CN110719765B - 植入式组织修复装置及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于组织修复、置换或增强的植入式组织修复装置，所述装置包括生物相容性溶剂化结构材料，其中，所述结构材料的至少一部分处于压缩和/或干燥状态。

Description

植入式组织修复装置及其制造方法

技术领域

本发明涉及植入式组织修复装置和制造植入式组织修复装置的方法。特别地但非排他性地，本发明涉及植入式组织修复装置，其包括溶剂化结构组件例如水凝胶，并且所述植入式组织修复装置适于至少部分地插入组织内的腔或孔中，或者将所述植入式组织修复装置固定在所述组织附近。本发明还涉及修复、置换或增强组织(特别是软骨组织)的方法。

背景技术

成年哺乳动物体内的软骨主要以三种形式存在：透明软骨、白纤维软骨、和黄弹性软骨。透明软骨主要以关节软骨存在于含滑膜的动关节(例如，膝关节、髋关节和肩关节)中以及存在于长骨之间，透明软骨在长骨之间形成硬而光滑的关节表面。白纤维软骨存在于膝关节的半月板和颌骨的颞下颌关节以及椎间盘中。黄弹性软骨为会厌、咽鼓管和外耳提供支撑。

涉及软骨损伤的三种病理状况非常普遍：关节软骨的骨关节炎；膝关节半月板的纤维软骨损伤；椎间盘塌陷、破裂或突出；以及由类风湿关节炎引起的损伤。骨关节炎是由踝关节、髋关节、肩关节和膝关节(以及许多其他类型的关节，包括肘关节、指关节等)中常见的关节软骨的渐进性损伤和破坏引起的，并且是造成年轻人和老年人疼痛和行动不便的重要原因。半月板的纤维软骨损伤是常见的运动损伤，也被视为道路交通事故和其他外伤的结果。

关节软骨高度特化，以在相对刚性的骨骼之间提供相对无摩擦、高度润滑、耐磨的表面。它还具有将载荷接触产生的力传递和分布到周围软骨和下面的软骨下小梁骨的作用。它是一种非血管结缔组织，主要由散布在固相中的主要由水和电解质组成的液相构成，该固相包含II型胶原原纤维、蛋白聚糖和其他糖蛋白。后面的组分包围高度特化的间充质细胞，即软骨细胞，且所述后面的组分由软骨细胞分泌，这些软骨细胞约占关节软骨体积的约10％。关节软骨内的胶原原纤维排列在复杂的拱廊结构中，形成垂直于并锚固在骨软骨连接处(osteochondral junction)的柱形物。这些柱形物贯穿软骨的深层，但主要的纤维方向逐渐改变，以在浅表软骨中形成拱廊结构的拱形结构。在邻接关节空间的表层中，胶原原纤维的网状结构更加致密，而原纤维几乎完全与软骨表面相切。胶原在关节软骨中的取向对其机械功能至关重要。健康的关节软骨强壮且坚硬(模量在1～20MPa之间)。

尚没有完全令人满意的方法来代替骨关节炎中受损的关节软骨，而在两个最常受伤的关节(髋关节和膝关节)以及其他关节(例如，肘关节、肩关节、踝关节和四肢关节)受损的情况下，最常用的方法是使用人工假体替换整个关节。尽管这样增加了可动性并减轻了疼痛，但它们会遭受逐渐磨损、机械故障、不利的组织反应以及在它们与骨头的交接处松动。因此，围绕着提供合适的相较于当前可用的假体具有改进性能的植入式修复材料已作了许多研究工作。

在WO 2007/020449A2中描述了一种这样的装置，其描述了一种软骨组织修复组织，具有生物相容性、生物可再吸收的三维丝或其他纤维层以及生物相容性、生物可再吸收的基本上多孔的基于丝的或其他水凝胶，该水凝胶部分地或基本上完全填充所述纤维层的空隙。

申请号为PCT/IB2009/051775的国际专利申请(公开号为WO2009/133532 A2)公开了一种丝素蛋白溶液和可用于制备改良的丝素蛋白材料的方法，研究发现该改良的丝素蛋白材料可有效地用作软骨修复的植入物。制备再生丝素蛋白溶液的方法包括以下步骤：(a)用包含氢氧化铵、氯化铵、溴化铵、硝酸铵、氢氧化钾、氯化钾、溴化钾或硝酸钾中一种或多种的水溶液的离子试剂处理丝或丝茧；(b)在用离子试剂处理丝或丝茧后，接着将丝或丝茧干燥；及(c)随后将丝或丝茧溶解在离液剂(chaotropic agent)中。

此外，申请号为PCT/GB2009/050727的国际专利申请(公开号为WO2009/156760A2)公开了一种用于由丝素蛋白溶液制备用于修复、增强或置换骨骼的植入式材料的方法。该方法包括：由丝素蛋白溶液制备凝胶；通过使凝胶经受一个或多个冷冻和解冻步骤来制备材料，其中，由丝素蛋白溶液制备凝胶的步骤在磷酸根离子存在下进行。通常用钙离子处理该材料以形成丝素蛋白-磷灰石。进一步的方法步骤包括用异氰酸酯处理材料以形成交联的步骤。已经发现该植入式材料作为骨修复植入物是有效的。

尽管现有技术中的植入式软骨组织修复装置都可用于修复、增强或替换受损的软骨，但是许多这样的装置存在诸多问题，例如：a)不能牢固地锚定到现有的骨骼或软骨上；b)无法与现有的骨骼或软骨融合；c)植入后，由于时间的推移，装置起皱、翘曲或收缩，或者由于装置从其锚固处松开而导致的装置故障；d)在修复的组织内或修复的组织上的负载下，该装置不能维持其整体形状。

特别地，许多装置在将装置有效且永久地固定到骨骼、软骨或其他组织上存在困难。因此，本发明实施例的一个目的是提供一种植入式修复装置，其能够承受负荷并具有改善的或增强的与现有骨骼或软骨整合或固定的能力。本发明实施例的另一个目的是提供一种植入式修复装置，其适于在替换软骨后提供更好的关节连接。

