JP2014530698A - インプラント可能な修復デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
デバイスの平滑面は、関節を補助するが、多孔質面は、その位置での(in situ)デバイスの一体化を容易にする。加えて、薄い構成要素としてのデバイスの可撓性は、デバイスを丸めて関節鏡により(arthroscopically)導入することができるということを意味する。
[再生シルクフィブロイン溶液の調製]
●アンモニアまたはアンモニアイオンを含む水溶液で、シルクまたは繭を処理する。
る。適切なイオン試薬は、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硝酸アンモニウム、水酸化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、硝酸カリウム、水酸化ルビジウム、塩化ルビジウム、臭化ルビジウム、及び、硝酸ルビジウムの水溶液を含んでいてもよい。
●フィブロイン溶液を含む透析バッグ/膜を、成形容器(shaped vessel)中に配置し、透析バッグを両端でクランプし、要求されるデバイスの形状を得る。これにより、バッグを都合の良いモールドの形状に引き伸ばすとともに、また、膜にしわを生じさせることがある、その後のモールドへの移動の必要性をなくす。代わりに、ボディに平滑面を提供するように適合されている。研磨面(polished surface)を有するモールドに溶液を移動する。
●上述のように、フィブロイン溶液は調製方法Aにおいてゲル化される。一方、リン酸イオンを含む高濃度のバッファ溶液でフィブロイン溶液を処理することにより、フィブロイン溶液中にリン酸イオン(phosphate ions)が導入される。好適な実施形態においては、緩衝化されたリン酸溶液は、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(トリス)バッファ(2-amino-2- (hydroxymethyl)propane-l,3-diol (Tris) buffer)で緩衝化され、アルカリpHに調整された、リン酸二水素ナトリウム(dihydrogen sodium phosphate)からなる。リン酸二水素ナトリウムの濃度は、1%トリスバッファ中に0.9Mであり、pH9.0に調整されている。
上記の方法は、多孔質面を有し、且つ、カルシウムイオンに平滑面が曝されていない、ゲル・デバイスの第2の部分のみがヒドロキシアパタイトを形成するように適合されている。これは2つの方法のうちの1つで達成される。
ミネラル化されていない、すなわち、リン酸の存在下でゲル化されず、その後カルシウムイオンに曝されず架橋もされていない第1の層が、予め形成された第2の層の上に提供されている。
フィブロイン溶液はモールドに移され、先の調製方法Aの通りゲル化される。先の通り、ゲルは1以上の凍結サイクルを受けさせられる。2つの方法のうちの1つの過程で、デバイスの多孔質面にリン酸カルシウム顆粒が塗布される。
好適な実施形態において、デバイスは、最初に組織培養細胞(tissue cultured cells)と播種する(seed)ことなく、しかし、多孔質面は、患者の骨または軟骨の面に隣接し、平滑面は、関節部材を受けるのに適した位置に配置されるように、生体内にインプラントされる。
実施例1:繰糸された生糸または繭からの最適化された再生フィブロイン溶液の調製、及び、最適化された再生フィブロイン溶液からの一体型のインプラント可能な修復デバイスの調製プロトコル
[シルクの供給(Silk Supply)]
未加工の桑蚕のシルク繊維(ボンビックス・モリ)を使用した。好適な仕様は、ブラジル産、20/22デニール、単一のかせ(skeins)、オン・ハンク(on hank)、2歳を超えないものである。好適なシルク供給業者(supplier)はSilk Opportunities Ltd.である。
7.11gの重炭酸アンモニウム(Ammonium bicarbonate)
6.75gのEDTA
0.18gのブタトリプシン(porcine trypsin)
1.8gのTween−20溶液
Milli Q/Elix グレード1の水(25℃における比抵抗値[resistivity]15−18.2MΩ・cm)
60gのシルク
1.シルクのかせを取り、シルクを結束していた紐を切る。紐は廃棄する。:
2.かせを+/−5cmの片にカットし、バッグの中に広げる(spread them open)。:
3.カットしたシルク片60gを4.6lのボックス(box)の中に計り取る。:
