将从中抽出，并且，下纤维层112在锚固件6、206中的相应部分也将通过锚固件模型110抽出。缝在下纤维层112和上纤维层108之间的线确保了当从中间模具部106抽出装置2、202时，下纤维层112不会与锚固件6、206分层。在将装置2、202从模具中取出之前(或之后)，装置2、202可经受一个或多个冷冻和解冻循环以将孔隙引入装置2、202的本体和锚固件6、206中。

为了制造本发明第二实施方式中的装置202，在将上框架102夹紧到中间模具部106上之前，可通过中间模具部106的中心孔103插入刚性架构216。刚性架构216将穿透上纤维层108，刚性架构216的腿部220将延伸穿过锚固件模型110的圆柱体部120，并略微突出下纤维层112。然后，可将最顶部的纤维层(图10中未示出)置于刚性架构216的顶部上，以提供如图4所示的纤维层209。如上文中所述的，可使用线将最顶部的纤维层缝到上纤维层208上，并可将其缝到刚性架构216上。然后，可将厢体100完全夹紧在一起，如上文中所述；将厢体、上模具部130和下模具部140结合在一起；以及，以与上文中同样的方式形成装置202。

图12示出了用于制造本发明的装置的本发明第二实施方式中的设备。该设备与图10和图11所示示例中的设备类似，同样的附图标记表示同样的组件。图12中所示的设备未示出纤维层108、112，但其可根据对图10和图11的描述插入厢体100中。图12中设备与图10和图11中设备的主要区别在于锚固件模型110和下模具部140的形状。在图12所示的实施方式中，下模具部140的上表面152基本上是平的，锚固件模型110呈圆顶状，使得上表面形成凸形，该凸形对应于在该设备中形成的装置的本体的凹形背面。下模具140的平坦上表面152推动锚固件模型110基本通过中间模具部106的中心孔。然后，锚固件模型110用于形成使用中的锚固件和装置本体的背面的形状。

图13示出了本发明第二方面的装置302的侧视图。装置302包括本体304，架构316(在图中以虚线示出以表示其位于本体304的内部)形式的刚性支撑体位于该本体304中。该本体包括图4所示实施例中的丝心蛋白水凝胶。刚性架构316由多孔陶瓷氧化锆材料制成。架构316包括在本体304的大部分上延伸的板318。架构316还包括多个锚固件306，其中的三个构件306a、306b和306c示出在侧视图中。该些锚固件也由氧化锆制成，并与板318一体形成。该些锚固件自装置302的本体304突出，并且没有水凝胶涂层。因此，自本体304突出的锚固件306具有多孔氧化锆外表面。在将装置302锚固到组织上后，当锚固件306插入诸如骨或软骨等组织中的开孔中后，该多孔外表面使得生物物质能够容易地渗入。虽然图13中所示的装置302没有示出本体中的纤维网络，但是这些纤维网络可根据上文中对图4所示实施例的描述合并进来，并且可包括至少一个位于板318上方的纤维网络和至少一个位于锚固件306内的纤维网络，这些纤维网络可通过线缝合到一起，由此将板318和锚固件306限制在它们之间。

图14为本发明第二方面的第三实施方式中的装置402的侧视剖视图。装置402包括丝心蛋白水凝胶本体404。本体404包括纤维网层409，其邻近本体的下表面延伸穿过该本体。纤维网层409包括开孔，多个刚性钛锚固件406突出穿过该些开孔。三个锚固件406a、406b和406c以剖视形式示出。锚固件406为中空的钛钉，在锚固件406形成过程中，水凝胶填充锚固件406的腔室420。该些腔室中的水凝胶通过锚固件406在本体内的环形上端部408与本体404的水凝胶连通。腔室420的水凝胶在锚固件406的开口远端部也暴露在外。由于水凝胶在锚固件406的该端部处于暴露状态，因此，当锚固件406将该装置锚固在组织中时，诸如血液、血浆、骨髓等生物材料可渗入水凝胶的孔隙中。