有利的是，提供了一种植入式组织修复装置，该植入式组织修复装置可改善在骨骼或软骨内形成的孔或腔中的锚定，并且可更好地防止装置的任何锚固件从装置和/或骨骼或软骨内的孔或腔中撕裂或脱离。

此外，有利的是提供一种装置，该装置在负荷下是柔性的，但是在将装置完全植入受损组织内或受损组织上之后能够相对抵抗永久性形状变化，例如，起皱、翘曲和收缩。

提供一种解决或减轻本文所述的现有技术的至少一个问题的装置也是有利的。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供一种修复、置换或增强组织的植入式组织修复装置，所述装置包括生物相容且溶剂化的结构材料，其中，所述结构材料的至少一部分处于压缩和/或干燥状态。

因此，所述装置包括初始或先前溶剂化的结构材料，其中，所述材料的至少一部分已被压缩和/或干燥，使得所述部分的尺寸小于相同的先前未压缩和/或溶剂化的部分。在所述材料已经被压缩的实施例中，将理解的是所述材料是可压缩材料。

在优选实施例中，将一个或多个部分压缩并干燥。首先压缩所述材料的一部分，然后在对该部分仍施加压缩的同时对该部分进行干燥，这是特别有效的；这样即使在移除压缩力后，也可以保持压缩尺寸，同时保持该部分的原始形状(尽管由于压缩而尺寸较小)。一个或多个部分的压缩减小了所述一个或多个部分的尺寸，而不会将所述一个或多个部分从其在装置上或装置中的原始位置移动，而随后的干燥(尤其是冷冻干燥)使一个或多个部分保持减小的尺寸。当所述一个或多个部分再溶剂化和解压缩后，它们不会相对于其在装置上或装置中的原始位置移动，而是在同一位置解压缩回到更大的尺寸。

所述装置可以包括包含结构材料的本体，并且还可以包括从该本体突出的一个或多个锚固件(该些锚固件在使用中布置成将所述装置锚固或固定到骨骼、软骨或其他生物组织上)。所述本体和锚固件可以包括相同的结构材料。所述本体的至少一部分可以被压缩和/或干燥。所述锚固件或其一部分可以被压缩和/或干燥。在一些实施例中，所述本体和锚固件均被压缩和/或干燥。

在优选实施例中，基本上仅锚固件或其一部分被压缩和干燥，但是在一些实施例中，所述本体的一个或多个部分以及所述锚固件的至少一部分都被压缩和干燥。

应当理解，被压缩和/或干燥的装置的所述一个或多个部分处于被压缩和/或干燥状态以用于该装置的使用，并且随后在植入组织中或其邻近位置期间或之后可以解压缩和/或再溶剂化(并且，其中，所述溶剂可以与所述一个或多个部分中的原始溶剂相同或不同)。

所述一个或多个部分的压缩或干燥可包括减小其宽度或直径和/或其圆周或周长。在一些实施例中，所述一个或多个部分可以在两个维度上减小，而在其他实施例中，所述尺寸可以在三个维度上减小。尺寸的减小可以减小所述一个或多个部分的体积。在一些实施例中，基本上整个装置可以被压缩和/或干燥，因此与未压缩和/或溶剂化的装置相比，基本上整个装置可以具有一个或多个减小的尺寸。所述一个或多个锚固件的压缩和/或干燥可以包括减小所述锚固件或每个锚固件的一个或多个尺寸，尤其是减小其宽度、直径、圆周和/或周长。

所述锚固件可包括从装置的主体延伸的突部。所述突部可以包括管状突部或任何其他合适的形状，例如，龙骨、凸缘等，所述突部布置成在使用中位于要修复、置换或增强的组织内或附近的孔洞、狭缝或腔中。所述装置可以包括两个或更多个锚固件，这些锚固件在使用中布置成位于组织中或邻近组织的成形孔、狭缝或腔中。在优选实施例中，组织中任何孔、狭缝或腔的尺寸小于装置的完全未压缩和/或干燥的一个或多个部分的尺寸；通过这种方式，当将压缩和/或干燥的一个或多个部分插入孔、狭缝或腔中并再次膨胀或解压缩到其原始尺寸时，所述一个或多个部分将在孔、狭缝或腔中形成紧密的过盈配合。

所述装置的压缩或干燥的所述一个或多个部分的尺寸可不超过所述一个或多个部分的原始(未压缩和/或未干燥的)体积、尺寸、圆周、周长和/或高度的98％、97％、96％、95％、90％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％。在一些实施例中，所述一个(或多个)部分的尺寸为其未压缩或未干燥的体积、尺寸、圆周、周长和/或高度的60％～75％。优选地，所述装置包括两个或更多个锚固件，并且每个锚固件均被压缩和/或干燥，使得每个锚固件的尺寸为其原始体积、尺寸、圆周、周长和/或高度的60％～75％。

在所述一个(或多个)部分被干燥的实施例中，所述一个(或多个)部分可以被部分干燥或基本上完全干燥。在所述一个(或多个)部分被压缩的实施例中，所述一个(或多个)部分可以被部分压缩或完全压缩到其弹性的极限。

所述装置的结构材料可以包括选自例如丝素蛋白(silk fibroin)、纤维蛋白、纤连蛋白、纤维素、藻酸盐、透明质酸、明胶和胶原中的一种材料。在优选实施例中，所述结构材料包括丝素蛋白。所述丝素蛋白可以是再生丝素蛋白，且所述丝素蛋白可以是再生的桑蚕丝素蛋白、野蚕丝素蛋白或蜘蛛丝素蛋白。所述结构材料优选是水凝胶，并且所述水凝胶可以包含任何上述材料，特别是丝素蛋白或胶原蛋白。

溶剂化的结构材料的溶剂可以包括水或水性溶剂。在这样的实施例中，所有对“干燥”的提及可以被认为是脱水。在其他实施例中，所述溶剂可以是另一种生物相容性溶剂，例如，乙醇；但是，在优选实施例中，所述溶剂是水或水性介质。