4.600mlのガラス製ビーカー及びプラスチック製秤量ボート(weighing boat)を取る;ボートにEDTA、重炭酸アンモニウム及びTween−20を計る;ガラス製ビーカーに、これと600mlのMilli Q/Elix水を加える:磁気撹拌器(magnetic stirrer)を使用して溶解するまで撹拌する。:
5.溶解したら、冷蔵庫からトリプシンを取りだして計量する。:
6.EDTA、重炭酸アンモニウム及びTween−20を含む600mlの水にトリプシンを加える;溶解するまで手動で(manually)撹拌する。:
7.ステップ6からの600mlの溶液をシルク片の入ったボックスに加える;さらに、1200mlのMilli Q/Elix水を加える。:
8.十分に濡れた状態になるまで、溶液内のシルク片を撹拌する。:
9.4.6lのボックスの封をして(seal)、振とう培養器(shaker incubator)内に入れる。:
10.振とう培養器のタイマを、37C、150rpmで、4時間にセットする。:
11.4時間後、ふるい(sieve)を通して溶液を排水し(drain)、精練されたシルク(フィブロイン)片を分離する。
ステップ11からの精練されたフィブロイン片
2mlのTween−20
Milli Q/Elix グレード1の水(25℃における比抵抗値15−18.2MΩ・cm)
水道水(Tap water)
12.ふるいを通して水道水を流し、フィブロイン片を洗浄する。:
13.1.5lの防水プラスチックタブの中にシルク片を入れ、2mlのTween−20と共に、1lの水道水を加える。:
14.手動で(by hand)しっかりと振り、5分間放置する。:
15.ふるいを通してフィブロイン片を排出する。:
16.ふるいを通して水道水を流し、フィブロイン片を洗浄する。:
17.フィブロイン片を洗浄機(washing machine)の中に入れる。:
18.5lの温かい水道水を加える。'drain'の設定で、洗浄機の15分間の洗浄サイクルを作動させる。:
19.ステップ18をさらに3回繰り返す。:
20.5lのMilli Q/Elix水を加える。'drain'の設定で、洗浄機の15分間の洗浄サイクルを作動させる。:
21.ステップ20をさらに3回繰り返す。:
22.洗浄おけ(washing tub)の脱水側(spin side)にフィブロイン片を移す。:
23.5分間脱水する。:
24.洗浄おけからフィブロイン片を取り除き、ペーパータオルの上に広げて、夜通し(overnight)で空気乾燥させる。:
25.フィブロインの重さが45g未満ならば、ステップ26に進むのに十分乾燥されている。フィブロインの重さが45gを超える場合は、真空オーブン(vacuum oven)を使用して、さらに乾燥させる。これを行うため、フィブロイン片をオーブンの中へ配置する。ドアを閉め、ロックする。真空ポンプ(vacuum pump)のスイッチを入れ、オーブンの上バルブ(top valve)を閉め、オーブンの下バルブ(bottom valve)を開け、コールドトラップ(cold trap)のスイッチを入れ、コールドトラップの蓋(lid)を閉め、オーブンのゲージ(gauge)が1000mBarに達するどうかチェックする。1時間放置する。
ステップ3からの精練、洗浄、乾燥されたフィブロイン
369.09gの臭化リチウム(LiBr)
Milli Q/Elix グレード1の水(25℃における比抵抗値15−18.2MΩ・cm)
26.LiBr溶液を作成するため:369.09ggのLiBrを計量し、磁気撹拌しながら500mlのビーカー内の300mlのMilli Q/Elix水に静かに注ぐ(注意:発熱反応[exothermic reaction])。溶解したら、500ml計量三角フラスコ(500ml measuring Erlenmeyer)に上面500mlの線までMilli Q/Elix水を注ぎ入れ、8.5M溶液を得る。:
27.ステップ25からのフィブロインの重さを5倍にし(multiply〜by a factor of five)、(ml単位で)所望の量のLiBr溶液を得る。:
28.フィブロインを1lのボトルに入れ、ステップ26から算出されたLiBr溶液を計量して加える。ボトルに栓をして(stopper)、ボトルホルダーに入れ、振とう培養器に入れる。:
29.振とう培養器を37℃、200rpmで10時間にプログラムし、その後10℃、75rpmに戻す(revert)(標準的な手順としては、通常の労働時間にフィットさせるために、午後4時(4pm)に溶解過程を開始して、次の日の午前10時(10am)に振とう培養器から取り出す)。:
30.直接ステップ31に進む。あるいは、溶解フィブロイン/LiBr溶液を4℃で1日間、冷蔵庫に保管してもよい。
ステップ30からの溶解フィブロイン/LiBr溶液
Milli Q/Elix グレード1の水(25℃における比抵抗値15−18.2MΩ・cm)