图15示出了本发明第二方面的第四实施例中的装置502的侧视剖视图。该装置502类似于图13所示的装置，包括水凝胶本体504，钛架构516形式的刚性支撑体位于该本体504中。架构216包括自本体504的背面向外突出的锚固件506。锚固件506涂覆有牺牲性蜡层522a、522b、522c，使得在储存期间，锚固件506的外表面免于接触任何材料。当期望暴露锚固件506的外表面时，可去除蜡涂层522a、522b、522c。本体504还包括在本体504与锚固件506的接合处延伸穿过本体的纤维网层509。网层509被锚固件506穿透，由此可防止在装置502使用期间将架构516拉过本体504的底面。

图16示出了本发明另一实施例中的植入式修复装置602的侧视剖视图。装置602包括丝心蛋白水凝胶本体604，纤维网层609延伸穿过其中。纤维网层609与多个锚固件606相连，该些锚固件606位于本体604的外部并通过尼龙缝线611形式的中间连接件与本体604间隔开，其中，该些尼龙缝线611缝到纤维网网络609上并伸入且固定在锚固件606中。在图16所示的实施例中，具有四个锚固件606a-d，其通过缝线611a-611d以间隔开的间隔连接至纤维网609上。

图17示出了本发明第二方面的第六实施例中的植入式修复装置700的侧视剖视图。装置700包括丝心蛋白水凝胶本体701和嵌入该丝心蛋白水凝胶本体701中的刚性支撑体(刚性架构708的形式)。刚性架构708包括多孔的

板705和多个锚固件702，其中的三个锚固件702a-c以剖视形式示出。锚固件702与刚性架构708的板705成一体，并且不具有水凝胶涂层，主要由多孔

制成，但另外包括固体钛的带部704。该些固体钛的带部704横跨锚固件702的整个横截面区域(即，该些带部呈圆形，从而它们跨越圆柱形锚固件的整个圆形横截面)，因此，将刚性架构708的多孔板705与锚固件702的多孔

部完全分隔开。带部704用于防止本体705的水凝胶渗到锚固件702的多孔

部中，这样可使锚固件702中的孔隙基本上保持干净/未填充，从而可在植入后使生物材料更有效地向内生长到多孔锚固件702中。这可以与锚固件702的掩蔽/涂层结合，例如，与牺牲性蜡层结合。刚性架构708的板705包括一系列穿过其中的通道706(其中示出了三个)。因此板705没有被分割，而是由单件的

构成，其具有多个在其中延伸的通道706。装置402还包括纤维网层703，其连接至刚性板705的顶部。线707缝到纤维网层703上/上方，形成通过刚性板705的通道706及在刚性板705下方延伸的编织网络。线707围绕锚固件702延伸/在锚固件702之间延伸，并且可沿着刚性板705的底部在任意方向上延伸，而不止在图17所示的方向上延伸。线707为植入物提供了优异的支撑并将刚性支撑体固定到水凝胶701上。在刚性板705下方延伸的编织线网络可用位于刚性板下方的纤维层替换或补充，该纤维层基本上与图15所示装置502的纤维层相同。刚性板705下方的纤维层可通过线缝到刚性板705上方的纤维层703上，例如，以与图3和图4所示装置2或202基本相同的方式。线707的编织网络也可围绕刚性板705的侧面横向和/或竖向延伸，例如，根据下文中对图18所示装置800的描述。

图18为本发明第二方面第六实施例中的植入式修复装置800的侧视剖视图。装置800与图17中的装置700极其类似，包括丝心蛋白水凝胶本体801、多孔

刚性板803形式的嵌入式刚性支撑体、在上方连接刚性板803的纤维网层802、及缝到纤维网层802上的线805，该些线805形成通过刚性板803内的通道804及在刚性板803下方延伸的编织线网络。然而，装置800缺少锚固件，并且，线805的编织网络额外围绕刚性板803的侧面竖直延伸，从而进一步将本体801支撑到刚性板803上。线805的编织网络可额外围绕刚性板803的侧面横向延伸，使得其至少围绕装置800的周界的一部分延伸。