所述装置可包括至少部分位于结构材料内的一根或多根纤维，或一个或多个纤维网络(network)。所述纤维网络可以包括二维或三维纤维网络。合适的二维纤维网络包括网眼织物(mesh)、网状结构(net)或网片(web)。所述纤维网络可包括至少一个纤维网络层。合适的三维网络例如包括多个堆叠的纤维层。

所述纤维网络或每个纤维网络可包括缠绕或编织或针织或刺绣或缝合或编结或打结的纤维，或压缩的毡或织物层(例如，布层)。

所述纤维可以由生物相容性纤维材料形成，所述生物相容性纤维材料可以选自丝、纤维素、藻酸盐、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、透明质酸和硫酸软骨素。在优选实施例中，所述纤维包括丝纤维。丝纤维可来自例如桑蚕丝、野生蚕丝或蜘蛛丝。在一些实施例中，所述纤维可以包括合成材料，例如，聚合物材料。合适的聚合物材料可以选自聚酯、聚乙烯、尼龙、聚乳酸、聚乙醇酸(或聚羟基脂肪酸酯族的其他种类)或其混合物或衍生物。在替代实施例中，每根所述纤维可以是陶瓷纤维、金属纤维或合金纤维。所述纤维网络中的每根纤维可以包含相同的材料，或者一些纤维可以包含不同的材料。例如，一些纤维可以是丝纤维，而其他纤维可以是聚乙烯纤维。在一些实施例中，每根纤维可包含两种或更多种前述材料；例如，每根纤维可以包含丝和聚乙烯，并且沿着纤维的长度可以设置不同的材料，例如，丝中间段和聚乙烯末端。

所述纤维或纤维网络可以部分地溶解在装置的结构材料中，使得纤维的外表面基本上共混(blend)、合并(meld)或融合(merge)到结构材料中。这形成了更坚固的增强本体，从而增加了装置的强度。

在每个锚固件中可以包含至少一根纤维或至少一个纤维层。在所述装置包括有所述锚固件从其突出的本体的一些实施例中，所述本体和锚固件都可以包括至少一根纤维或至少一个纤维网络。在一些实施例中，所述本体和锚固件都包括单独的纤维层，或者所述锚固件的纤维网络的至少一根纤维可以从装置本体的纤维网络伸出。

所述纤维可以是可压缩的。在这样的实施例中，当所述结构材料的一部分被压缩和/或干燥，并且该部分或整个装置的尺寸减小时，纤维也可以压缩或收缩。然后，所述纤维可以在结构材料再溶剂化/溶胀时解压缩或膨胀。

在一些实施例中，所述装置包括由结构材料形成的本体，从所述本体突出多个整体形成的锚固件；并且，所述本体和锚固件包括纤维层。所述锚固件中的纤维层可通过一根或多根线缝合到本体中的纤维层上。所述线可以包括任何合适的生物相容性线或缝合材料，例如，聚酯、尼龙等，并且可以包括缝合线。

当部分或全部结构材料被压缩和/或干燥并且部分或全部结构材料被收缩时，所述线可配置成在所述结构材料内弯曲或折叠成褶皱状。这样，在结构材料压缩和/或干燥期间，所述线可以保持其在装置内的相对位置。

所述装置的结构材料还可以包括刚性支撑件，例如，嵌入或以其他方式位于结构材料内的板或框架。所述刚性支撑件可以加强结构材料并有助于维持装置的结构完整性和承重能力。所述刚性支撑件可以被定位在结构材料内，使得当部分或全部材料被压缩和/或干燥时，刚性支撑件不会暴露或不会从材料突出。因此，所述刚性支撑件可以位于结构材料内距离结构材料(或装置)的任何外表面一定距离处，以确保在结构材料压缩和/或干燥后该刚性支撑件不会暴露或不会从表面突出。

所述结构材料可以是多孔材料。所述多孔材料可以包括开放的多孔网络，所述多孔网络包括彼此连接的孔隙形成的网络。

所述装置或装置的本体优选包括基本上对应于需要修复、置换或增强的组织部分的形状。

例如，所述装置或所述装置的本体可以包括半月板的一部分的形状(例如，膝关节的半月板)、关节软骨的一部分的形状、或盘的形状(例如，用于更换软骨盘(cartilaginousdisc)，例如，椎间盘)。

根据本发明的第二方面，提供一种制造用于修复、置换或增强生物组织的植入式组织修复装置的方法，所述方法包括提供包括生物相容性溶剂化结构材料的装置、以及压缩和/或至少部分地干燥所述结构材料的至少一部分以减小所述装置的所述至少一部分的一个或多个尺寸。

所述方法可以包括将所述装置保持在压缩和/或至少部分干燥或脱水的状态直到使用。

如果所述方法包括压缩所述装置的至少一部分，则所述方法可以包括将压缩部分固定在压缩状态，例如，通过将压缩部分绑定在生物相容且可生物降解的绑定材料中。这种材料可以包括例如聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-聚乙交酯材料。

在一些实施例中，所述方法包括使至少部分结构材料脱水或干燥。使结构材料脱水或干燥的优点在于，所述结构材料在溶剂化状态下已经呈现出装置所述部分的最终形状，并且干燥可以使所述部分以相同的整体形状和构造收缩。随后的再水化将使水凝胶解压缩或松弛回到其原始形状，从而保留了装置的原始(压缩前，干燥前)结构。

在其他实施例中，所述方法包括压缩所述装置的至少一部分，然后冷冻至少所述压缩的部分。在这样的实施例中，所述部分的冻结将该部分保持在压缩状态。

在优选实施例中，所述方法包括首先压缩所述装置的至少一部分以减小装置的至少一个尺寸，并且随后在压缩期间或压缩之后干燥至少所述被压缩的部分。这确保了将装置的一个或多个部分首先压缩到较小的尺寸，然后干燥，以在除去装置上的压缩力后防止所述一个或多个部分解压缩，从而消除了对维持所述一个部分或多个部分为压缩状态的任何外部手段的需要。