31.プラスチック製のふるいを通して溶解フィブロイン/LiBr溶液をふるいにかけ、600mlのビーカーに入れる。:
32.25cmの長さに透析膜(dialysis membrane)を切り、5分間より長く水の中で軟化させ、Milli Q/Elix水を透析膜を通して流し、透析膜の内側をすすぐ。:
33.軟化させた透析膜の一端に結び目を作る(tie a knot)。:
34.結び目に隣接して、且つ、結び目の上に、透析膜にクランプ(clamp)を配置する。:
35.クランプのヒンジを有さない端部の周りにゴムバンド(elastic band)を繰り返し巻くことにより、クランプによる締め付け(closure)を強くする。:
36.ループ状のゴムバンドを用いて、透析膜の他端に1cmのプラスチック製シリンダーを固定し、透析膜を開いた状態に保持し、フィブロイン/LiBr溶液を透析膜に注ぎやすくする。:
37.下側モールドの中央部に沿って軟化した透析膜を対称的に配置し、しわを伸ばす。:
38.所定の位置に上側モールドを配置し、(4個のネジ[screws]と4個のウィングナット[wingnuts]で)透析膜を狭持するようにモールドをネジ止めする。:
39.フィブロイン/LiBr溶液をシリンジ(syringes)に注ぎ入れ、先端に気泡が集まるようにして空気を抜く。:
40.透析膜に15mlのフィブロイン/LiBr溶液を注入し(inject)、気泡を除去し、クランプされた透析膜に空気が閉じ込められないように、第2のクランプを用いてクランプする。ゴムバンドを用いてクランプをしっかりと固定し、透析膜の端部を流水で洗い流し、第2のクランプに近い位置に結び目をつくる。:
41.4.6lのボックスごとに1つのモールドを配置し、3lのMilli Q/Elix水を加える。ボックスの封をする。:
42.室温で2時間放置する。空にして、3lのMilli Q/Elix水をリフレッシュする(refresh)。ボックスの封をする。:
43.一晩放置し、次の日の朝及び晩に、3lのMilli Q/Elix水で同様のことを繰り返す。:
44.一晩放置し、朝に、3lのMilli Q/Elix水(25℃における比抵抗値18.2MΩ・cm、Millipore Integral 5 unit)でリフレッシュする。:
ステップ42から44を通じて、多くの場合、ボックスは、"穏やかな振動"で継続的に撹拌すべきである。:
45.午後まで放置し、続いて、透析液(dialysate)にLiBrが残っているかどうか検査する。:
46.0.5mlの透析液を取り、1.5mlのエッペンドルフ(eppendorf)内の0.5mlの1%硝酸銀(silver nitrate)を加える。:
47.蓋をして、振って、30分間、環境の自然光(ambient natural light)の中(例えば窓台[windowsill])に放置する。:
48.黒い沈殿物(precipitation)は、まだLiBrが存在し、さらに透析が必要であることを示す。:
49.4.6lのボックスを3lのMilli Q水でリフレッシュし、一晩放置する。:
ステップ46から49の代わりに、再生フィブロイン溶液中の残留LiBrの検査は、溶液中に配置される、電解導電率計(conducting/ electrolysis meter)を利用することができる。もし、50μS/cm(マイクロジーメンス毎センチメートル)以上の導電率が計測された場合、溶液をさらに透析を受けさせることができる。ただし、より高い導電率が容認されると解釈される。:
50.許容できる程度にLiBrが透析液から取り除かれるまで、透析を繰り返す。:
51.LiBrを含まない透析液からモールドを取り除き、最低4時間、または十分に凍結するまで、冷凍装置(freezer)に入れる。
ステップ51からの固定されたモールド内のクランプされた透析膜内のフィブロイン溶液
氷酢酸(100%)(Glacial (100%) Acetic acid)
Milli Q水(25℃における比抵抗値18.2MΩ・cm)
52.凍結した透析膜及びフィブロイン溶液からモールドを除去する。:
53.4.6lのボックスを1.5lのMilli Q水で満たす。:
54.15mlの酢酸(acetic acid)を加え、1%の酢酸溶液を得る。:
55.1%酢酸中に、凍結した透析膜及びフィブロイン溶液を水平に置く(ボックスごとに2つ)。別に2分間が与えられ、後にモールドを閉める。ボックスの封をする。:
56.酢酸溶液中に2時間放置する。:
57.酢酸溶液から取り除き、モールド内に戻す。ネジ及びウィングナットでモールドを固定する。:
58.直接ステップ59に進む。
ステップ58からの固定されたモールド内のクランプされた透析膜内のフィブロインゲル(fibroin gel)