上述实施例仅以示例方式进行描述。在不脱离本发明权利要求限定的范围的情况下可作出许多变形。

Claims (25)

1.植入式组织修复装置，包括：

包括生物相容性水凝胶的本体；及至少部分地位于所述本体或装置中或与所述本体或装置相连的刚性支撑体。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述刚性支撑体包括刚性架构或刚性板。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述支撑体包括刚性聚合物材料、陶瓷材料、金属或合金。

4.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述支撑体包括多孔材料。

5.根据权利要求4所述的装置，其中，所述支撑体包括钛或其合金。

6.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述支撑体包括一个或多个在其中穿过的开孔、腔、孔隙或通道。

7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述支撑体包括在其中穿过的一系列开孔、腔、孔隙或通道或由在其中穿过的开孔、腔、孔隙或通道形成的网络。

8.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述支撑体包括中空架构，所述中空架构包括多个围绕空腔的框架构件。

9.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述本体还包括至少一个纤维网络或纤维层。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述纤维网络或纤维层位于所述刚性支撑体上方。

11.根据权利要求9或10所述的装置，其中，所述装置还包括一根或多根缝到所述纤维层上并缝到和/或穿过所述支撑体的线。

12.根据权利要求11所述的装置，其中，缝到所述纤维层上的线还围绕所述支撑体的侧面横向地和/或竖向地行进。

13.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述刚性支撑体包括一个或多个自所述本体突出或与所述本体相连的锚固件。

14.根据权利要求13所述的装置，其中，所述装置包括多孔锚固件，所述多孔锚固件包括固体带，其基本上为非多孔材料，将所述多孔锚固件的至少一部分与所述装置的本体分开。

15.根据权利要求13或14所述的装置，其中，所述锚固件还包括涂覆或围绕所述锚固件的生物相容性水凝胶。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的装置，其中，所述锚固件包括纤维网络或纤维层。

17.根据权利要求13-16中任一项所述的装置，其中，所述装置包括位于所述本体内的刚性支撑体、至少一个位于所述本体的刚性支撑体顶部上的纤维层、及至少一个位于每个锚固件的自由远端或邻近每个锚固件的自由远端定位的纤维层。

18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述本体的纤维层和所述锚固件的纤维层包括至少一根缝在其之间的线。

19.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述刚性支撑体的至少一部分是具有至少一个开孔或开口端的中空管状结构。

20.根据权利要求19所述的装置，其中，形成在所述刚性支撑体的中空部内的空腔至少部分地填充有生物相容性水凝胶。

21.根据前述任一权利要求所述的装置，其中，所述水凝胶包括选自于丝心蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、海藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸和硫酸软骨素，或其衍生物中的至少一种材料。

22.根据权利要求9-12中任一项或权利要求13-21从属于权利要求9-12中任一项时权利要求13-21中任一项所述的装置，其中，所述纤维网络或纤维层中的纤维由选自于丝、纤维素、海藻酸盐、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、透明质酸和硫酸软骨素，或其衍生物和/或混合物中的生物相容性纤维材料制成。

23.前述任一权利要求所述的植入式组织修复装置的制备方法，所述方法包括以下步骤：在模具中制备水凝胶前驱体材料；将刚性支撑体至少部分地插入所述前驱体材料中或将刚性支撑体置于所述前驱体材料上；使所述水凝胶前驱体材料胶凝形成水凝胶；及任选地，对所述水凝胶进行一个或多个冷冻和解冻所述水凝胶的步骤。

24.用于制造权利要求1-22中任一项所述的装置的设备，该装置包括多个锚固件，其中，所述设备包括模具和锚固件形成装置，所述模具包括用于形成所述装置的本体的模具部，其中，所述模具部和锚固件形成装置可操作地连接以使得能够一体形成所述本体和锚固件。

25.根据权利要求24所述的设备，其中，所述设备包括对应于所述装置的本体的前侧或上侧的模具部、和对应于所述装置的本体的背侧或下侧和所述装置的锚固件的组合模具部。

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