在特别优选的实施例中，所述装置的一个或多个部分(特别是锚固件)被压缩以减小至少一个尺寸，并且所述压缩的部分被冷冻干燥，以确保所述一个或多个部分保持溶剂化的未压缩部分的原始形状和构造；然后可以将所述一个或多个部分再溶剂化，以将压缩后的部分松弛/解压缩或再膨胀回其原始(或基本原始的)尺寸。

在脱水状态下，可将所述装置的一部分或装置全部浸入或封装在无溶剂的介质中，以确保装置保持在干燥状态下。可以将所述装置存储在无溶剂的介质中，直到使用前。所述装置可以封装在无溶剂的气体中，例如，氮气中。

所述装置可以包括本体，并且可以进一步包括一个或多个锚固件(所述锚固件在使用中布置成将装置锚固到骨骼、软骨或其他生物组织上)，并且所述方法可以包括压缩和/或干燥所述本体的至少一部分和/或一个或多个锚固件。所述一个或多个锚固件的压缩和/或干燥可以包括减小所述锚固件或每个锚固件的一个或多个尺寸，例如，减小其宽度、直径、圆周和/或周长。

至少部分所述结构材料的压缩和/或干燥是可逆的，因此，在使用中，所述装置可以插入要修复、置换或增强的组织的孔、腔或类似物中，使得所述尺寸减小的部分可以容易地位于孔、腔或类似物中，然后，所述部分的压缩和/或收缩可以通过解压缩和/或再溶剂化来逆转；使得所述部分的尺寸增大，基本上填满孔、腔或类似物，然后所述部分紧紧地扣住孔或腔壁以提供牢固的固定。插入孔或腔中的所述部分可以被构造成使得解压缩或再溶剂化导致该部分膨胀或松弛回到大于孔或腔的尺寸，并且由于制成其的结构材料的弹性性质，其将弹性地紧扣孔或腔的一个壁或多个壁，从而大大减小使用中所述部分从孔或腔中移出的机会。

所述锚固件可包括从装置的主体延伸的突部。所述突部可以包括管状突部或包括任何其他合适形状(例如，龙骨、楔形、脊形等)的突部，所述突部被布置成在使用中位于要修复、置换或增强的组织中或其附近的孔、狭缝或腔中。所述装置可以包括两个或更多个突部，该些突部在使用中布置成位于组织内的或邻近组织的孔洞或腔中。

在优选实施例中，所述锚固件或每个锚固件被压缩然后干燥，并且可在干燥期间保持压缩。

所述装置的压缩和/或干燥的所述一个或多个部分可以缩小到不超过所述一个或多个部分的原始(未压缩或未脱水的)体积、宽度、直径、圆周和/或周长的98％、97％、96％、95％、90％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或不超过50％。在一些实施例中，所述一个(或多个)部分收缩到其未压缩或未干燥的体积、尺寸、圆周、周长和/或高度的60％～75％。优选地，所述装置包括两个或更多个锚固件，所述锚固件包括管状突部，并且每个锚固件被压缩和干燥以将其收缩至其原始体积、尺寸、圆周或周长的60％～75％。

所述方法可以包括至少部分地干燥整个装置或装置的整个结构材料，例如，形成所述本体和锚固件的结构材料。

干燥所述装置的一部分或整个装置可以包括冷冻干燥所述装置的所述部分或整个装置。为了确保结构材料在冷冻干燥过程中不会破裂或变形，可以在冷冻干燥过程中将装置或其部分浸入或与冻干保护剂接触，以保护所述部分免于受压，并替换掉在干燥过程中损失的部分溶剂。合适的冻干保护剂包括，例如，糖(例如，海藻糖和蔗糖)、聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)、甘油或其他多元醇。由于甘油在冷冻干燥期间和之后具有软化干燥的结构材料的能力，因此甘油是优选的。可在干燥或冷冻干燥之前，在所述结构材料处于其溶剂化状态时，用诸如甘油等冻干保护剂进行处理。冻干保护剂的使用对于水凝胶材料(作为结构材料)特别有用。冻干保护剂的使用也特别适用于含有孔隙的诸如水凝胶等结构材料，尤其是包含彼此连接的孔隙形成的开放式多孔网络的结构材料，因为在干燥或冷冻干燥过程中，冻干保护剂可渗入孔隙内，并在装置内部和外部均提供冻干保护。

在优选实施例中，所述溶剂化的结构材料的一个或多个部分被压缩并在压缩状态下冷冻。

在特别优选的实施例中，所述方法可以包括压缩所述溶剂化的结构材料，随后干燥所述压缩的结构材料，特别是压缩、冷冻和干燥，例如，通过压缩，冷冻和冷冻干燥。在一些实施例中，所述方法包括压缩所述装置的一部分或整个装置，然后干燥所述部分或整个装置。在这样的实施例中，干燥优选通过如本文讨论和定义的冷冻干燥进行。所述部分或整个装置的压缩可以如上所述，并且所述装置的一部分或整个装置优选收缩到溶剂化的所述装置的一部分或整个装置的尺寸的50％～80％。在优选实施例中，所述装置包括本体和多个锚固件，并且至少所述锚固件被压缩和干燥。在一些实施例中，基本上仅所述锚固件被压缩和干燥。在优选实施例中，仅所述锚固件被压缩，并且整个本体和所述锚固件(或整个装置)被干燥。

所述结构材料可以包括选自丝素蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、纤维素、藻酸盐、透明质酸、明胶和胶原的材料。在优选实施例中，所述水凝胶包含丝素蛋白。所述丝素蛋白可以是再生丝素蛋白，且所述丝素蛋白可以是桑蚕丝素蛋白、野蚕丝素蛋白或蜘蛛丝素蛋白。