59.ステップ58からの固定されたモールド内のクランプされた透析膜内のフィブロインゲルを冷凍装置内に置く。:
60.少なくとも2日間に亘って、−−18Cで凍結させる(この段階で不定期に(indeterminately)貯蔵することが可能である)。:
61.12時間後、再利用のためにモールドを除去可能である。
ステップ61からの固定されたモールド内のクランプされた透析膜内の凍結フィブロインゲル(frozon fibroin gel)
100%エタノール
Milli Q水(25℃における比抵抗値18.2MΩ・cm)
62.4.6lのボックスを1lのMilli Q水で満たす。:
63.50%溶液を得るため、1lの100%エタノールを加える。:
64.透析膜内の凍結フィブロインゲルデバイスからモールド及びクランプを取り除く。:
65.1つのボックス当たり最大で8つ、透析膜内の凍結フィブロインゲルデバイスを50%エタノール内に配置する。:
66.ボックスの封をして、室温で2日間放置する。
ステップ66からの透析膜内の硬化フィブロインゲル(hardened fibroin gel)
Milli Q水(25℃における比抵抗値18.2MΩ・cm)
67.4.6lのボックスを3lのMilli Q水で満たす。:
68.透析膜内の硬化フィブロインゲルをエタノールから取り、4.6lのボックス内のMilli Q水に入れる。ボックスの封をする。:
69.24時間後に水を捨てて、3lのMilli Q水でリフレッシュする。:
70.ステップ69をさらに2回繰り返す。
71.清潔なカミソリの刃を用いて、透析膜及びデバイスの平滑面の1つの一部を切り取り(cut away)、多孔質のボディを露出させる。透析膜と平滑な切れ端は廃棄する。
1.上記実施例1に示された通り、10%w/vのボンビックス・モリの最適化された再生フィブロイン水溶液(aqueous solution)を調製した。:
2.平均直径が100ミクロンから3mmの間である、(天然及び合成の両方のポリマー、成長因子[growth factor]、細胞またはその他の生物製剤[biologics]との組み合わせの)多孔質の骨材料の顆粒を、ステップ1からの溶液と混ぜた。実際には、実施例1のステップ29/30の後で、ステップ41の溶液の透析の前のいずれかの時点で、フィブロイン溶液に混ぜてもよい。:
3.必要な大きさのヴィスキング・バッグ(Visking bag)(分画分子量[molecular weight cut-off]12−14kDa)に混合液を収容した。:
4.(例えば、必要な厚みを有する平らなデバイスを得るためには、スペーサによって隔てられた2つの平滑面を有する)適当なサイズ及び形状の成形容器内にヴィスキング・バッグを配置し、ヴィスキング・バッグの両端をクランプして閉じた。:
5.顆粒が重力によってヴィスキング・バッグの底に沈むように、モールドを水平に置いた(この後は、後続の過程において、この配置を乱さないように注意を払う)。:
6.最短で5時間、最長で3日間、混合液の透析を行った。透析は、5℃から30℃の間で、超純水(ultrapure water)に対して行われ、その間、蓋付きビーカー内でコンスタントに撹拌してもしなくてもよい。等間隔で、少なくとも5回、大量の余分な超純水を取り換えた。:
7.透析の後、再生フィブロイン溶液に対して、次のいずれかを行った:
i.透析膜内のフィブロイン溶液の形状を維持するために凍結し、その後モールドを除去した、または、
ii.非多孔質のモールドを取り除き、同形状であり、且つ、実施例1のステップ55で使用したゲル化剤(gelation agent)が自由に侵入(ingress)できるようにするのに十分な多孔質のモールドと置き換えた。:
8.透析の後、20℃で、最適な時間に亘り、1%w/vの酢酸水溶液によりヴィスキング・バッグ内で再生フィブロイン溶液をゲル化した。最適な時間は、ヴィスキング・バッグのサイズ次第である。:
9.本実施例のステップ8により得られたゲルのサンプルを低温槽(freezer bath)に移し、24時間、−13℃にさらし、材料内に孔を導入した。:
10.50%エタノール中にサンプルを2日間に亘って置いて、タンパク質をシルクII状態に変換した。:
11.生理食塩水(saline)または超純水を使用して2日間に亘って、サンプルを再水和した。:
12.デバイスから透析膜を取り除き、同時に、デバイスの顆粒を含む表面を切り、または、削り(shaved)、表面をすり減らして(abrade away)、または、溶かして(dissolve away)、孔を露出させた。
1.上記実施例1に示された通り、10%w/vのボンビックス・モリの最適化された再生フィブロイン水溶液(aqueous solution)を調製した。:
2.例えば、リン酸カルシウム(calcium phosphate)、生体ガラス(bio glass)、生体セラミック(bio ceramic)、硫酸カルシウム(calcium sulphate)(上記のいずれと天然及び合成の両方のポリマー、成長因子、細胞またはその他の生物製剤との組み合わせ)から形成されており、平均直径が100ミクロンから3mmの間である多孔質骨置換材(bone replacement material)(BRM)、骨代用材(bone substitute material)(BSM)、または骨補填材(bone graft material)(BGM)の顆粒を、ステンレススチール製または他の不活性物質製の平らなプレートの表面に配置し、ポリ(4−ビニルピリジン)接着剤(Poly(4-vinyl pyridene) adhesive)でプレートに接着した。ただし、(後に溶け去る)任意の適当な他の接着剤が使用可能である。:
3.(実施例1のステップ29/30の後で、ステップ41の溶液の透析の前のいずれかの時点で)プレートを十分に収納できる大きさのヴィスキング・バッグの内部にプレートを収納し、ヴィスキング・バッグをフィブロイン溶液で満たした。:
4.ヴィスキング・バッグの底にプレートがある状態で、成形容器内にヴィスキング・バッグを配置した。:
5.最短で5時間、最長で3日間、混合液の透析を行った。透析は、5℃から30℃の間で、超純水(ultrapure water)に対して行われ、その間、蓋付きビーカー内でコンスタントに撹拌してもしなくてもよい。等間隔で、少なくとも5回、大量の余分な超純水を取り換えた。:
6.透析の後、再生フィブロイン溶液に対して、次のいずれかを行った:
i.透析膜内のフィブロイン溶液の形状を維持するために凍結し、その後モールドを除去した、または、
ii.非多孔質のモールドを取り除き、同形状であり、且つ、実施例1のステップ55で使用したゲル化剤が自由に侵入できるようにするのに十分な多孔質のモールドと置き換えた。:
7.透析の後、20℃で、最適な時間に亘り、1%w/vの酢酸水溶液によりヴィスキング・バッグ内で再生フィブロイン溶液をゲル化した。最適な時間は、ヴィスキング・バッグのサイズ次第である。:
8.本実施例のステップ7により得られたゲルのサンプルを低温槽に移し、24時間、−13℃にさらし、材料内に孔を導入した。:
9.50%エタノール中にサンプルを2日間に亘って置いて、タンパク質をシルクII状態にした。:
10.デバイスから透析膜を取り除き、スチールプレートを取り除いた。:
11.生理食塩水または超純水を使用して2日間に亘って、サンプルを再水和した。:
12.デバイスの顆粒を含む表面を切り、または、削り、表面をすり減らして、または、溶かして、孔を露出させた。
2匹のラットの皮下モデル(sub-cut model)において、繊維のあらゆる毒性(toxic effects)についての1ヶ月間のパイロット研究(pilot study)が実施された。図20aには、ラットのNPIMR皮下インプラントが示されており、図20bには、そのクローズアップが示されている。
表面構造の特性評価(Surface texture characterisation)を実施した。
測定の前にサンプルを部分的に乾燥し、表面を安定化させ、20倍の倍率を使用して測定し、約1mm×1mmの領域の分析を行った。
サンプルを十分に水和し、ピークフォース・タッピングモードで流体を通じて画像化することにより測定した。
AFMにおいて、20μm×20μm及び5μm×5μmの領域で測定を実行した。それぞれの画像は、図13及び図14に示してある。
図16及び17の画像は、白色光走査干渉計(white light scanning interferometer)による試料(specimens)の3D表面マップ(3D surface maps)を示している。ここではガウス多項式による近似法(Gaussian Polynomia fitting technique)を用いて、全体の形(gross form)は測定から除去されている。そのため、結果として得られた画像は、表面のテクスチャ(texture)及び表面の"うねり(waviness)"を含む、表面のトポグラフィー(topography)を示す。
Claims (27)
- 組織の修復、オーグメンテーションまたは置換のためのインプラント可能な修復デバイスであって、
シルクフィブロインからなり、平滑面及び多孔質面を有することを特徴とする修復デバイス。 - 前記平滑面は、原子間力顕微鏡法(例えば、BrukerのDimension Icon System)を使用した場合であって、前記修復デバイスのサンプルが十分に水和されている場合に、ピークフォース・タッピングモードで流体を通じて画像化することにより、約0.1μm未満の測定Sa値を有する面として定義される請求項1に記載の修復デバイス。