溶剂化的结构材料的溶剂可以包括水或水性溶剂。在这样的实施例中，所有对“干燥”提及可以被认为是脱水。在其他实施例中，所述溶剂可以是其他生物相容性溶剂，例如乙醇；但是，在优选实施例中，所述溶剂是水或水性介质。

所述方法可以包括将至少一根纤维或纤维网络或纤维层至少部分地定位在所述结构材料内。所述纤维或纤维网络或纤维层可以如上所述。所述纤维网络可以包括纤维的二维或三维网络。合适的二维网络或层包括网眼织物、网状结构或网络。纤维网络可包括至少一个纤维网络层。合适的三维网络包括例如多个堆叠的纤维层。

所述纤维或纤维网络可以部分地溶解在所述装置的本体中，使得纤维的外表面基本上共混、合并或融合到所述结构材料中。这就形成了更坚固的增强本体，从而增加了装置的强度。

所述溶剂化的结构材料可以是水凝胶，所述水凝胶可以通过使水凝胶前体溶液胶凝而形成。所述水凝胶前体溶液可包含单体、二聚体、低聚物或聚合物在合适溶剂中的溶液。在所述溶液胶凝之前，所述纤维、纤维网络或纤维层可位于所述前体溶液内。

在实施例中，其中所述结构材料的一部分被压缩和/或脱水，并且所述装置的一部分或整个装置的尺寸减小，纤维也可以压缩或收缩。然后，在所述水凝胶解压缩或再水化时，所述纤维可以解压缩或膨胀。

在实施例中，其中所述装置包括本体，多个整体形成的锚固件从所述本体突出，并且所述本体和锚固件包括纤维层，所述锚固件中的纤维层可以通过一个或多个线缝合到本体的纤维层。所述线可以包括任何合适的生物相容性线材料，例如，聚酯、尼龙等，并且可以包括缝合线。

当部分或全部结构材料被压缩和/或干燥并且部分或全部结构材料被收缩时，所述线可配置成在结构材料内弯曲或折叠成褶皱状。这样，在结构材料的压缩和/或脱水期间，所述线可保持其在装置内的相对位置。

所述方法可以包括将诸如板或框架等刚性支撑件定位在所述结构材料内。所述刚性支撑件可以被定位在所述结构材料内，使得当部分或全部所述结构材料被压缩和/或脱水时，刚性支撑件不会暴露或不会从所述结构材料突出。因此，所述刚性支撑件可位于所述结构材料内距离所述结构材料(或装置)的任何外表面的一定距离处，该距离可确保其不会暴露或不会从压缩和/或脱水的所述结构材料的表面突出。所述刚性支撑件可以在胶凝之前定位于所述结构材料前体溶液中。

当将所述干燥或脱水的材料放置在已将装置植入或植在其上的组织的溶剂环境中时，其可适于在30s至60min之间的时间段内基本上再溶剂化或再水化，在一些实施例中，在1min～30min或2min～10min内。

根据本发明的第三方面，提供一种通过本发明第二方面的方法制成的本发明第一方面的装置。

所述装置可以储存在容器中直至使用。所述容器可以包括惰性和/或非水介质，例如氮气，或者所述装置可以被真空封存。所述容器可是气密性的。所述容器、介质和装置可以是无菌的。

根据本发明的第四方面，提供一种将本发明第一方面的装置固定到组织上或组织内的方法，所述方法包括以下步骤：(a)可选地在组织的内部或附近形成孔、狭缝或腔；(b)将所述装置固定在组织上或组织内；和(c)解压缩和/或再溶剂化所述组织的被压缩和/或干燥的一个或多个部分。

步骤(b)可以包括将所述压缩和/或干燥的部分定位在组织中的或邻近组织的孔或腔中。在优选实施例中，步骤(a)包括在邻近(例如在下面)组织的骨骼中形成一个或多个孔、狭缝或腔，并且步骤(b)包括将所述压缩和/或干燥的一个或多个部分定位在骨骼中的一个或多个孔中。在其他实施例中，所述组织本身包括孔或腔(这可能是由于对组织的损坏或在组织中故意形成的)，并且步骤(b)包括将所述装置的一个或多个被压缩和/或干燥的部分定位在组织的孔或腔中。在这样的实施例中，所述装置的一个或多个部分在被解压缩或再溶剂化时，用于基本上堵塞或填充孔、狭缝或腔。在一些实施例中，所述整个装置被压缩和/或干燥，并且所述整个装置位于组织内，并且经受解压缩和再溶剂化用于堵塞或填充孔、狭缝或腔。

所述干燥和/或压缩的一个或多个部分在干燥和/或压缩状态下的尺寸可以设计成适合组织中的孔、狭缝或腔，或适合与组织相邻(例如，邻近组织的骨骼)的孔、狭缝或腔。当随后所述一个或多个部分被解压缩和/或再溶剂化时，所述一个或多个部分在至少一个尺寸上膨胀以弹性地紧扣孔、狭缝或腔的内表面。以这种方式，可以使用这样的植入式组织修复装置：易于固定到需要修复、置换或增强的组织上或邻近组织的位置上，并且不需要用户原位手动压缩或扭曲该装置的部件来适合任何孔或腔，从而减小损坏装置或组织的可能性。另外，当装置的所述一个或多个部分定位于孔或腔中时，其解压缩和/或再溶剂化使所述一个或多个部分(或在某些实施例中为整个装置)能够弹性地紧扣孔、狭缝或腔，因此既减小了植入物从孔、狭缝、腔或组织中移出或移位的可能性，又减少或消除了对用于固定植入物的其他固定手段(例如，连接植入物的销钉、螺钉、缝合线等)或胶水、黏固剂或其他外部元件的需求。

所述装置可以包括本发明第一方面的装置。所述装置可以包括一个或多个如本发明第一方面所述的锚固件，并且所述锚固件可以被压缩或脱水。如上所述，所述锚固件可被插入组织中的或邻近组织的孔、狭缝或腔中。

所述干燥的一个或多个部分可以用生物体液再溶剂化，例如，位于组织的孔、狭缝或腔中的生物体液，或者渗透、挤出或浸没组织的生物体液。所述生物体液可以是，例如，血液、血浆、滑液、骨髓等。或者，在将干燥的一个或多个部分固定到组织上或组织内之后，可以通过添加外部水性流体(例如，盐水)来再溶剂化。

在优选实施例中，所述结构材料为水凝胶，并且所述装置的所述一个或多个部分被压缩然后脱水以减小所述一个或多个部分的尺寸，并且由于再水化而发生解压缩，这会导致水凝胶通过水合再膨胀，从而确保所述一个或多个部分解压缩或松弛。

当将所述干燥或脱水的材料置于已将装置植入或植在其上的组织的溶剂环境中时，其可适于在30s至60min之间的时间段内基本上再溶剂化或再水化，在一些实施例中，在1min～30min或2min～10min内。再溶剂化优选通过已将装置植入或植在其上的组织的内部或周围的生物体液来实现，溶剂可以是，例如，血液、间质液、骨髓、血浆等。

根据本发明的第五方面，提供一种本发明第一方面的植入式组织修复装置在组织的修复、置换或增强中的应用。

在一些实施例中，所述组织为软骨。

在一些实施例中，本发明的装置包括骨栓(boneplugs)；锚(anchors)；软骨修复装置；软骨表面再塑装置；骨骼修复装置；肌腱或韧带附着装置；锚定半月板角；肌肉修复(包括心脏)装置；疝气修复装置；胃肠组织修复装置(例如，肠壁)；血管修复装置；神经修复装置；硬脑膜、气管或妇科组织修复装置；眼科组织修复装置；皮肤修复装置或其他上皮组织修复装置或其他软组织修复装置或上述任一组织的组织增强或置换装置。

与现有技术中的装置相比，本发明的植入式组织修复、置换或增强装置具有很多有利的性质和功能，包括：可容易并快速插入组织的病变和腔中；在正确植入后能够向医生提供触觉和视觉反馈(例如，指示何时将任意锚固件正确锚固在孔中)；由于结构材料的类型和构造能够将再生材料输送到骨骼或其他组织中；锚固件与装置的任何本体都是一体的，因此没有潜在的弱连接(弱连接可能会带来卫生风险)；并且所述装置被压缩和/或干燥的一部分或多个部分能够以所需的形状提供来适合任何孔、狭缝或腔(但尺寸较小)，这在提供向外逐渐变细以适合孔的锚固件时特别有用——可以收缩锚固件以使其穿过锥形孔的最窄部分，然后对其进行解压缩和/或再溶剂化以增加其尺寸并基本上堵塞孔。在一些实施例中，组织中的孔洞或孔将完全延伸穿过组织；并且在这样的实施例中，所述锚固件或每个锚固件可以包括诸如远端自由端之类的部分，在应用中，所述部分在未压缩和/或干燥状态下的尺寸大于其要插入通过的孔洞或孔的尺寸，并且所述部分在压缩或干燥状态下件的尺寸小于孔洞或孔的尺寸。以这种方式，所述锚固件的一部分可以被压缩和/或干燥，插入并穿过孔洞或孔，使得该部分延伸出孔洞或孔，然后所述部分可以通过再溶剂化和/或解压缩而松弛/膨胀，使得其呈现出比其插入通过的孔洞或孔大的原始尺寸，进而能够阻止所述部分通过孔洞或孔拉回。这样的实施例对于相对薄的组织(例如，肠壁等)特别有用。

附图说明

为了更清楚地理解本发明，现在将仅通过举例的方式，参照附图描述本发明的一个或多个实施例，其中：

图1示出了本发明一实施例中的装置的侧视剖视图，其中所有部分都处于未压缩和水合状态；

图2示出了图1的实施例的侧视剖视图，其中，锚固件处于压缩和脱水状态(等效的未压缩和水合尺寸以虚线示出)；

图3示出了本发明第二实施例中的装置的侧视图，其中，该装置处于压缩和脱水状态；

图4A示出了处于软骨病变中合适位置上的图1和图2中装置的侧视剖视图，其中，锚固件处于压缩和脱水状态；

图4B示出了处于软骨病变中合适位置上的图1和图2中装置的侧视剖视图，其中，锚固件处于解压缩和再水化状态；

图5A示出了处于软骨病变中合适位置上的图3中的装置，其中，锚固件处于压缩和脱水状态；

图5B示出了处于软骨病变中合适位置上的图3中的装置，其中，锚固件处于解压缩和再水合状态；

图6示出了本发明第三实施例中的装置的侧视截面图，其中，锚固件处于解压缩和脱水状态；

图7A示出了本发明另一实施例中的装置的立体图，其中，锚固件处于压缩和冷冻干燥状态，横跨肠壁的裂缝；及

图7B示出了跨越肠壁的图7A中的装置，其中，锚固件处于解压缩和再水化状态。

具体实施方式

图1示出了本发明第一方面的植入式组织修复装置2的侧视图。装置2包括装置本体4和多个锚固件6、6′、6″。锚固件6、6′、6″一体形成并从本体4突出。所述本体和锚固件均由包括既硬又有弹性的丝素蛋白水凝胶的结构材料形成。所述装置4适合作为关节软骨的修复装置；例如，可以将其插入受损关节软骨内的撕裂、病变或其他腔中。

本体4包括纤维层，所述纤维层包括延伸穿过其中的丝纤维网7。每个所述锚固件6、6′、6″包括延伸穿过其中的相应的纤维层9、9′、9″。所述本体的纤维层7和纤维层9、9′、9″通过缝合在其间的尼龙缝线11、11′、11″连接。纤维层7、9、9′、9″和缝合线11、11′、11″用于为装置2提供结构支撑和承重。

图1的装置2处于完全水合且未压缩的状态。图2示出了同一装置2，其中锚固件6、6′、6″首先被压缩，然后被脱水以将锚固件6、6′、6″保持在压缩状态。从图2可以看出，处于压缩和脱水状态的锚固件6、6′、6″收缩了，因此锚固件6、6′、6″的直径和体积都小于完全水合和非压缩状态。所述压缩和脱水的锚固件以附图标记8、8′、8″表示。