- 前記修復デバイスは、シルクフィブロインからなるボディとして形成されており、
前記ボディが、前記平滑面及び多孔質面を有する請求項1または2に記載の修復デバイス。 - 前記平滑面は、前記ボディ上のスキンの表面を構成している請求項1乃至3のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記ボディの第1の部分が、前記スキンを構成している請求項4に記載の修復デバイス。
- 前記スキンは、厚みが約1ミクロンから約500ミクロンの間である請求項4または5に記載の修復デバイス。
- 前記第1の部分が、前記修復デバイスの前記ボディの一部として一体に形成されている請求項5または6に記載の修復デバイス。
- 前記ボディは、第1及び第2の部分を備え、
前記第1の部分は、少なくとも前記平滑面を有しており、
前記第2の部分は、少なくとも前記多孔質面を有している請求項1乃至7のいずれか1項に記載の修復デバイス。 - 前記第1及び第2の部分は、それぞれ、相互に取り付けられている、個別の第1及び第2の層を構成している請求項1乃至6のいずれか1項に従属する請求項8に記載の修復デバイス。
- 前記修復デバイスの前記第2の部分(または層)は、部分的にまたは完全に、骨材料またはインプラント可能な骨生体材料からなる請求項8または9に記載の修復デバイス。
- 前記ボディは、再生シルクフィブロインからなる請求項3乃至10のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記ボディの前記第2の部分の少なくとも一部が多孔質である請求項3乃至11のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記ボディの前記第2の部分の実質的に全てが多孔質である請求項3乃至12のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記多孔質なボディまたは部分は、"開放孔"の大きな割合を占めている請求項12または13に記載の修復デバイス。
- 前記多孔質面がミネラル化されている請求項1乃至14のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記多孔質面は、ハイドロオキシアパタイトまたはリン酸カルシウムでミネラル化されている請求項15に記載の修復デバイス。
- 前記修復デバイスは、生体適合性のある個々の繊維または繊維層からなる請求項1乃至16のいずれか1項に記載の修復デバイス。
- 前記繊維または前記繊維層は、部分的に、前記修復デバイスの前記ボディに溶解している請求項17に記載の修復デバイス。
- 組織の修復、オーグメンテーションまたは置換のためのインプラント可能な修復デバイス、または、そのような修復デバイスの一部または層の調製方法であって、
モールド内にフィブロイン溶液からゲルを調製するステップと、
前記ゲルを凍結及び解凍するステップを1回以上受けさせて材料を調製するステップと、
前記修復デバイスに多孔質面を生成するステップとからなり、
前記フィブロイン溶液からゲルを調製するステップでは、前記モールドの一部は、少なくとも1つの平滑面を提供するように構成されている調製方法。 - 前記修復デバイスに多孔質面を生成するステップは、前記修復デバイスの表面の少なくとも一部を取り除き、その下に存在する孔を露出させるステップを含む請求項19に記載の調製方法。
- 前記モールドの少なくとも一部は、透析膜、透析バッグ、透析容器または透析面からなり、
前記シルクフィブロイン溶液は、平滑面を有するスキンを得るために、透析膜、透析バッグ、透析容器または透析面に対してゲル化される請求項19または20に記載の調製方法。 - ボディを予め形成し、予め形成された前記ボディに前記平滑面及び前記スキンを形成することを含む請求項19乃至21のいずれか1項に記載の調製方法。
- 再生フィブロイン溶液から前記修復デバイスを形成する請求項19乃至22のいずれか1項に記載の調製方法。
- 少なくとも前記多孔質面をミネラル化するステップを含む請求項19乃至23のいずれか1項に記載の調製方法。
- 生体適合性のある繊維または繊維層を前記フィブロイン溶液に入れるステップを含む請求項19乃至24のいずれか1項に記載の調製方法。
- ゲル化する前に、前記修復デバイスに前記繊維を部分的に溶解させることを含む請求項25に記載の調製方法。
- 前記繊維または前記繊維層は、フィブロインからなる請求項25または26に記載の調製方法。
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