对所述装置进行如下处理，以实现图2所示的配置。在压缩锚固件8、8′、8″以减小其直径和体积之后，包括本体4在内的整个装置2都经历冷冻，然后冷冻干燥。可以去除压缩力，并且由于冷冻干燥脱水，锚固件8、8′、8″保持减小的尺寸。重要的是，在冷冻干燥之后保持了装置的整体形状，其中仅锚固件具有减小的尺寸，但具有与未压缩和水合锚固件相同的形状。

现在将参考图4A和4B描述图2的装置2的使用。将装置2插入形成为关节软骨的腔中。所述关节软骨连接至骨骼表面14。所述关节软骨具有由关节软骨壁10、10′界定的腔，如图1所示。如图4A所示，通过医师在骨骼表面14中钻出孔洞12、12′、12″来准备骨骼表面14。在这种构造中，关节软骨壁10、10′界定了一个腔，通过该腔可接近骨骼表面14，并且在该腔中还可进入孔洞12、12′、12′。在使用中，将装置2的本体4下降到软骨壁10、10′之间形成的腔中，直到本体4的下侧抵靠上骨骼表面14。在该位置，所述压缩和脱水的锚固件8、8′、8″伸入骨骼表面14的孔洞12、12′，12″中，如图1所示。所述压缩和脱水的锚固件8、8′、8″的尺寸设计成比孔洞12、12′、12″的尺寸窄。压缩和脱水的锚固件的减小的尺寸、硬和刚性特性确保了它们可以容易且快速地插入到骨骼表面14的孔洞中，而无需过度操作并且无需向医师提供它们已正确插入孔洞中的触觉反馈，确保可减轻或消除对锚固件8、8′、8″和本体4的损坏。如图4A所示，一旦插入到位后，锚固件8、8′、8″被再水化，这会使这些锚固件膨胀和解压缩，从而使它们基本上充满骨骼表面14中的孔洞12、12′、12″，如图4B所示。再水化可通过添加诸如盐水之类的水性介质引起，但再水化优选随着软骨和骨环境中的生物体液(例如，血液、滑液、血浆、骨髓等)以及相伴的细胞、营养物质和因子渗入装置2、本体4、锚固件8、8′、8″和孔洞12、12′和12″′而自然地发生。实际上，锚固件8、8′、8″布置成膨胀或再水化，使得它们的尺寸略大于孔洞12、12′、12″的尺寸。锚固件8、8′、8″的水凝胶材料的弹力确保了在完成再水化后，它们可弹性紧扣孔洞12、12′、12″的内表面，从而将装置2固定在骨骼表面14和软骨10、10′上。

所述装置在骨骼表面14中的最终锚定在图4B中示出，可以看出锚固件8、8′、8″完全填充了孔洞12、12′、12″。

在具有两个锚固件8、8″的上述装置2的实施例的示例中，比较了从羊膝关节骨基质中的直径为3.4mm的相应孔洞12、12″中移除装置所需的力，对于该装置，两个锚固件8、8″都压缩并脱水至直径为3.2mm，然后将所述锚固件在所述孔洞中再水化以解压缩至4.0mm的直径(由此，所述两个锚固件受到孔洞的直径的约束，并被迫压缩并弹性地紧扣所述孔洞12、12″的内表面)。移除所述压缩和脱水的锚固件8、8″(以及所述装置)所需的力约为0.57N，而移除所述解压缩的锚固件8、8″所需的力约为28N(所需的力增加约49倍)。

现在转向图3，示出了本发明第二实施例中的装置102。所述装置102包括由丝素蛋白水凝胶形成的本体104。本体104包括从本体104的底面突出的多个锚固件108、108′、108″，如图3所示。图3中所示的装置102从其原始未压缩和水合状态整体上压缩和脱水。虚线显示的是原始本体4和锚固件6、6′、6″的原始尺寸。因此，可以看出，与未压缩和水合状态相比，整个装置104在厚度和面积上都减小了。

图2和图3的装置2、102已经通过冷冻干燥脱水以保持本体的形状并防止进一步的收缩。这样做的优点是，当在水合状态和脱水状态之间移动时，所述锚固件6、106的位置不会改变，只有尺寸会改变。在冷冻之前和/或冷冻期间，两个装置2、102都可以浸入冻干保护剂中。合适的冻干保护剂材料包括糖类(例如，海藻糖和蔗糖)、聚合物(例如，聚乙烯醇)、甘油或其他多元醇。一旦所述装置或其部分已经脱水，则可以将其进一步存储在干燥的环境中或浸入惰性材料如氮气中，以确保所述装置或其部分在使用前不会不经意地再水化。在图5A和图5B中示出了图3的装置102的应用。

用法与上述图2所示实施例中的装置2基本相同。图5A示出了位于骨骼表面14上的装置102，所述装置位于由软骨壁10、10′界定的关节软骨中的腔内。所述骨骼表面14具有在其中钻出的多个孔洞12、12′、12″，如以上关于图4A和图4B所述。从图5A可以看出，所述装置102的本体104的尺寸设计成使得在脱水状态下，外周边与软骨壁10、10′间隔开。另外，处于脱水状态的锚固件108、108′、108″的周长小于孔洞12、12′、12″的周长和长度。在装置102再水化时，本体104和锚固件108、108′、108″都膨胀以填充关节软骨10、10′的表面之间的腔以及孔洞12、12′、12″。与上文所述的装置2一样，所述装置102适于使得本体104和锚固件108的膨胀产生的装置的尺寸略大于在软骨壁10、10′之间形成的腔和孔洞12、12′、12″的尺寸；并且，形成本体104和锚固件108的水合水凝胶的弹性确保了装置102牢固地紧扣软骨壁10、10′和孔洞12、12′、12″。

在两个装置2、102的使用中，可以通过向所述本体和/或锚固件添加诸如盐溶液等水性介质来进行装置的脱水部分的再水化。但是在优选的实施例中，由于来自周围组织(装置2、102位于该组织上或内)的生物水性介质的进入而发生再水化，例如血液、骨髓、间质液、滑液等。

图6示出了本发明第三实施例中的装置2。装置202包括由丝素蛋白水凝胶形成的本体204，从所述本体204延伸出多个整体式锚固件208、208′、208″，其也由与本体204相同的材料形成。类似于上述图2和图3中的装置，锚固件208、208′、208″被压缩和脱水，因此与再水化的锚固件(以虚线示出)相比具有缩小的尺寸(周边和体积)。在图6所示实施例的装置204中，所述本体包括纤维网层220，纤维网层220延伸穿过整个本体204。所述纤维层220由丝纤维形成，并且该些丝纤维被编织成网状结构。所述网状结构在纤维之间包含间隙，本体204的水凝胶通过该些间隙渗透并环绕。另外，锚固件208、208′、208″也分别包括纤维网层222、222′、222″。在图6所示的实施例中，本体204和锚固件208的纤维层220、222用于进一步增强装置202以使其能够承受负载压力，并减小撕裂或损坏水凝胶材料的可能。纤维层220、222的丝纤维也是生物相容性的，并确保装置202具有有利于植入后细胞和其他细胞材料向装置202中渗透的环境。丝纤维还能抵抗由锚固件208的脱水和再水化引起的损坏。

在装置202的其他实施方式中，可以在水凝胶材料胶凝之前将刚性支撑框架插入本体204内，并且所述刚性框架可以延伸到锚固件208、208′、208″中。这样的刚性框架可确保装置202的进一步加强，并且刚性框架可以是多孔的，以促进水凝胶材料渗透更大的表面积，从而增加水凝胶材料在刚性框架周围的紧扣力。所述刚性支撑件可以由例如陶瓷、聚合物，金属或合金材料形成。

在其他实施例中(未示出)，任何装置的本体或锚固件都可以仅仅被压缩，而不是被压缩和脱水，并且可以通过将所述一个(或多个)部分冷冻在压缩状态或通过使用保持材料(例如，可生物降解或水溶性聚合物的涂层)来保持在压缩状态，所述保持材料可在压缩一个(或多个)部分后使用，以使所述一个(或多个)部分保持压缩(减小尺寸)的状态。然而，在优选的实施例中，所述装置的本体和/或锚固件至少是脱水的，并且可以被压缩然后在压缩状态下脱水。

图7A和图7B示出了另一实施例中的本发明的装置2的立体图，所述装置2位于被撕开的羊肠壁的左部310和右部310′上并跨越所述左右部。图7A和图7B的装置2包括丝素蛋白本体304，其包括延伸穿过其中的丝纤维网层307。本体4包括从其延伸的两个锚固件306、306′，其定位成突出穿过通过左肠壁部310和右肠壁部310′钻出的孔洞。所述锚固件包括多个缝线311和311′，这些缝线延伸穿过其中并缝合到本体304的丝纤维层307上。

图7A示出的装置2位于左侧和右侧肠壁部310、310′之间的撕裂部的上方，其压缩和冷冻干燥的锚固件306、306′的直径小于未压缩和水合锚固件的直径。所述压缩和冷冻干燥锚固件306、306′的圆周略小于其插入的孔洞的圆周，以便于通过孔洞插入。

如图7A所示，一旦将所述装置2放置到位，由于诸如血液、黏液等体液的进入，所述锚固件306、306′变开始再次膨胀。图7B示出了完全再次膨胀时的锚固件306、306′，并且呈较细的轴312、312′的形状，圆盘形头部313、313′从轴312、312′突出，所述圆盘形头部的周长大于轴312、312′。从图7B可以看出，所述锚固件306、306′的头部313、313′的圆周大于轴312、312′和肠壁部310、310′内的孔洞，使得装置2的本体304不能从肠壁部310、310′上拉开，这是由于头部313、313′太大而不能通过肠壁部310、310′中的孔洞。

使用其中一个部分或多个部分(特别是位于锚固件的远端部)的尺寸较锚固件其余部分大的锚固件对于将本发明的装置锚固到逐渐变细或完全穿过组织的孔或孔洞中来说特别有用；因为可以压缩和/或干燥所述一个或多个部分以减小其尺寸，然后将其插入孔洞或孔中，解压缩或再溶剂化，以将尺寸增加到原始尺寸，从而将锚固件限制在孔洞中。

在进一步的实施例中，所述装置的结构材料可以不是水凝胶材料，而可以是被溶剂化的材料(通过水或另一种生物相容性溶剂)，例如，胶原海绵材料或聚合物泡沫材料。

仅以示例的方式描述了上述实施例。在不脱离所附权利要求书所限定的本发明范围的情况下，可以有许多变化。

Claims (9)

1.一种制造用于修复、置换或增强生物组织的植入式组织修复装置的方法，其特征在于，所述方法包括提供包括生物相容性溶剂化结构材料的装置，所述装置包括一个或多个锚固件，以及压缩、然后干燥至少所述锚固件或每个锚固件以减小所述装置的至少一部分的一个或多个尺寸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：首先压缩所述装置的至少一部分，然后至少干燥压缩的部分。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述装置的被压缩和干燥的所述一个或多个部分收缩至不超过所述一个或多个部分的原始尺寸的95％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述装置的所述一个或多个部分被压缩和冷冻。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，对所述装置的部分或整体进行的干燥包括将所述装置的部分或整体进行冷冻干燥。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，在冷冻之前使所述结构材料与冻干保护剂接触。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，包括压缩所述溶剂化结构材料，然后干燥压缩的所述溶剂化结构材料。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述结构材料包括选自丝素蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、纤维素、藻酸盐、透明质酸、明胶、甲壳质、壳聚糖和胶原的材料。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，包括在所述材料的溶剂化之前或期间将纤维网络或纤维层至少部分地定位在所述结构材料内。

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